生育力保存中國(guó)專家共識(shí)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)

隨著社會(huì)文明、醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和生育觀念的改變，國(guó)際醫(yī)學(xué)與生物學(xué)領(lǐng)域?qū)ιΡ４娴难芯坑又匾暋Ｈ祟悓?duì)生育力保存的理解逐漸加深，形成一個(gè)多學(xué)科交叉領(lǐng)域，需要內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科、放療、生殖內(nèi)分泌、護(hù)理、遺傳、心理、法律以及倫理等多領(lǐng)域合作，共同全面評(píng)估治療方案、不孕風(fēng)險(xiǎn)及生育力保存方案。

在我國(guó)，腫瘤及非腫瘤患者生育力保存的需求仍未得到廣泛關(guān)注。卵巢組織冷凍保存僅在個(gè)別機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)性地開(kāi)展，并且無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化流程和評(píng)價(jià)體系。自2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Society of Reproductive Medicine，ASRM)聯(lián)合發(fā)表腫瘤患者生育力保存指南以來(lái)，英國(guó)、澳大利亞、日本等國(guó)先后發(fā)布生育力保存指南，旨在通過(guò)對(duì)癌癥患者治療前采取冷凍保存精子、卵母細(xì)胞、胚胎和卵巢組織等措施，為腫瘤等疾病康復(fù)者的生育需求和生殖健康提供保障和希望。因此建立和規(guī)范生育力保存和操作流程，達(dá)成生育力保存專家共識(shí)，對(duì)于提高我國(guó)人口出生率、提升人口整體健康水平具有重要的戰(zhàn)略意義。

生育力保存的指征

一、女性生育力保存的主要適應(yīng)證

1.惡性腫瘤患者[1]：育齡期及育齡前期女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、腎癌、骨肉瘤及白血病等；

2.嚴(yán)重的自身免疫性疾?。豪鐕?yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病[2-3]；

3.造血干細(xì)胞移植相關(guān)疾?。豪缰囟鹊摩碌刂泻Ｘ氀⒅匦驮偕系K性貧血等[4-5]；

4.早發(fā)性卵巢功能不全(prematue ovarian insufficiency，POI)傾向性疾?。豪缜逗闲吞丶{綜合征[6]、手術(shù)后復(fù)發(fā)的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫等。

二、男性生育力保存的主要適應(yīng)證

1.腫瘤相關(guān)適應(yīng)證[7]：(1)所有影響精子質(zhì)量的腫瘤患者；(2)需要接受手術(shù)或放化療，可能暫時(shí)或永久傷害生育能力的腫瘤患者。

2.非腫瘤性疾病適應(yīng)證[1，8]：(1)自身免疫性疾病：疾病自身影響精子質(zhì)量或需要使用烷化劑治療者；(2)接受造血干細(xì)胞移植的患者[9]；(3)影響生育力的男性遺傳性疾病如克氏綜合征；(4)睪丸損傷影響生育力者；(5)從事高危行業(yè)，如長(zhǎng)期接觸射線、高溫或有毒有害物質(zhì)等的人群。

化療藥物對(duì)卵巢功能的損傷

一、機(jī)制

化療藥物對(duì)卵巢功能損傷的機(jī)制尚不明確，損傷程度一般取決于化療藥物類型及對(duì)應(yīng)的靶細(xì)胞種類?；熕幬锟芍苯幼饔糜谏L(zhǎng)卵泡的顆粒細(xì)胞，由Fas抗原特異性死亡誘導(dǎo)劑FasL跨膜蛋白介導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡[10]；可通過(guò)神經(jīng)酰胺、Bax和Caspases介導(dǎo)，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞染色體斷裂以及細(xì)胞質(zhì)分裂成凋亡小體[11]，導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡；可以通過(guò)PI3K/Pten/AKT信號(hào)通路的上調(diào)介導(dǎo)觸發(fā)休眠的原始卵泡激活和生長(zhǎng)，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少及大卵泡發(fā)生凋亡；可通過(guò)損傷卵巢基質(zhì)細(xì)胞、導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，間接影響原始卵泡的儲(chǔ)備[12]。

二、化療藥物對(duì)卵巢功能損傷的危險(xiǎn)程度分級(jí)

按作用方式，可分為7大類化療藥物：烷基化劑、鉑衍生物、蒽環(huán)類、抗生素、植物生物堿、抗代謝藥、紫杉醇類[13]。其對(duì)卵巢功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表1。紫杉烷藥物家族(如紫杉醇)對(duì)卵巢的危險(xiǎn)程度目前仍有爭(zhēng)議。

