對比劑后急性腎損傷的臨床研究進(jìn)展

孫耿耿 王玉寶 徐杰

[摘要]對比劑后急性腎損傷（PC-AKI）是目前臨床上外源性腎衰竭的第三大致病因素，排在前兩位的是腎血流灌注不足和腎毒性藥物損傷。隨著影像診療技術(shù)的升級和廣泛應(yīng)用，PC-AKI 目前在普通人群的發(fā)生率已上升至1.5%～13%，高危人群甚至高達(dá)12%～27%，且無有效、根治性的解救措施。因此深入研究 PC-AKI 是滿足臨床碘對比劑合理使用、避免外源性腎損傷的迫切需求。本文以綜述形式闡述 PC-AKI 的最新臨床研究進(jìn)展，內(nèi)容主要包括：致病機制;獨立的危險因素如對比劑理化性質(zhì)和患者腎功能，評估腎小球濾過率（eGFR）、血胱抑素 C（Cys C）、血肌酐（sCr）等變化值;現(xiàn)有的預(yù)防措施，為進(jìn)一步探索水化預(yù)防的規(guī)范性診療模式和長期受益效果奠定理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]對比劑后急性腎損傷;對比劑;腎毒性;水化預(yù)防

[中圖分類號] R692? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0066-04

Clinical research progress of post contrast-acute kidney injury

SUNGenggeng1 WANGYubao2 XUJie2

1.Clinical Pharmacy Room of Pharmacy Department， Lianyungang Municipal Oriental Hospital Affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu， Lianyungang 222000， China;2.Department of Cardiology， Lianyungang Municipal Oriental Hospital Affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu， Lianyungang 222000， China

[Abstract] Post contrast-acute kidney injury （PC-AKI） is the third major pathogenic factor of exogenous renal failure in clinic at present， with inadequate renal blood perfusion and nephrotoxic drug injury ranking in the top two. With the upgrade and wide application of imaging diagnosis and treatment technology， the incidence of PC-AKI has now risen to 1.5%-13% in the general population and even up to 12%-27% in the high-risk group， with no effective， radical antidote. Therefore， an in-depth study of PC-AKI is an urgent need to meet the rational use of clinical iodine contrast agent and to avoid exogenous kidney injury. In this paper， the latest clinical research progress of PC-AKI was summarized， including pathogenic mechanism; Independent risk factors， such as physical and chemical properties of contrast medium and renal function of patients， to evaluate the changes of glomerular filtration rate （eGFR）， serum cystatin C （Cys C） and serum creatinine （sCr）; Existing preventive measures. This paper may lay a theoretical foundation for further exploration of the standardized diagnosis and treatment and long-term benefit effect of hydration prevention.[Key words] Post contrast-acute kidney injury; Contrast agent; Nephrotoxicity; Hydration prevention

隨著影像、介入診療技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，碘對比劑的臨床使用亦大幅增多。對比劑后急性腎損傷（postcontrast acute kidney injury，PC-AKI）的發(fā)生率已上升為1.5%～13%[1];而在糖尿病、慢性腎功能不全、高齡等高危人群中的發(fā)生率甚至高達(dá)12%～27%[2]。PC-AKI 已成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的第三大致病因素[3]，目前無有效的根治療法。如何合理使用碘對比劑，避免藥物性腎損傷是目前臨床研究的熱點。本文依據(jù)最新發(fā)布的《腎病患者靜脈注射碘對比劑應(yīng)用專家共識》[4]選用 PC-AKI 這一術(shù)語替代對比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy， CIN），關(guān)注其危險因素、識別分層和水化預(yù)防等最新研究進(jìn)展綜述如下。

1致病機制

目前研究的機制認(rèn)為[5]PC-AKI 是由于機體受到藥物直接化學(xué)毒性、高滲透壓性、高黏度等影響，導(dǎo)致腎臟血流改變，腎髓質(zhì)缺血缺氧，舒縮激素比例失衡等誘發(fā)。

1.1直接化學(xué)毒性

碘離子原子量大，吸收 X 射線的能力強，但對腎小管上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有直接的化學(xué)毒性，能夠直接激活凋亡相關(guān)信號通路，破壞線粒體活性，使得緊密連接的相關(guān)膜蛋白重新分布，損傷屏障功能[6-7]。這種直接的化學(xué)毒性還體現(xiàn)在其離子性上，先短時擴張腎血管，然后持續(xù)性長時間的痙攣性收縮，導(dǎo)致腎髓質(zhì)進(jìn)一步的缺血缺氧損傷[8]。

