局部枸櫞酸抗凝在肝衰竭患者連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療中的應(yīng)用*

章 穎，明 芳，薛 紅

（南通市第三人民醫(yī)院重癥感染科，江蘇 226006）

肝衰竭是臨床較常見的嚴(yán)重肝病癥候群,以凝血障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現(xiàn),病情進(jìn)展迅速,預(yù)后差,病死率高[1]。近年來血液濾過技術(shù)在肝衰竭中廣泛應(yīng)用,腎臟替代治療技術(shù)日趨成熟,其中以連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過治療(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)為代表[2]。CVVH常需要抗凝處理,以保持循環(huán)管路通暢。肝素雖然抗凝效果好,但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致肝素相關(guān)性血小板減少。局部枸櫞酸抗凝具有抗凝作用良好,出血并發(fā)癥較少,改善濾過膜生物相容性等優(yōu)勢,近年來在血液濾過治療中得到廣泛應(yīng)用[3]。枸櫞酸主要在肝臟、腎臟、肌肉中代謝[4],肝功能損傷時(shí)枸櫞酸代謝減慢而在體內(nèi)蓄積,引起低鈣血癥及酸中毒。但有文獻(xiàn)報(bào)道,枸櫞酸抗凝可安全有效地用于合并肝功能損傷的血液凈化患者[5-6]。本文回顧性分析2016年1月—2019年9月我院采用局部枸櫞酸抗凝進(jìn)行連續(xù)性靜脈—靜脈血液濾過治療的41例肝衰竭患者臨床資料,探討局部枸櫞酸抗凝技術(shù)的安全性和可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 肝衰竭患者41例,男性30例,女性11例,年齡37～79歲;入院時(shí)白蛋白27.3±3.9 g/L,總膽紅素255.5±1.9μmol/L,INR 2.69±0.99,PT 24.58±9.29 s,肌酐304.5±2.99μmol/L,MELD評(píng)分33.45±10.76分;血pH 7.43±0.06,PO291.6±11.4 mmHg,乳酸3.2±2.0 mmol/L;合并腎功能不全29例,上消化道出血18例,膿毒癥休克21例,肝性腦病17例。所有患者符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)及肝病學(xué)分會(huì)《肝衰竭診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]?？傆?jì)行CVVH治療109例次。

1.2 治療方法 在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上,以股靜脈單針雙腔導(dǎo)管留置建立血管通路,采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式,Prismaflex血濾機(jī),Flex-M100濾器一次性使用。用3 000 mL生理鹽水及肝素12 500 U預(yù)充管路。置換液配方：生理鹽水3 000 mL,注射用水900 mL,5%葡萄糖液100 mL,5%碳酸氫鈉125～250 mL,10%氯化鉀10～17 mL,25%硫酸鎂3 mL;碳酸氫鈉及氯化鉀用量根據(jù)血?dú)夥治黾把浗Y(jié)果調(diào)節(jié)。血流量150～180 mL/min,置換液速度2 000 mL/h,前稀釋1 500 mL/h,后稀釋500 mL/h,超濾速度0～300 mL/h,持續(xù)8～12 h。血濾開始時(shí)4%枸櫞酸鈉抗凝劑從動(dòng)脈端輸入,速度為60～160 mL/h,即8.16～21.77 mmol/h;同時(shí)靜脈端輸注10%葡萄糖酸鈣,速度為10～30 mL/h。根據(jù)體內(nèi)外血鈣濃度調(diào)整枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸注速度,見表1。

表1 枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸注速度調(diào)節(jié)

1.3 觀察指標(biāo)(1)觀察濾器、靜脈壺等部位凝血情況。(2)血液酸堿狀態(tài)、血鈣及枸櫞酸蓄積情況：CVVH治療開始至次日晨每4 h進(jìn)行濾器后(靜脈端)及濾器前(動(dòng)脈端)血?dú)夥治鏊釅A度、離子鈣濃度和總鈣濃度檢測。以總鈣/離子鈣比值≥2.5時(shí)判定發(fā)生枸櫞酸蓄積[7-8]。(3)治療前后凝血功能及血小板變化：CVVH治療前后檢測血小板(PLT)計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。(4)CVVH并發(fā)癥發(fā)生：穿刺點(diǎn)滲血、皮下出血及其他部位出血等并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 濾器和靜脈壺凝血情況41例患者共行109例次局部枸櫞酸抗凝血液濾過治療,其中108例次順利完成治療,未發(fā)現(xiàn)明顯濾器凝血和跨膜壓明顯上升。僅有1例次于治療6 h時(shí)出現(xiàn)回輸壓力極端正值,股靜脈堵塞,血濾管靜脈壺內(nèi)有血凝塊,予以終止治療,拔除股靜脈導(dǎo)管,發(fā)現(xiàn)股靜脈頭端血栓形成。