表1 化療藥物損傷卵巢功能風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

放療對(duì)卵巢功能的損傷

一、機(jī)制

卵母細(xì)胞和卵巢基質(zhì)對(duì)放療非常敏感，且卵母細(xì)胞對(duì)放射的敏感性隨卵母細(xì)胞的發(fā)育階段和種類的不同而不同。卵泡早期發(fā)育階段對(duì)輻射具有高度敏感性，而較大卵泡的敏感性則較低。放療可使原始卵母細(xì)胞中p63激活，誘導(dǎo)原始卵泡的卵母細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致原始細(xì)胞池耗竭[14]。同時(shí)，放療還可誘導(dǎo)和加速卵泡閉鎖、誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡、破壞卵母細(xì)胞染色體、導(dǎo)致卵泡凋亡，進(jìn)而損害卵巢功能[15]。卵巢若長(zhǎng)期暴露于輻射，可導(dǎo)致卵巢的血管損傷和卵巢皮質(zhì)纖維化增加[16]。

二、放療對(duì)卵巢功能的影響危險(xiǎn)因素

放療對(duì)卵巢功能的影響取決于多個(gè)因素，如患者的年齡、照射野、治療類型、劑量和持續(xù)時(shí)間。卵巢對(duì)放療非常敏感，尤其是在青春期前。全身照射，顱腦、骨髓照射對(duì)任何年齡的女性來(lái)說(shuō)都是高危因素。放療劑量對(duì)青春期前、后女性卵巢功能的危險(xiǎn)程度分級(jí)見(jiàn)表2。

表2 放療劑量對(duì)青春期前、后女性卵巢功能的危險(xiǎn)程度分級(jí)[17]

生育力保存方法

一、胚胎冷凍和卵母細(xì)胞冷凍

1.胚胎冷凍：胚胎冷凍是一種成熟的生育力保存技術(shù)，冷凍胚胎移植后的著床率和臨床妊娠率不低于同等質(zhì)量新鮮胚胎移植，是已婚育齡女性進(jìn)行生育力保存的有效方法。

胚胎冷凍適應(yīng)證：已婚女性，年齡<40歲(對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常、有強(qiáng)烈生育意愿的患者限制在<42歲)，各種需要放化療治療的惡性腫瘤或其它疾病、POI、重度和復(fù)發(fā)的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫等，距離盆腔放療或化療前2周以上。

禁忌證：全身疾病無(wú)法耐受經(jīng)陰道穿刺取卵、腫瘤原發(fā)病無(wú)法推遲治療時(shí)間、婦科惡性腫瘤經(jīng)?？圃u(píng)估冷凍胚胎相關(guān)操作可能影響腫瘤預(yù)后、已接受放化療后的患者經(jīng)專科評(píng)估冷凍胚胎無(wú)法達(dá)到生育力保存效果。

2.卵母細(xì)胞冷凍：卵母細(xì)胞冷凍保存和胚胎冷凍保存一樣，都是生育力保存的一線治療方案，主要針對(duì)無(wú)配偶的未婚女性的生育力保存。

卵母細(xì)胞冷凍適應(yīng)證：已婚/未婚女性育齡女性，年齡<40歲(對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能正常、有強(qiáng)烈生育意愿的患者限制在<42歲)，距離盆腔放療或化療前2周以上。

禁忌證：全身疾病無(wú)法耐受經(jīng)陰道穿刺取卵、腫瘤原發(fā)病無(wú)法推遲治療時(shí)間、婦科惡性腫瘤經(jīng)?？圃u(píng)估冷凍卵母細(xì)胞相關(guān)操作可能影響腫瘤預(yù)后、已接受放化療后的患者經(jīng)專科評(píng)估冷凍卵母細(xì)胞無(wú)法達(dá)到生育力保存效果。

3.卵巢刺激：目前，控制性卵巢刺激方案可以在月經(jīng)周期的任何時(shí)候開(kāi)始。對(duì)于不同的生育力保存適應(yīng)證患者應(yīng)當(dāng)選擇合適的個(gè)體化控制性卵巢刺激方案，目的是獲得盡可能多的卵母細(xì)胞數(shù)量并能在卵巢刺激后盡早開(kāi)始相應(yīng)疾病的治療。尤其是惡性腫瘤患者，盡早開(kāi)始相應(yīng)的手術(shù)及輔助放、化療可能會(huì)改善其治療結(jié)局。目前控制性卵巢刺激方案有：

