中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

陳亞楠，顧玉婷，楊愛軍*，李澤武*

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌疾病[1]，在全球范圍內(nèi)，PCOS的發(fā)生率為2%～26%[2]，多因育齡期女性不孕而被發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床表型多為超重或肥胖、多毛、黑棘皮癥等，易發(fā)生代謝異常、血脂異常、糖尿病和心血管疾病等。隨著對(duì) PCOS 的深入研究，越來越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)在PCOS患者體內(nèi)存在慢性低度炎癥及免疫功能紊亂，二者相互影響，可直接作用于卵巢，阻礙卵泡的發(fā)育或?qū)е屡怕旬惓?；亦或是通過相關(guān)途徑誘導(dǎo)胰島素抵抗、高雄激素血癥及肥胖，導(dǎo)致 PCOS 的發(fā)生及發(fā)展。

慢性炎癥是機(jī)體發(fā)揮防御功能的重要途徑之一。中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬能力，可在病變處分泌細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)，從而導(dǎo)致組織損傷及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[3]，可促使慢性炎癥的發(fā)生。淋巴細(xì)胞具有調(diào)節(jié)免疫、分泌抗體等功能，與中性粒細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞共同維持免疫穩(wěn)態(tài)。因此，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)在一定程度上可反映機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡情況[4]。NLR等血常規(guī)炎癥標(biāo)志物以其價(jià)格低、易獲得、可重復(fù)檢測(cè)等特點(diǎn)已成為全身慢性炎癥的標(biāo)志物[5-6]，越來越受到人們的重視，Hatziagelaki等[7]推斷炎癥細(xì)胞因子是觸發(fā)PCOS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子之一，本文就NLR在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望可以為多囊卵巢綜合征的診療提供新方向。

一、慢性炎癥與PCOS

有研究指出，慢性低度炎癥可能與PCOS的代謝和生殖異常有關(guān)[8]，這值得我們關(guān)注。另外，許多炎癥因子如核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10 及 IL-18 等與PCOS密切相關(guān)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，且各個(gè)炎癥因子在 PCOS 的發(fā)生過程中相互影響、相互促進(jìn)，構(gòu)成一個(gè)關(guān)聯(lián)的循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致 PCOS 的病理特征發(fā)生和持續(xù)發(fā)展[9-10]。

目前，氧化應(yīng)激(OS)和慢性炎癥對(duì)于PCOS機(jī)制的具體影響仍不明確，Herman等[11]通過檢測(cè)抗氧化性基因和炎癥通路基因證明了抗氧化和炎癥通路中的遺傳變異影響了PCOS患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Bannigida等[12]研究表明，患有PCOS的女性體內(nèi)OS和炎癥因子升高，與肥胖無關(guān)聯(lián)。同時(shí)Rostamtabar等[13]發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)合物介導(dǎo)的IL-1β和IL-18的產(chǎn)生可能參與了PCOS的發(fā)病機(jī)制。因此，研究PCOS的開始和發(fā)展中的炎癥過程及相應(yīng)介質(zhì)，對(duì)于探究其病理生理學(xué)機(jī)制及通過控制相關(guān)通路進(jìn)行治療十分重要。

二、NLR與PCOS

1.NLR與肥胖：肥胖是PCOS的特征性表現(xiàn)之一，相比非肥胖型PCOS患者，肥胖型PCOS患者具有更強(qiáng)的異質(zhì)性，月經(jīng)紊亂、排卵障礙的發(fā)生率更高，發(fā)生糖尿病、代謝障礙及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。對(duì)于PCOS患者肥胖的原因，Escobar-Morreale等[14]推斷PCOS婦女體內(nèi)雄激素分泌過多有利于腹部脂肪的沉積，而這又觸發(fā)腎上腺和卵巢產(chǎn)生過量的雄激素，這種雄激素循環(huán)模式促進(jìn)了肥胖的進(jìn)展。另一種研究表明，在肥胖PCOS中，脂質(zhì)及脂多糖介導(dǎo)的炎癥與肥胖有關(guān)，并因PCOS而加重[15]。

