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    帕博利珠單抗相關(guān)爆發(fā)性心肌炎一例

    2021-09-26 13:13:35楊霈龍朱海燕
    新醫(yī)學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:不良反應(yīng)

    楊霈龍 朱海燕

    【關(guān)鍵詞】免疫檢查點抑制劑;爆發(fā)性心肌炎;帕博利珠單抗;不良反應(yīng)

    免疫檢查點抑制劑(ICIs)通過靶向抑制T淋巴細胞受體,解除機體對腫瘤細胞的免疫抑制而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。近年來,ICIs在多種晚期腫瘤患者的治療中取得了突破性的進展,顯著延長了晚期腫瘤患者的總生存期,腫瘤免疫治療已成為繼放射治療、化學(xué)治療和靶向治療后的第四大支柱[2]。帕博利珠單抗(Pembrolizumab)作為治療惡性黑色素瘤的第一個抗程序性細胞死亡蛋白-1新藥,2018年7月26日在我國上市,隨著研究的深入,目前其臨床試驗已擴大到30多種晚期癌癥,包括肝細胞癌[3]。近年來關(guān)于ICIs相關(guān)免疫不良反應(yīng)的報道不斷增加,而ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎因其高致死率不斷受到關(guān)注,現(xiàn)報道一例接受帕博利珠單抗治療引起爆發(fā)性心肌炎的病例。

    病例資料

    一、主訴和現(xiàn)病史

    患者男,44歲。因肝癌術(shù)后5年,復(fù)查發(fā)現(xiàn)腹、盆腔新發(fā)結(jié)節(jié)5d于2019年6月3日首次就診于我院。既往無心臟病、自身免疫性或過敏性疾病病史,心電圖正常。2014年6月患者查體時超聲檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位,有乙肝病史10余年,就診于海南省人民醫(yī)院,考慮肝癌,2014年7月行肝Ⅳ段部分切除+125I粒子植入術(shù)。術(shù)后病理示高-中分化肝細胞癌。2014年10月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行TACE治療1次。以后定期復(fù)查,病情穩(wěn)定。2019年5月28日于海南省人民醫(yī)院復(fù)查腹部CT示腹腔、盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)及團塊,考慮肝癌復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移。入我院復(fù)查肝腎功能正常,甲胎蛋白>60500μg/L(參考值0~20μg/L);腹盆部CT平掃+增強示腹腔積液,腹腔多發(fā)軟組織密度灶(圖1A),增強掃描可見明顯強化(圖1B),考慮轉(zhuǎn)移;盆腔內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊,考慮轉(zhuǎn)移瘤。淺表淋巴結(jié)超聲示右側(cè)頸部Ⅳ區(qū)及鎖骨上窩多發(fā)低回聲結(jié)節(jié),考慮異常淋巴結(jié)。心電圖正常。

    入院診斷:原發(fā)性肝癌術(shù)后,腹、盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移。排除禁忌證后于2019年6月6日開始行第1周期治療,具體用藥:帕博利珠單抗100mg靜脈滴注,第1日/周期;口服甲苯磺酸索拉非尼0.4g,2次/日。同時分別于6月7日、6月11日行腹腔灌注化學(xué)治療,具體用藥:注射用重組人IL-2200萬單位及地塞米松磷酸鈉注射液5mg腹腔注入。6月12日患者第1周期治療結(jié)束出院。出院時患者生命體征平穩(wěn),無發(fā)熱。家屬訴患者出院當日即出現(xiàn)頭面部少許淡紅色皮疹,無瘙癢,未就診。6月15日患者出現(xiàn)呼吸困難、夜間不能平臥,伴頭面部出現(xiàn)大片暗紅色丘疹,癥狀逐漸加重,6月18日再次就診于我院,以“喘憋待查,藥物不良反應(yīng)”收入腫瘤內(nèi)科。

    二、體格檢查

    體溫36.1℃,脈搏78次/分,呼吸20次/分,血壓129/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),神志清楚,可對答,喘憋明顯,不能平臥,體力差。頭面部彌漫暗紅色丘疹,上腹部人字形手術(shù)瘢痕,全身皮膚黏膜無黃染。雙肺呼吸音粗,雙下肺呼吸音弱,余心肺腹查體無明顯異常。

