肯尼迪病的臨床與電生理特征分析

盧福昌 杜寶新 于小琪 李晴 王雙艷 陳勁龍

1廣州市第一人民醫(yī)院老年病科 廣東省 510180

2廣東省中醫(yī)院神經(jīng)四科 廣州市 510006

肯尼迪?。↘ennedy disease，KD）是由于雄激素受體（androgen receptor，AR）基因第一外顯子CAG重復序列突變所致的X連鎖隱性遺傳病，又稱為脊髓延髓肌萎縮癥（spinal and bulbar muscular atrophy）［1］。由于其發(fā)病率低，起病緩慢，臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診為運動神經(jīng)元病、慢性格林巴利綜合征、肌病、帕金森綜合征等［2］。為提高臨床醫(yī)生對該病的認識，以減少誤診誤治，現(xiàn)將既往經(jīng)基因確診的8例KD患者臨床及電生理特征進行歸納總結。

資料與方法

一、一般資料

8例患者均為2013年3月至2019年4月廣東省中醫(yī)院住院患者，詳細詢問其起病年齡，癥狀，家族史，生育史，入院行常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，并關注是否存在男性乳房女性化、體毛稀疏等情況。

二、方法

入院后患者均行血常規(guī)、性激素五項 、肌酸肌酶 、乳酸脫氫酶、血脂四項、糖化血紅蛋白等檢查。所有患者簽署知情同意書后經(jīng)外周血提取基因組DNA，PCR擴增AR基因第一號外顯子的CAG重復片段，PCR片段采用瓊脂凝膠電泳分析，陽性片段進行DNA分析，計算CAG重復的拷貝數(shù)。所有患者使用美國Nicolet公司生產(chǎn)的Viking Quest肌電/誘發(fā)電位儀進行神經(jīng)傳導及針電極肌電圖檢測。神經(jīng)傳導主要檢測四肢的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)。針極肌電圖采用一次性同心圓電極，分別檢查延髓（胸鎖乳突肌、斜方?。?、頸（上肢肌肉）、胸（T6～T12脊旁?。⒀ㄏ轮∪猓?個脊髓節(jié)段支配的肌肉。

結 果

一、臨床特征

8例患者均為男性，起病年齡為33～67歲，平均（47.6±13.1）歲，確診年齡為42～76歲，平均（55.6±12.1）歲。2例有家族史，6例為散發(fā)。7例為下肢無力起病，1例為上肢無力起病，且下肢無力起病以近端無力更明顯。所有患者均出現(xiàn)四肢肌無力、肌萎縮、舌肌萎縮及纖顫，且有5例患者出現(xiàn)雙手震顫情況，1例患者出現(xiàn)蟻行感感覺異常。8例患者均出現(xiàn)腱反射減弱或消失的下運動神經(jīng)損害體征和男性乳房女性化及體毛稀少情況，有1例患者有明確的生育受限，4位患者生育能力正常，另有3例已婚未育，1例未婚?；颊吲R床特征情況詳見表1。

表1 8例肯尼迪病患者臨床特征情況

二、實驗室檢查結果

所有患者的肌酸激酶均升高，但僅有1例患者乳酸脫氫酶升高。血脂方面，總膽固醇和甘油三酯升高的分別有6例、5例；糖化血紅蛋白升高有2例，但均未診斷為糖尿病。5例患者雌二醇升高，但均僅有1例患者的睪酮和催乳素升高，其余均處正常范圍。見表2。

表2 8例肯尼迪病患者實驗室檢查結果

三、基因檢測結果

8例患者的CAG均出現(xiàn)異常重復擴增，重復次數(shù)為43～55次，平均為（49.2±4.4）次，見表3。

表3 8例肯尼迪病患者CAG異常重復擴增結果

四、神經(jīng)電生理檢查結果

所有患者行神經(jīng)傳導檢測均出現(xiàn)異常，且有2例患者下肢腓腸神經(jīng)傳導檢測未引出明確波形，其余感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)傳導檢測均出現(xiàn)不同程度的動作電位波幅下降和潛伏期延長，且兩者的損害均表現(xiàn)為軸索損害的動作電位波幅下降為主。8例患者針極肌電圖均顯示為3段或以上的廣泛性神經(jīng)源性損害，且胸鎖乳突肌、斜方肌均未見靜息狀態(tài)下的自發(fā)正銳波、束顫電位、纖顫電位。

討 論

本研究結果提示肯尼迪病發(fā)病以成年男性為主，多以下肢起病，四肢肌無力、肌萎縮、舌肌萎縮及纖顫、乳房女性化是臨床最常見的特異性表現(xiàn)，KD患者舌肌萎縮嚴重而無明顯吞咽困難，這與既往文獻報道基本一致［3］。另外，國內(nèi)外都曾報道KD患者有雙手靜止性或動作性震顫的表現(xiàn)［4-5］，本研究亦發(fā)現(xiàn)有40%的患者出現(xiàn)雙手震顫，且以動作性震顫為主，這提示我們在診斷帕金森綜合征時需注意與KD的鑒別診斷。

本研究報道的8例患者均出現(xiàn)不同程度肌酸激酶升高，但乳酸脫氫酶升高不明顯，這可能提示KD患者肌肉損害多為慢性過程。KD患者肌酶升高的原因仍未明確，有人認為KD突變的毒性蛋白不僅在中樞和外周的神經(jīng)元中表達，還可能在對于修復肌纖維損害中起關鍵作用的肌肉衛(wèi)星細胞中表達，從而導致肌纖維去神經(jīng)支配后再生障礙［6］。性激素水平紊亂多以雌二醇升高為主，而睪酮和催乳素水平升高不明顯；血脂代謝異常，而血糖代謝基本正常，這與國外文獻報道大致相同［7］。結合患者乳房發(fā)育、體毛稀疏，可認為性激素水平紊亂是KD患者特征性改變，在臨床中可加以關注。

本組8例患者中只有1例出現(xiàn)蟻行感的感覺異常，但神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)所有的患者均存在感覺神經(jīng)傳導檢測異常，且多為嚴重的軸索損害。KD和肌萎縮側索硬化均最常出現(xiàn)肌無力肌萎縮及延髓麻痹癥狀，針極肌電圖均可出現(xiàn)廣泛性神經(jīng)源性損害，但感覺神經(jīng)損害是KD特征性的電生理改變，可作為與肌萎縮側索硬化癥相鑒別的依據(jù)［8］。

目前，AR基因第一外顯子CAG重復次數(shù)是確診KD的金標準，其超過 35 次即可作為診斷標準［9］。且有研究發(fā)現(xiàn)，CAG重復擴張的次數(shù)與患者的嚴重程度存在正相關［10］。本組患者CAG重復次數(shù)為43～55次，考慮本研究樣本量較少，故未做相關性分析，擬在后期工作中繼續(xù)關注。

總之，KD是一種累及多系統(tǒng)的X連鎖隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)復雜多樣，除肌無力肌萎縮、延髓麻痹外，還可出現(xiàn)肢體震顫、感覺異常、肌酶升高、性激素水平紊亂及代謝異常等情況，神經(jīng)電生理在KD的診斷與鑒別診斷中有重要意義，而基因檢測是診斷的金標準。