2.2 血液酸堿狀態(tài)變化、血鈣變化與枸櫞酸蓄積情況CVVH治療前后患者血液酸堿度無明顯變化。隨著治療時(shí)間延長總鈣水平明顯上升,治療4 h、8 h、12 h時(shí)總鈣水平高于治療前水平,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),次日晨總鈣水平回落,雖然仍高于治療前及治療4 h,但低于治療8 h、12 h時(shí)水平,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療4 h、8 h時(shí)離子鈣濃度下降,低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),加快葡萄糖酸鈣輸注速度后,治療12 h、次日晨離子鈣水平基本恢復(fù)。治療過程中總鈣/離子鈣比值逐漸升高,治療4 h、8 h、12 h時(shí)高于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),次日晨總鈣/離子鈣下降,仍高于治療前,但低于治療4 h、8 h、12 h時(shí),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療8 h、12 h時(shí)枸櫞酸蓄積發(fā)生率分別為93.5%和95.3%,高于治療4 h時(shí)的4.8%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),次日晨僅1例次枸櫞酸蓄積。見表2。出現(xiàn)總鈣/離子鈣≥2.5治療后4 h 5例次;治療后8 h 101例次;治療后12 h 103例次;次日晨1例次。出現(xiàn)總鈣/離子鈣＜2.5 CVVH治療前108例次;治療后4 h 103例次;治療后8 h 7例次;治療后12 h 5例次;次日晨107例次。

表2 CVVH治療期間血酸堿度及血鈣變化

2.3 凝血功能、血小板變化及并發(fā)癥發(fā)生情況 治療前后PLT、PT、APTT無明顯變化,治療期間及治療后無新發(fā)出血,原有出血沒有加重,也未出現(xiàn)明顯低鈣癥狀。見表3。

表3 CVVH治療前后凝血功能及血小板變化

3 討 論

目前認(rèn)為肝衰竭主要發(fā)病機(jī)制包括各種因素對(duì)肝細(xì)胞直接損傷和通過細(xì)胞因子或內(nèi)毒素介導(dǎo)的免疫損傷。肝衰竭患者體內(nèi)大量中小分子毒素、炎癥介質(zhì)聚積,不利于肝細(xì)胞再生,血液凈化技術(shù)可改善肝衰竭患者肝功能及預(yù)后[9]。血液凈化包括血漿置換、雙重血漿分子吸附系統(tǒng)技術(shù)(DP-MAS)、CVVH等方式,本文病例因存在嚴(yán)重感染、腎功能不全、肝性腦病、上消化道出血等并發(fā)癥,選擇CVVH進(jìn)行血液凈化。CVVH可用于治療急性腎損傷、內(nèi)環(huán)境紊亂、液體過負(fù)荷、肝性腦病、嚴(yán)重SIRS反應(yīng),對(duì)中小分子溶質(zhì)清除率高,常用于肝衰竭治療。CVVH治療常需要抗凝處理,以保持循環(huán)管路通暢。肝衰竭患者凝血酶原時(shí)間延長,血小板偏低,且常合并消化道出血,選擇肝素抗凝的出血風(fēng)險(xiǎn)大甚至禁忌,而無肝素抗凝易出現(xiàn)濾器凝血,跨膜壓上升,導(dǎo)致治療中斷。肝衰竭血液凈化治療可嘗試枸櫞酸局部抗凝,治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測血?dú)夥治?、電解質(zhì)等指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道腎臟替代治療模式(RRT)與連續(xù)性腎臟替代治療模式(CRRT)相比,對(duì)患者預(yù)后無明顯不同影響[10]。本文CVVH使用局部枸櫞酸抗凝,為減少風(fēng)險(xiǎn),治療時(shí)間設(shè)定為8～12 h。