●隨機(jī)啟動(dòng)的卵巢刺激方案：當(dāng)患者就診時(shí)處于卵泡早期，則可立即開(kāi)始進(jìn)行常規(guī)控制性促排卵，推薦使用拮抗劑或微刺激方案；當(dāng)患者處于卵泡晚期，即主導(dǎo)卵泡≥14 mm，可酌情予促排卵藥物，使主導(dǎo)卵泡盡快成熟，之后進(jìn)行黃體期促排卵；當(dāng)患者處于黃體早期，即孕激素(progesterone，P)>3 ng/ml(9.51 nmol/L)，卵巢刺激可以立即進(jìn)行，無(wú)需使用促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)拮抗劑；當(dāng)患者處于黃體中期，可予GnRH拮抗劑以誘導(dǎo)黃體萎縮，使月經(jīng)盡快來(lái)潮。

●雙重刺激促排卵方案：雙重刺激促排卵方案的第一次卵巢刺激可以應(yīng)用傳統(tǒng)的拮抗劑方案。在隨機(jī)啟動(dòng)的促排卵方案中，如果卵泡大小明顯不均，有較多的小卵泡發(fā)育，且患者腫瘤治療時(shí)間允許的話，可以進(jìn)行雙重刺激促排卵方案。此時(shí)第一次卵巢刺激的扳機(jī)應(yīng)使用GnRH激動(dòng)劑。在第一次卵巢刺激后取卵，要避免穿刺小卵泡(直徑≤10 mm)，穿刺之后次日可進(jìn)行第二次卵巢刺激。這種卵巢雙重刺激促排卵方案所需時(shí)間約為20～30 d。

●微刺激方案：對(duì)雌激素依賴性的惡性腫瘤如乳腺癌，為了減少卵巢刺激過(guò)程中雌激素水平的增加，建議添加芳香化酶抑制劑，例如來(lái)曲唑(從刺激的第一天起，每天口服2.5～5 mg)，可聯(lián)合低劑量卵泡刺激素(FSH)，在促排中酌情使用GnRH拮抗劑，可以獲得一定數(shù)量的成熟卵母細(xì)胞，同時(shí)又使雌激素控制在較低的水平。有證據(jù)表明來(lái)曲唑與FSH聯(lián)合應(yīng)用或者單獨(dú)使用時(shí)，不引起雌激素水平明顯波動(dòng)，并且來(lái)曲唑的加入不會(huì)降低成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量和受精能力?，F(xiàn)有的研究顯示在應(yīng)用來(lái)曲唑微刺激后出生畸形率沒(méi)有增加。

對(duì)于亟需保留生育力的女性患者，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估其生育力保存的可行性和安全性，在最大限度保存生育力的同時(shí)，盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生?？偟膩?lái)說(shuō)，臨床保存生育力的治療原則應(yīng)當(dāng)是遵循規(guī)范化的同時(shí)給予個(gè)體化的治療方案，選擇合適的治療方式。尤其是對(duì)惡性腫瘤需要保存生育力的患者，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估生育力保存指征，謹(jǐn)慎選擇對(duì)腫瘤影響最小的最優(yōu)的卵巢刺激方案，并進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪。

二、未成熟卵母細(xì)胞體外成熟(invitromaturation，IVM)

對(duì)于不宜進(jìn)行控制性卵巢刺激患者，如有侵襲性或激素敏感性癌癥、多囊卵巢綜合征的女性，可以直接從卵巢中獲取未成熟卵母細(xì)胞，在體外培養(yǎng)至成熟卵母細(xì)胞階段。隨著未成熟卵母細(xì)胞體外成熟體系的改進(jìn)，未成熟卵母細(xì)胞在體外培養(yǎng)成熟后可以作為女性生育力體外儲(chǔ)備的方法之一。

未成熟卵母細(xì)胞的獲取有3種方式：

1.未經(jīng)促排卵藥物刺激，直接穿刺卵巢中自然發(fā)育的竇卵泡，獲取不成熟卵母細(xì)胞進(jìn)行體外成熟培養(yǎng)；

2.用促性腺激素進(jìn)行短暫的(3～5 d)卵巢刺激，待卵巢中卵泡直徑達(dá)到5 mm左右便于穿刺取卵時(shí)，用HCG“扳機(jī)”或不用HCG“扳機(jī)”直接穿刺卵泡取卵，獲取的不成熟卵母細(xì)胞在體外培養(yǎng)成熟；