1.2高滲透壓

高滲透壓是 PC-AKI 的獨立危險因素之一。當(dāng)對比劑滲透壓≥800 mOsm/kg H2O 時，腎小管液的滲透壓被迅速升高，明顯高于周圍的腎髓質(zhì)導(dǎo)致代謝和氧的需求量增加。與此同時腎臟受到藥物直接化學(xué)毒性的影響，兩者協(xié)同惡化腎髓質(zhì)損傷。研究表明高滲透壓性還可以誘導(dǎo)腎小管 DNA 的斷裂和凋亡，激發(fā)血管舒縮激素釋放失衡，縮血管激素如腺苷、內(nèi)皮素、自由基等被大量釋放，進(jìn)一步減少腎血流[9]。

1.3高黏度

當(dāng)對比劑滲透壓<800 mOsm/kg H2O 時，黏度的影響性會顯著上升，成為僅次于滲透壓的重要致病因素。正常情況下，腎小管內(nèi)液體黏度是低于血漿的。輸注對比劑后（尤其是黏度較大的碘克沙醇），高黏性使得腎血流流體阻力和血管內(nèi)壓力顯著增加，腎髓質(zhì)血流和腎小球濾過率減少，藥物在腎臟的滯留時間相對延長。

2獨立危險因素

2.1碘對比劑的種類及理化性質(zhì)

臨床常用的低滲對比劑（low-osmolarity contrast media， LOCM）如碘普羅胺、碘佛醇等，滲透壓約為610 mOsm/kg H2O;等滲對比劑（iso-osmolarity contrast media， IOCM）如碘克沙醇，滲透壓與血漿大致相等，但黏度偏高為11.8 mPa ·s，見表1。 IOCM 滲透壓更低相對更安全，但二聚體結(jié)構(gòu)使其黏性增大，仍存在較大的腎損傷風(fēng)險。研究表明碘對比劑的選擇應(yīng)建立在保證影像圖像質(zhì)量的基礎(chǔ)上，選用安全性相對較高的低滲、低黏度品種，并適度的控制用量[10-12]。

2.2腎功能

患者基線腎功能差合并 CKD 或腎癌等，PC-AKI風(fēng)險將顯著增加。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用改善全球腎病預(yù)后組織推薦的[13]：血清肌酐絕對值升高≥26.5μmol/L （0.3 mg/dl），或較之前基線值增高幅度≥50%。此標(biāo)準(zhǔn)更適于篩選出高危患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)采集患者給藥前1～2 d 和給藥后24、48、72 h、第7天的腎小球濾過率（eGFR）、血胱抑素 C（Cys C）和血肌酐（sCr）變化值，可以對 PC-AKI 進(jìn)行綜合評估。

2.2.1 eGFR? eGFR是 PC-AKI 最重要的獨立危險因素，風(fēng)險閾值為30 ml/（min ·1.73 m2）。若 eGFR <30 ml/（min ·1.73 m2）或30～44 ml/（min ·1.73 m2）合并高危因素可以在綜合考慮獲益/風(fēng)險比的情況下謹(jǐn)慎使用[4]。成人 eGFR 值推薦采用臨床公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”MDRD 方程，或是更簡單、更省時、成本更低的 CKD-EPI 方程。針對兒童建議采用修訂的Schwartz 方程，eGFR=36.5×身高/sCr。

2.2.2 Cys C、sCr研究表明Cys C、sCr水平也是PCAKI 發(fā)生的影響因素。當(dāng)Cys C <1.09 mg/L 和（或）sCr<77.6μmol/L 有較高的陰性判斷價值，可以排除 PC-AKI 的發(fā)生;但兩者的聯(lián)合應(yīng)用并未提高預(yù)測的準(zhǔn)確率[14]。

3預(yù)防措施

3.1風(fēng)險評估、辨識高危因素、分層患者

PC-AKI 已知的高危因素包括腎病史、腎功能不全[eGFR <30 ml/（min ·1.73 m2）或>120 ml/（min ·1.73 m2）]、老齡、糖尿病等。給藥前應(yīng)充分收集患者的基線資料包括性別、年齡、BMI 值、藥物過敏史、基礎(chǔ)疾病等。監(jiān)測血肌酐值計算 eGFR，同時運用預(yù)測工具如 Mehran 評分（局限性大、不適宜整體人群）、CHA2DS2-VASc 評分（簡單靈活）、Chen 評分，進(jìn)行充分的篩查和風(fēng)險分層[15]。

3.2停用腎毒性藥物

3.2.1腎毒性藥物臨床常用的腎毒性藥物包括氨基糖甙類抗生素、非甾體消炎藥、兩性霉素 B、環(huán)孢素、萬古霉素、阿昔洛韋、大劑量袢利尿劑等。高危患者建議在使用對比劑前停用此類藥物至少≥1 d。