    三、入院后實驗室及輔助檢查

    肌鈣蛋白T(cTnT)1.90ng/ml(參考值0~0.1ng/ml),CK-MB229.3U/L(參考值0~24U/L),肌酸激酶4754U/L(參考值2~200U/L),N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)2136pg/ml(參考值0~150pg/mL),ALT218.9U/L(參考值0~40U/L),AST742.1U/L(參考值0~40U/L),乳酸脫氫酶972U/L(參考值40~250U/L),白細胞12.36×109/L,中性粒細胞比例92.3%。血EB病毒、巨細胞病毒DNA檢測陰性。心電圖示竇性心動過速(心室率:118次/分)異常Q波:Ⅱ、Ⅲ、aVF、qV1,完全性右束支阻滯,QTc延長,見圖2。UCG示各房室腔大小形態(tài)正常,升主動脈及主肺動脈內(nèi)徑不寬,左室壁厚度正常,靜息狀態(tài)下未見節(jié)段性室壁運動異常,LVEF63%,未見心包積液。胸部CT示雙肺少許慢性炎癥(圖1C)6時患者突發(fā)意識喪失,呼之不應(yīng),查體:體溫36.1℃,脈搏134次/分,呼吸34次/分,血壓154/92mmHg,全身大汗,四肢濕冷,SaO2持續(xù)下降,血氣示二氧化碳潴留(PaCO2146mmHg),呼吸性酸中毒,予緊急氣管插管接呼吸機輔助呼吸,糾酸等治療,患者意識逐漸恢復(fù),復(fù)測血壓持續(xù)下降,予去甲腎上腺素、多巴胺靜脈泵入升壓。當時復(fù)查cTnT升高至2.48ng/m(l6月21日最高達5.65ng/mL),動脈血氣示PaO2105mmHg,PaCO2110mmHg,堿剩余6.6mmol/L,乳酸3.6mmol/L。查血氨276.6μmol/L(參考值16~60μmol/L)。生命體征穩(wěn)定后,與家屬溝通后轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。予甲潑尼龍抗炎、保護心肌、降血氨、保肝、抗感染、維持血壓、控制心率、營養(yǎng)支持等治療。6月20復(fù)查血氨52.6μmol/L。6月23日晚患者心功能急劇惡化,血壓持續(xù)下降,心率加快,艾司洛爾聯(lián)合胺碘酮不能有效控制心室率,多種血管活性藥物維持血壓,查心電圖示室上性心動過速(心室率:200次/分)完全性右束支阻滯,異常Q波:Ⅲ、aVF、V1。后迅速出現(xiàn)MODS(心功能、肺功能、肝功能、腎功能)。治療期間建議家屬行連續(xù)性腎臟替代治療及血漿置換治療,考慮預(yù)后不確定及家庭經(jīng)濟原因,家屬均拒絕。6月25日患者家屬辦理自動出院,并于歸家當日死亡。

    討論

    免疫檢查點在維持機體自身免疫耐受方面發(fā)揮著重要作用,ICIs通過靶向抑制T淋巴細胞免疫檢查點,可導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,如皮疹、肺炎、腸炎、肝炎、腎炎、垂體炎、心肌炎等[4-5]。據(jù)報道,ICIs相關(guān)心肌炎為罕見并發(fā)癥,發(fā)病率為0.09%~1.14%,然而,病死率卻高達35%~50%,即使經(jīng)過早期積極治療,病死率仍高達23%~26.3%[6]。目前ICIs相關(guān)心肌炎發(fā)病機制尚不明確,可能存在心肌與腫瘤細胞共享抗原。

    ICIs相關(guān)免疫性心肌炎尚無統(tǒng)一診斷標準,早期臨床表現(xiàn)不典型,且缺乏特異性,診斷較為困難,需結(jié)合臨床表現(xiàn)、血生化心肌損傷標志物、BNP/NT-proBNP、心電圖、UCG、心臟MRI、胸部CT和病毒滴度等綜合考慮,必要時進行心肌活組織檢查。2016年Johnson等報道2例使用ICIs治療后發(fā)生爆發(fā)性心肌炎的患者,主要表現(xiàn)為早期頑固性心律失常和橫紋肌溶解[7]。Moslehi等[8]研究發(fā)現(xiàn)在ICIs相關(guān)重癥心肌炎病例大部分在治療早期發(fā)病,最短發(fā)病時間為5d,中位發(fā)病時間在用藥后27d,病死率高達46%,患者常合并肝炎、肌炎、腸炎、嚴重皮疹和肌無力等其他免疫炎癥反應(yīng)。本例患者使用帕博利珠單抗治療后6d出現(xiàn)面部紅疹,后癥狀逐漸加重,發(fā)生嚴重皮疹,伴隨體力下降,呼吸困難,無胸痛,多次超聲檢查示左心收縮功能正常,實驗室檢查顯示心肌酶、cTnT、NT-proBNP、肝酶及血氨升高,主要表現(xiàn)為難治性室速、室上速,對艾司洛爾、胺碘酮和甲潑尼龍等治療反應(yīng)差,病程呈爆發(fā)性進展,迅速出現(xiàn)心源性休克,呼吸循環(huán)衰竭,多器官功能不全。

    ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎治療目前尚無針對性的指南或共識,臨床以經(jīng)驗性治療為主。G3(嚴重)和G4(危及生命)的心肌炎立即停用ICIs,早期識別,盡早啟動免疫抑制治療是治療成功的關(guān)鍵[9]。早期高劑量糖皮質(zhì)激素(激素,1~2mg/kg潑尼松)靜脈滴注,血流動力學(xué)不穩(wěn)定者建議激素沖擊治療(甲潑尼龍1g/d)3~5d,激素使用至心功能恢復(fù)后4~6周內(nèi)逐漸減量。對激素治療無反應(yīng)病情穩(wěn)定者考慮二線免疫抑制劑治療,如嗎替麥考酚酯、他克莫司等;激素治療無反應(yīng)病情不穩(wěn)定者可考慮血漿置換、Ig及抗胸腺細胞球蛋白等[2,10]。本例患者在治療開始第6日出現(xiàn)面部紅疹,當時未予重視,后患者不良反應(yīng)逐漸加重出現(xiàn)呼吸困難等癥狀亦未及時就診,再次就診開始激素治療已在皮疹出現(xiàn)后第6日,且當時未行激素沖擊治療,從目前的研究看,盡早啟動激素治療、出現(xiàn)休克表現(xiàn)時及早予激素沖擊治療可能改善患者預(yù)后。

    該患者的就診經(jīng)驗提示我們ICIs相關(guān)爆發(fā)性心肌炎早期癥狀不典型,呈爆發(fā)性進展,后期救治難度大,病死率極高,因此,臨床醫(yī)師應(yīng)加深認識,教育患者出現(xiàn)異常反應(yīng)及早就診,以便對ICIs相關(guān)心肌炎做到早識別、早診斷和早治療。

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