3.與卵巢組織冷凍相結(jié)合，手術(shù)獲取的卵巢組織，體外穿刺小竇卵泡獲取不成熟卵，分別行卵母細(xì)胞IVM和卵巢組織冷凍。對(duì)體外培養(yǎng)成熟的卵母細(xì)胞進(jìn)行玻璃化冷凍保存，未成熟的卵母細(xì)胞也可以先凍存，待使用時(shí)進(jìn)行成熟培養(yǎng)。未成熟卵母細(xì)胞無(wú)論是體外成熟后冷凍保存還是直接冷凍保存，解凍后成熟培養(yǎng)，其受精后形成的胚胎正常發(fā)育率和囊胚形成率均低于體內(nèi)成熟的卵母細(xì)胞。

三、卵巢組織冷凍及移植

卵巢組織凍存(ovarian tissue cryopreservation，OTC)是一種運(yùn)用低溫生物學(xué)原理冷凍保存卵巢組織的生育力保存方法。卵巢組織的冷凍及移植是癌癥患者接受治療后恢復(fù)生育能力與內(nèi)分泌功能切實(shí)有效的方法。卵巢組織冷凍目前有慢速冷凍和玻璃化冷凍兩種保存方式，何種方法更具優(yōu)勢(shì)仍有爭(zhēng)議。根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，解凍的卵巢組織移植的妊娠率在25%～30%不等[1，18]。卵巢組織冷凍不再是一種試驗(yàn)性方法，而是一項(xiàng)合法有效的技術(shù)手段。卵巢組織移植部位可在卵巢原位，也可在異位[19]。原位移植通?？蛇x擇在輸卵管傘端附近的腹膜、或者卵巢原位。原位移植的優(yōu)勢(shì)是患者有自然妊娠的幾率，也可通過(guò)后穹窿穿刺獲取卵母細(xì)胞完成輔助助孕操作[20]。何種部位移植的妊娠率最高，目前數(shù)據(jù)資料不足。異位移植可移植于皮下，主要是為恢復(fù)生殖內(nèi)分泌激素和月經(jīng)，如仍有生育需求的患者不建議進(jìn)行異位卵巢組織移植。

1.卵巢組織冷凍與移植的安全性：對(duì)于進(jìn)行卵巢自體移植的患者，移植凍存卵巢組織的安全性至關(guān)重要。目前最大問(wèn)題仍然是再植入卵巢組織是否會(huì)重新引入惡性或癌前病變細(xì)胞。任何類型的腫瘤都不能排除卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在判定患者是否適合進(jìn)行卵巢組織凍存時(shí)，患者的腫瘤類型、治療方法及預(yù)后均需納入考慮。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、伯基特淋巴瘤和惡性卵巢腫瘤的卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。因此，全身性或播散性惡性腫瘤患者，由于卵巢組織保存的有效性及安全性尚未明確，需要非常謹(jǐn)慎地選擇是否進(jìn)行卵巢組織凍存及凍存的時(shí)機(jī)。在獲取卵巢組織之前必須告知患者，移植卵巢組織后可能會(huì)面臨惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[21]。事實(shí)上，目前國(guó)際國(guó)內(nèi)尚無(wú)精確的檢測(cè)方法及疾病特有的分子標(biāo)志物以確定卵巢轉(zhuǎn)移情況，評(píng)估這項(xiàng)操作過(guò)程中腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)還有待進(jìn)一步完善。目前，對(duì)于卵巢組織移植前判斷腫瘤再植可能的方法主要有：病理檢查、腫瘤特異性分子標(biāo)志物、聯(lián)合免疫缺陷模型鼠卵巢組織移植成瘤實(shí)驗(yàn)。

2.卵巢組織冷凍與移植的篩選標(biāo)準(zhǔn)及適應(yīng)證：目前，國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的卵巢組織凍存篩選標(biāo)準(zhǔn)，常用的有愛(ài)丁堡篩選標(biāo)準(zhǔn)[22]和歐洲生育力FertiPROTEKT保護(hù)網(wǎng)絡(luò)實(shí)用指南[23]。目前較為統(tǒng)一的觀點(diǎn)認(rèn)為：患者卵巢儲(chǔ)備、先前有無(wú)接受過(guò)低劑量化療或非性腺毒性治療或放療、原發(fā)疾病預(yù)后、抗腫瘤治療后POI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否高(>50%)是重要的篩選指標(biāo)[22，24]。專家組借鑒國(guó)際共識(shí)指南經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)具體情況，提出卵巢組織凍存的篩選標(biāo)準(zhǔn)和主要適應(yīng)證如下：