3.2.2雙胍類雙胍類本身不具有腎毒性，但藥物以原型的形式經(jīng)腎臟排泄出體外。腎功能的異常將影響排泄，使其在體內(nèi)大量蓄積誘發(fā)乳酸酸中毒。正在服用該類藥物的患者，若腎功能基線正常，可在檢查前停用，結(jié)束后復(fù)查Scr腎功正常者48 h 后繼續(xù)服用。若基線異常，需在檢查前至少48 h 停用，其余同前。

3.3水化預(yù)防

3.3.1生理鹽水水化水化預(yù)防的作用機制目前認(rèn)為是增加腎血流量、稀釋腎小管內(nèi)對比劑濃度和促舒血管激素釋放有關(guān)。口服水化方案推薦飲用量100 ml/h，從給藥前4～6 h 持續(xù)至檢查結(jié)束后24 h。靜脈鹽水水化優(yōu)于口服，0.9%等滲鹽水優(yōu)于0.45%低滲鹽水?！睹绹?CIN 專家共識》[16]建議在對比劑給藥前12 h 至給藥后6～24 h 持續(xù)靜脈注射等滲晶體液，滴速維持在1～1.5 ml/（kg ·h）。門診患者建議檢查前3 h 至檢查后12 h 靜脈水化。2009年的《CIN 中國專家共識》[17]建議對于有 CIN 危險因素者應(yīng)該在造影前3～12 h 至造影后6～24 h 給予等滲0.9%NS 持續(xù)靜脈水化，滴速為1～1.5 ml/（kg ·h）。2011年更新的 ESUR 指南[18]建議在對比劑給藥前后6 h 給予等滲0.9%NS 持續(xù)靜脈水化，滴速為1～1.5 ml/（kg ·h）。2021年中國《腎病患者靜脈注射碘對比劑應(yīng)用專家共識》[4]推薦，在檢查前1～4 h 至檢查后3～12 h 靜脈水化，建議使用固定的輸液量前后各500 ml，或基于體重調(diào)整滴速為1～3 ml/（kg ·h）。一項大型 CAG 檢查隊列研究顯示，水化可有效降低72 h 內(nèi) PC-AKI 的發(fā)生率（ OR=0.97，P=0.01）但不會降低3個月后的腎功能不全發(fā)生率（ OR=0.98， P=0.18）。這也提示了水化預(yù)防治療可能會短期內(nèi)延緩但不能從根本上阻止腎臟的功能損傷[19]。3.3.2碳酸氫鈉靜脈水化短時大量的靜注碳酸氫鈉可以堿化局部的腎臟環(huán)境，降低尿酸值保護(hù)腎臟，但容易誘發(fā)電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡。與0.9% NS 水化方案12 h ·1 ml/（kg ·h）相比，0.14% NaHCO3方案1h ·3ml/（kg ·h）需要的液體量和輸液時間更少，但兩者之間比較存在有限性。

3.4選用適宜的對比劑

對比劑儲存于37℃的恒溫箱內(nèi)[20]，診療應(yīng)用時關(guān)注：①種類。首選安全系數(shù)稍高的低滲、低黏度、單體品種;②用量。根據(jù)檢查部位調(diào)整用量，參考Cigarroa公式[5 ml×體重（kg）/血清肌酐值（mg/dl）];或采用血管內(nèi)超聲 IVUS 實現(xiàn)“零”劑量[21]。一項關(guān)于對比劑使用劑量與 PC-AKI 發(fā)生率關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，使用劑量每增加100 ml，風(fēng)險增加約12%;高危 CKD患者使用劑量>125 ml時，風(fēng)險增加近20倍[22]。

3.5改善缺血

他汀類、抗氧化藥（N-乙酰半胱氨酸、普羅布考、維生素 C）、改善循環(huán)藥（尼可地爾、丹參多酚）等從作用機制上有益于改善腎臟血流、保護(hù)腎功能，但針對 PC-AKI 目前尚無確切證據(jù)證明其有效性[23-27]。

4小結(jié)

綜上所述，PC-AKI 的致病機制復(fù)雜，不良事件發(fā)生率和病死率較高，采取預(yù)防措施尤為重要。給藥前應(yīng)積極識別危險因素，進(jìn)行患者分層，重點監(jiān)護(hù)高危人群（如腎功能不全、甲狀腺異常、心力衰竭、糖尿病、高齡、低血壓等）以及建立規(guī)范的水化預(yù)防診療模式。目前靜脈水化方案耗時長、難執(zhí)行;最佳的水化持續(xù)時間不統(tǒng)一;縮短水化療程能否等效，具體應(yīng)如何調(diào)整;水化預(yù)防的長期臨床受益均有待驗證。期待更多高質(zhì)量、大數(shù)據(jù)的臨床研究關(guān)注 PC-AKI 的預(yù)防。

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（收稿日期：2021-08-03）