由于肥胖可引起低度炎癥狀態(tài)，PCOS也可引起低度炎癥，對(duì)于肥胖PCOS患者而言，仍不能確定炎癥的發(fā)生是PCOS疾病本身引起的，還是肥胖亦或者是二者共同作用或聯(lián)合其他因素導(dǎo)致的，研究結(jié)果目前也未達(dá)成一致。Keskin等[16]通過使用體質(zhì)量指數(shù)(BMI)匹配的兩個(gè)不同的對(duì)照組來對(duì)比患有PCOS的肥胖和非肥胖患者的炎癥標(biāo)志物水平差異，研究發(fā)現(xiàn)，與非PCOS育齡婦女相比，患有PCOS的肥胖和非肥胖患者的中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞和NLR比值均升高，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析顯示，NLR與超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)呈中度相關(guān)(r=0.459，P<0.001)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)與BMI呈中度相關(guān)(r=0.476，P<0.001)。上述研究結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，非肥胖型和肥胖型PCOS患者的炎癥標(biāo)志物均升高，提示肥胖型PCOS患者的炎癥可能與PCOS本身有關(guān)，而不是與肥胖有關(guān)。Yilmaz等[17]研究檢測(cè)了25例肥胖PCOS患者的平均血小板體積(MPV)、NLR水平等，并分別與16例肥胖非PCOS者和14例非肥胖非PCOS者配對(duì)比較，結(jié)果顯示，PCOS組MPV、NLR、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞/白細(xì)胞總數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、腰圍(WC)、胰島素、血糖和HOMA-IR均高于非PCOS組，hsCRP水平在兩組中無顯著差異，非肥胖PCOS組的WC、NLR、MPV和嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于肥胖PCOS組；相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與HOMA-IR、hsCRP、BMI、WC、胰島素呈正相關(guān)。研究結(jié)論顯示PCOS患者的MPV和NLR水平均升高。

Rudnicka等[21]研究PCOS患者的WBC計(jì)數(shù)和CRP濃度時(shí)，發(fā)現(xiàn)PCOS與WBC和CRP水平升高有關(guān)。CRP升高的主要預(yù)測(cè)因素是體重指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗(IR)，但PCOS中白細(xì)胞計(jì)數(shù)與雄激素水平本身也有關(guān)系，提示炎癥不僅通過肥胖介導(dǎo)，也可能因?yàn)樾奂に厮缴邔?dǎo)致。

2.NLR與排卵障礙：PCOS傾向于發(fā)生排卵功能障礙，被認(rèn)為是不孕癥的潛在危險(xiǎn)因素[22]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者卵巢組織中存在炎癥生理病理反應(yīng)，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目增多，卵泡液中TNF因子水平升高，從而影響卵泡質(zhì)量，降低受精率，造成不良妊娠結(jié)局。但是炎性反應(yīng)在卵泡形成和排卵過程中的作用機(jī)制并不明確，部分學(xué)者認(rèn)為作用于下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)的炎癥因子，可能會(huì)影響性激素分泌，阻滯卵泡發(fā)育和排卵過程。進(jìn)一步研究表明炎癥過程參與排卵，并作用于卵巢卵泡動(dòng)力學(xué)中，而且炎癥標(biāo)志物水平的平衡對(duì)于維持卵巢功能來說也很重要。Vural 等[23]發(fā)現(xiàn)，不同水平的抗炎和促炎細(xì)胞因子可能導(dǎo)致卵巢功能障礙，類固醇生成改變和卵泡成熟受損。

Cakiroglu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IVF助孕的PCOS患者中，MⅡ卵母細(xì)胞計(jì)數(shù)與白細(xì)胞(r=-0.236)、中性粒細(xì)胞(r=-0.214)及淋巴細(xì)胞(r=-0.179)呈顯著負(fù)相關(guān)，與NLR無顯著相關(guān)性。Siristatidis等[24]為證明NLR是否可以作為輔助生殖技術(shù)的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過病例對(duì)照研究，比較取卵時(shí)的NLR，發(fā)現(xiàn)NLR值與女性年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.310，P<0.05)。雖然有了一系列的相關(guān)研究，但是NLR與卵泡質(zhì)量的關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。

3.NLR與代謝綜合征(MS)：MS是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群。臨床表現(xiàn)多樣，是肥胖、IR、血脂紊亂、高血壓病等多種疾病在不同個(gè)體的不同組合。MS目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2017年制定的中國MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為[25]：腹型肥胖(即中心性肥胖)[腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm]，高血糖[空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L及(或)餐后2小時(shí)血糖(2 h PG)≥7.8 mmol/L]及(或)已確診為糖尿病并治療者，高血壓(血壓≥130/85 mmHg)及(或)已確診為高血壓并治療者，空腹血清總膽固醇(TG)≥1.7 mmol/L，空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L，以上具備3 項(xiàng)即可診斷為MS。