篩選標(biāo)準(zhǔn)[25]：(1)年齡≤35歲，且卵巢儲(chǔ)備功能較好，可以根據(jù)卵巢儲(chǔ)備情況和個(gè)人意愿適當(dāng)放寬年齡限制；(2)腫瘤患者必須排除卵巢惡性腫瘤或卵巢轉(zhuǎn)移[26]，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高者需謹(jǐn)慎考慮；(3)原發(fā)病預(yù)后較好；(4)由原發(fā)病及其治療導(dǎo)致的POI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高(>50%)[22，24，27]；(5)能夠耐受腹腔鏡或開(kāi)腹卵巢組織活檢手術(shù)；(6)距放、化療開(kāi)始時(shí)間至少3天；(7)患者本人或其監(jiān)護(hù)人知情同意。

主要適應(yīng)證：卵巢組織凍存適用于腫瘤、非腫瘤性疾病患者的生育力與卵巢內(nèi)分泌功能的保護(hù)，最佳適應(yīng)證是青春期前患者、放化療無(wú)法延遲的患者以及患有激素敏感性腫瘤的患者[27-28]：(1)惡性疾病(需化療、放療或骨髓移植)，但需要術(shù)前謹(jǐn)慎評(píng)估惡性腫瘤細(xì)胞卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；(2)非惡性疾?。盒璺暖?、化療或骨髓移植的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；血液系統(tǒng)性疾病，如再生障礙性貧血、地中海貧血等；卵巢疾病：交界性卵巢腫瘤；重度和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥；POI高危人群：家族史或基因檢測(cè)顯示有POI高風(fēng)險(xiǎn)者；尚存卵巢功能的Turner綜合征。

3.卵巢組織移植的時(shí)機(jī)與指征：凍存卵巢組織的移植時(shí)機(jī)目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，移植時(shí)間根據(jù)患者的原發(fā)疾病預(yù)后情況、與患者及腫瘤專科醫(yī)生充分溝通后進(jìn)行個(gè)體化處理。一般移植時(shí)機(jī)為原發(fā)疾病緩解，患者出現(xiàn)潮熱、出汗等卵巢功能衰退的絕經(jīng)相關(guān)癥狀，血FSH≥25 U/L，抗苗勒管激素(AMH)<1.l ng/ml，距放、化療結(jié)束至少3～6個(gè)月[24]。

四、男性生育力保存方法

男性生育力保存采用何種方法取決于患者性成熟和睪丸發(fā)育程度。男性成人首選精子冷凍保存。有遺精史和睪丸體積已大于10～12 ml的青春期少年可能已有精子發(fā)生過(guò)程，也應(yīng)首先考慮精子冷凍保存[29]?？刹捎檬忠【@取精液精子，手淫取精失敗可行陰莖振動(dòng)刺激或電刺激射精等輔助方法獲取精液精子。對(duì)不能獲得精液精子的患者，可通過(guò)外科附睪或睪丸取精術(shù)獲得附睪或睪丸精子行冷凍保存。對(duì)于青春期前兒童或未開(kāi)始精子發(fā)生過(guò)程的青春期少年，可以冷凍保存通過(guò)手術(shù)獲取的未成熟睪丸組織。目前，精子冷凍是一項(xiàng)成熟的男性生育力保存技術(shù)，但未成熟睪丸組織冷凍保存仍是一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性技術(shù)，其生育力保存的臨床價(jià)值未獲證實(shí)[1]。

1.精子冷凍保存：精液精子冷凍方法可根據(jù)其常規(guī)質(zhì)量指標(biāo)而定。精液指標(biāo)正常或輕中度異常的精液精子可以采用常規(guī)精子冷凍保存方法[30]。重度精液指標(biāo)異常可以采用微量精子冷凍方法[31]。外科獲取的附睪精子可以行常規(guī)精子冷凍或微量精子冷凍方法。外科獲取的睪丸組織需要碾磨后確定是否有睪丸精子，最好采用微量精子冷凍方法?？刹捎寐俪绦蚍ɑ蛞旱舴ɡ鋬鼍涸夯蛳礈旌缶篬32]，也可采用DMSO/乙二醇(ethylene glycol，EG)行精子玻璃化冷凍保存[33]。