鈣離子是內(nèi)源性、外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要輔助因子,枸櫞酸在血液濾過中的抗凝作用是通過螯合體外循環(huán)中鈣離子,降低鈣離子濃度(控制在0.2～0.4 mmol/L),從而阻斷凝血過程;通過補(bǔ)充葡萄糖酸鈣,維持體內(nèi)血清鈣離子濃度1.0～1.2 mmol/L,從而恢復(fù)體內(nèi)循環(huán)凝血功能[11-14]。枸櫞酸抗凝需嚴(yán)密監(jiān)測體內(nèi)外離子鈣濃度,及時(shí)調(diào)整血流量、枸櫞酸輸注速度及葡萄糖酸鈣補(bǔ)充速度。體外抗凝過程中產(chǎn)生的枸櫞酸鈣螯合物20%～50%被CVVH濾器清除,其余部分進(jìn)入體內(nèi),在肝臟、骨骼肌、腎臟等部位線粒體中通過三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)樘妓釟涓?釋放螯合的鈣離子[15]。肝功能衰竭時(shí)影響枸櫞酸代謝,導(dǎo)致體內(nèi)枸櫞酸蓄積,引起低鈣血癥及酸中毒[16],以總鈣/離子鈣比值≥2.5時(shí)判定為枸櫞酸蓄積[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn),CVVH治療期間總鈣、總鈣/離子鈣比值逐漸升高,至次日晨明顯下降;CVVH治療4 h時(shí)無明顯枸櫞酸蓄積,8 h、12 h時(shí)枸櫞酸蓄積發(fā)生率分別為93.5%、95.3%,至次日晨僅出現(xiàn)1例枸櫞酸蓄積。本研究枸櫞酸輸注速度8.16～21.77 mmol/h,大多控制在16.33～19.05 mmol/h,低于文獻(xiàn)報(bào)道的枸櫞酸輸注速度18.6～24.0 mmol/h[17],這與本研究CVVH治療后次日晨枸櫞酸蓄積很少見有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道枸櫞酸體內(nèi)積累不是由肝功能狀態(tài)所致,而是因?yàn)殍蹤此岽x三羧酸循環(huán)是需氧過程,細(xì)胞低氧狀態(tài)導(dǎo)致枸櫞酸代謝受損,因此認(rèn)為枸櫞酸蓄積是細(xì)胞呼吸功能衰竭導(dǎo)致[18],低氧血癥、低血壓、組織灌注不足等易導(dǎo)致枸櫞酸蓄積。本文有1例次于CVVH治療后次日晨發(fā)生枸櫞酸蓄積,可能與患者合并感染性休克、低氧血癥,氧分壓63 mmHg,乳酸8.2 mmol/L有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)乳酸＞3.4 mmol/L時(shí),不宜枸櫞酸抗凝,枸櫞酸抗凝需低氧血癥、低血壓糾正后進(jìn)行[19]。

本研究有1例次于CVVH治療6 h時(shí)出現(xiàn)回輸壓力極端正值,股靜脈堵塞,同時(shí)血濾管靜脈壺內(nèi)有血凝塊,予終止治療,拔除股靜脈導(dǎo)管發(fā)現(xiàn)股靜脈頭端血栓形成,考慮與患者嚴(yán)重感染、體內(nèi)血液高凝狀態(tài)有關(guān)。如果患者合并嚴(yán)重感染,高凝狀態(tài)時(shí)可嘗試肝素聯(lián)合枸櫞酸抗凝。

本研究CVVH治療4 h、8 h時(shí)體內(nèi)離子鈣濃度下降,加快葡萄糖酸鈣輸注速度后,治療12 h、次日晨離子鈣水平基本恢復(fù),患者未出現(xiàn)明顯低鈣癥狀,無新發(fā)出血,原有出血未惡化,治療前后PLT、PT、APTT無明顯變化,提示枸櫞酸局部抗凝引起出血的風(fēng)險(xiǎn)較小[14]。

綜上所述,枸櫞酸抗凝可有效維持體外循環(huán),無出血事件發(fā)生,血液酸堿度無明顯變化,枸櫞酸蓄積和低鈣血癥為一過性,次日晨己基本糾正,提示肝衰竭不是枸櫞酸局部抗凝的絕對(duì)禁忌證,低氧血癥、低血壓、組織灌注不足等易導(dǎo)致枸櫞酸蓄積,可在密切監(jiān)測患者生命體征、血?dú)夥治?、血生?保障患者安全的前提下謹(jǐn)慎開展。