Syauqy等[26]通過一項(xiàng)橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，飲食模式、人體測(cè)量和代謝參數(shù)與臺(tái)灣≥35歲MS患者的CRP和NLR直接相關(guān)。Shorakae 等[27]學(xué)者在對(duì)PCOS慢性炎癥的研究中顯示，PCOS患者體內(nèi)存在慢性炎癥因子表達(dá)升高的現(xiàn)象，且這些炎癥因子可能與糖代謝異常有相關(guān)性。Balta 等[28]研究認(rèn)為，MS患者的NLR明顯高于非MS患者，而且NLR隨著MS嚴(yán)重程度的增加而增加。這些結(jié)果為下一步探究發(fā)生MS的PCOS患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)提供了參考。

PCOS患者肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病的發(fā)生率較正常人更高，是發(fā)生MS的高危人群。一項(xiàng)1 508例PCOS患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，27.2%的PCOS不孕婦女伴有MS，并且有MS的PCOS患者較無MS的PCOS患者不孕時(shí)間更長(zhǎng)[29]，MS的臨床表型如肥胖、IR、高胰島素血癥、高脂血癥等在PCOS中很常見，尤其是在高胰島素血癥和肥胖型的PCOS患者中更為明顯，但目前MS的發(fā)病機(jī)制仍知之甚少。有研究認(rèn)為MS可能是由炎癥引起的，表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子的異常分泌和炎癥信號(hào)通路的激活[30]。Liu 等[31]也發(fā)現(xiàn)NLR對(duì)MS有較好的預(yù)測(cè)作用，可作為包括MS相關(guān)疾病在內(nèi)的多種疾病的預(yù)后標(biāo)志物。但Aydin 等[32]研究中認(rèn)為PCOS患者的NLR、MPV和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在內(nèi)的炎癥生物標(biāo)志物水平與健康對(duì)照組沒有顯著差異。所以慢性炎癥在MS和PCOS中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

4.NLR與性激素水平：NLR和hsCRP與PCOS患病年限、睪酮水平及LH/FSH均有顯著相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。Hatziagelaki 等[7]為探討POCS患者的低度炎癥與性激素之間的關(guān)系，對(duì)63例PCOS患者血清中的一系列炎癥生物標(biāo)志物進(jìn)行綜合檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS患者的炎癥生物標(biāo)志物與某些性激素、類固醇激素和垂體激素之間存在BMI非依賴性的相關(guān)性，在未經(jīng)調(diào)整的分析中，有20種炎癥生物標(biāo)志物與17-羥基-孕酮(17-OH-P)呈正相關(guān)，14種與催乳素呈正相關(guān)，6種與游離睪酮呈正相關(guān)，而16種與性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)呈正相關(guān)，6種與黃體生成素(LH)呈正相關(guān)，6種與雌激素呈正相關(guān)(均P< 0.05)。年齡和BMI調(diào)整后與17-OH-P、催乳素、游離睪酮和LH的關(guān)系幾乎沒有影響。Pergialiotis等[34]使用激素和代謝參數(shù)來評(píng)估PCOS患者低級(jí)炎癥的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)PLR和NLR與某些激素代謝指標(biāo)有一定的相關(guān)性，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示NLR與游離睪酮(r=0.320)，Δ-4-雄烯二酮(r=0.234)呈顯著正相關(guān)，與FSH(r=-0.204)、SHBG(性激素結(jié)合球蛋白)(r=-0.350)和HDL(高密度脂蛋白)(r=-0.171)呈顯著負(fù)相關(guān)，而這種相關(guān)性不受肥胖的影響。Cakiroglu等[18]的研究結(jié)果提示炎癥標(biāo)志物NLR與FSH，雌二醇，睪丸激素，DHEAS和AMH水平無關(guān)。所以關(guān)于炎癥標(biāo)志物與PCOS內(nèi)分泌的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。

三、結(jié)語與展望

慢性低度炎癥可能是PCOS易被忽略的重要危險(xiǎn)因素之一，但與PCOS形成關(guān)系密切。慢性炎癥既是PCOS臨床表現(xiàn)之一，也在PCOS形成早期發(fā)揮重要作用，與糖脂代謝障礙、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。由于許多研究認(rèn)為它是一種代謝性疾病，因此大多關(guān)注點(diǎn)集中于PCOS與肥胖和代謝的關(guān)系，在PCOS相關(guān)的低度炎癥方面尚未進(jìn)行足夠的研究。NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，在PCOS中的研究正相繼展開，已有一些研究探索PCOS婦女NLR對(duì)IVF-ET結(jié)局的預(yù)測(cè)作用，但結(jié)果尚未達(dá)成一致。關(guān)注PCOS中炎癥標(biāo)記之間的關(guān)系，探討其發(fā)生機(jī)制，以建立對(duì)該疾病的治療新方案，研發(fā)針對(duì)PCOS中低度炎癥的新型藥物，或許可以為PCOS的臨床治療提供新方法。