2.未成熟睪丸組織冷凍：未成熟睪丸組織可通過(guò)睪丸活檢或睪丸切除獲得。常用的冷凍方法是采用慢速程序冷凍法冷凍睪丸組織切片或制備成的細(xì)胞懸液[34]。未成熟睪丸組織存在精原干細(xì)胞，可通過(guò)冷凍獲得保存。一項(xiàng)研究表明，137個(gè)未成熟睪丸組織冷凍標(biāo)本復(fù)蘇后有132個(gè)仍存在精原細(xì)胞，提示了將來(lái)采用這些精原細(xì)胞恢復(fù)生育力的可能性[34]。

未成熟睪丸組織中的精原干細(xì)胞可通過(guò)體內(nèi)或體外成熟的方法生成精子。未成熟睪丸組織冷凍復(fù)蘇后行自體移植是獲得體內(nèi)精子成熟的途徑，但迄今未見(jiàn)臨床應(yīng)用報(bào)道。這一方法目前僅在動(dòng)物上成功恢復(fù)了生育力。有研究報(bào)道，將恒河猴的未成熟冷凍睪丸組織復(fù)蘇后移植在去勢(shì)成年猴后，可生成曲細(xì)精管，恢復(fù)雄激素分泌和精子發(fā)生，其精子行體外受精獲得胚胎發(fā)育和子代出生[35]。對(duì)由于白血病等血液惡性腫瘤而行未成熟睪丸組織冷凍的患者，其睪丸組織可能有腫瘤浸潤(rùn)，未成熟睪丸組織冷凍復(fù)蘇后行自體移植可能帶來(lái)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。未成熟睪丸組織中精原干細(xì)胞行體外培養(yǎng)生成成熟精子可能有助于避免這一風(fēng)險(xiǎn)。但精原干細(xì)胞體外成熟培養(yǎng)目前也仍僅在動(dòng)物上獲得成功[36]。在臨床應(yīng)用前仍需明確證實(shí)，體外培養(yǎng)成熟的精子具有穩(wěn)定的遺傳和表觀遺傳。

五、垂體降調(diào)節(jié)對(duì)卵巢功能的保護(hù)

患者注射長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)后2周左右會(huì)出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)狀態(tài)，導(dǎo)致卵巢缺乏促性腺激素刺激，處于靜止?fàn)顟B(tài)，無(wú)卵泡募集、生長(zhǎng)與排卵。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)對(duì)生育力保存指南更新建議：垂體降調(diào)節(jié)不能作為一種確切的生育力保存方法，原因是目前垂體降調(diào)節(jié)對(duì)卵巢的保護(hù)作用存在爭(zhēng)議[7]。在不具備輔助生殖技術(shù)或卵巢組織冷凍與移植技術(shù)的情況下，或者患者拒絕生育力保存的情況下，可考慮使用降調(diào)節(jié)方法減少放、化療對(duì)卵巢功能的影響。

參與制定本共識(shí)的專家 通訊作者：梁曉燕(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)；執(zhí)筆人：李晶潔(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)。

(按照姓氏筆畫(huà)排列)刁飛揚(yáng)(江蘇省婦幼保健院)、馬飛(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、馬彩虹(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、方叢(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、鄧成艷(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、葉虹(重慶市婦產(chǎn)科醫(yī)院)、師娟子(西北婦女兒童醫(yī)院)、朱依敏(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)、全松(南方醫(yī)科大學(xué))、劉貴華(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、孫正怡(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、孫瑩璞(鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、孫海翔(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、孫贇(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)、楊菁(湖北省人民醫(yī)院)、李志銘(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、李晶潔(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、沈浣(北京大學(xué)人民醫(yī)院)、張松英(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院)、張清學(xué)(中山大學(xué)附屬孫逸仙醫(yī)院)、張翠蓮(河南省人民醫(yī)院)、陳士嶺(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)、周建軍(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、姚元慶(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)、黃元華(海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)、黃國(guó)寧(重慶市婦幼保健院)、黃學(xué)鋒(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、曹云霞(安徽醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、梁曉燕(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、曾海濤(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院)、靳鐳(武漢同濟(jì)醫(yī)院)、滕曉明(上海市第一婦嬰保健院)。