血清脂聯(lián)素在急性腎損傷患者中的變化及其與預(yù)后的關(guān)系*

張夢醒，郭乃鳳，俞 燕，袁 莉，范亞平

（1平頂山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 467000；2南通大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科）

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)以腎功能進行性減退為特點,當(dāng)血清肌酐升高0.5 mg/dL,則死亡風(fēng)險增加6.5倍。近年來AKI發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢[1],患者醫(yī)療花費大,死亡率高,預(yù)后不良者需要腎臟替代治療[2]。脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN)是一種獨特的脂肪因子,為內(nèi)源性多肽或蛋白,主要由脂肪細胞分泌,心肌細胞、骨骼肌細胞、成骨細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞等也有產(chǎn)生,具有調(diào)節(jié)糖類及脂質(zhì)代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用[3]。我們先前研究發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭大鼠血清ADPN高于健康對照組[4],慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)非透析患者ADPN水平隨分期提高而上升,CKD患者低ADPN組發(fā)生心腦血管事件的比例高于高ADPN組,證明ADPN對CKD患者心腦血管有一定的保護作用,能減少不良事件發(fā)生的風(fēng)險[5]。本研究選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院2017年7月—2018年7月AKI住院患者108例,分析血清ADPN水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系,探索ADPN是否有助于AKI患者腎功能的恢復(fù),為改善患者預(yù)后提供新途徑。

1資料與方法

1.1 一般資料AKI住院患者108例,其中男性58例,女性50例,平均年齡59.67±17.94歲;30例健康體檢者為對照組,其中男性17例,女性13例,平均年齡54.23±16.42歲。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白、血糖、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),見表1。根據(jù)不同病因?qū)KI患者分為三組：腎前性23例,包括感染性休克、失血過多和脫水等導(dǎo)致腎臟血流灌注不足等病因;腎性74例,包括進展迅速的腎小球腎炎、慢性腎臟病急性加重、急性腎小管壞死、缺血再灌注等病因;腎后性11例,包括腎結(jié)石、腫瘤占位、前列腺肥大等病因。根據(jù)血清肌酐和尿量水平對AKI進行分期(表2)：1期7例,2期19例,3期82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO)指南中AKI診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)發(fā)病前未口服噻唑烷二酮類降糖藥物及調(diào)節(jié)血脂等藥物。患者均自愿參加本研究,并簽署知情同意書。排除長期口服影響血清脂聯(lián)素水平藥物者。

表1 AKI組與對照組臨床生化指標(biāo)比較（±s）

表1 AKI組與對照組臨床生化指標(biāo)比較（±s）

類別 AKI組 對照組 P值男/女(例) 58/50 17/13 0.773體質(zhì)量指數(shù)(kg/㎡) 23.30±3.51 23.04±1.09 0.345白蛋白(g/L) 34.87±8.97 36.03±3.55 0.141血糖(mmol/L) 5.95±2.58 5.22±0.87 0.065總膽固醇(mmol/L) 4.02±1.23 3.55±1.34 0.078甘油三酯(mmol/L) 1.66±0.87 1.36±0.98 0.081高密度脂蛋白(mmol/L)0.92±0.36 1.01±0.77 0.268低密度脂蛋白(mmol/L)2.32±0.84 2.40±0.32 0.211

表2 AKI分期標(biāo)準(zhǔn)

1.2 方法AKI患者于住院當(dāng)天及住院治療1周或出現(xiàn)尿量增多后(第一次隨訪)分別留取外周靜脈血,對照組于體檢日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血。血ADPN測定采用ELISA法,按試劑盒(上海西塘生物公司)說明書操作,其他生化指標(biāo)采用我院生化室自動生化儀進行檢測。出院3個月后進行第二次隨訪,評估預(yù)后。

1.3 預(yù)后評定標(biāo)準(zhǔn) 腎功能恢復(fù)正常水平為治愈,肌酐水平較發(fā)生AKI時有所下降,但未降至正常范圍為緩解,肌酐未恢復(fù),甚至需要繼續(xù)腎臟替代治療為未愈。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示,兩組間比較采用t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),兩因素間關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。采用Kaplan-Meier法繪制治愈曲線,生存分析采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AKI組與對照組入院時ADPN水平比較AKI組患者入院時血清ADPN為18.30±10.55 mg/L,高于對照組入院時的3.25±2.15 mg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 AKI組不同病因、不同分期患者入院時ADPN水平比較 腎前性、腎性、腎后性AKI患者血清ADPN分別為15.45±7.29 mg/L,20.76±11.10 mg/L和18.28±13.50 mg/L,3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。1期、2期、3期AKI患者血清ADPN水平分別為16.52±11.43 mg/L,15.37±10.69 mg/L和18.29±10.54 mg/L,3期間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 隨訪期患者血肌酐及ADPN水平變化108例AKI患者第一次隨訪時血肌酐水平為373.66±295.36μmol/L,低于入院時的605.08±332.93μmol/L,ADPN水平為21.78±10.53 mg/L,高于入院時的18.30±10.55 mg/L,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 患者預(yù)后與脂聯(lián)素關(guān)系108例AKI患者中37例治愈,53例緩解,16例未愈,失訪2例。血清ADPN水平治愈組24.53±9.52 mg/L,緩解組23.66±10.74 mg/L,未愈組15.52±9.30 mg/L。治愈組血清ADPN水平最高,緩解組次之,均高于未愈組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治愈組與緩解組ADPN水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。以106例AKI患者血清ADPN水平的中位數(shù)作為界值,分為高ADPN和低ADPN各53例,結(jié)合預(yù)后情況繪制Kaplan-Meier治愈曲線,結(jié)果顯示,與低ADPN患者比較,高ADPN患者治愈率更高(χ2=4.567,P＜0.05)。見圖1。

圖1 不同ADPN水平患者Kaplan-Meier治愈曲線

2.5 AKI患者血清脂聯(lián)素水平相關(guān)因素分析 相關(guān)分析顯示,ADPN與白蛋白(r=-0.185)、球蛋白(r=-0.108)、血糖(r=-0.179)、血鉀(r=-0.004)、血沉(r=0.072)、年齡(r=0.166)等無相關(guān)性(P＞0.05),與血紅蛋白(r=-0.429)、體質(zhì)量指數(shù)(r=-0.314)、C反應(yīng)蛋白(r=-0.244)呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。

3 討 論

近年來,急性腎衰竭的概念已從急性腎功能衰竭轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙阅I損傷(AKI),AKI更強調(diào)疾病早期診斷、早期治療的重要性。目前腎性因素仍然是導(dǎo)致AKI的主要病因,各種腎細胞(腎小管細胞、內(nèi)皮細胞和系膜細胞等)損傷(代謝、功能和形態(tài)),血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)均可引起血管收縮因子(如內(nèi)皮素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、血栓素A2等)產(chǎn)生過多,而血管舒張因子一氧化氮、前列腺素(PGI2、PGE2)等合成減少。這些變化進一步引起血流動力學(xué)異常,包括腎血流量下降,腎內(nèi)血流重新分布,腎皮質(zhì)血流減少,腎髓質(zhì)充血等,加之組織缺氧、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡和壞死等因素引起GFR下降[6]。迄今為止尚無有效措施可以減輕組織損傷、促進修復(fù)、防止慢性纖維化的發(fā)生。ADPN是脂肪細胞特異性分泌的蛋白,已發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體有三種,分別為脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2和T-鈣黏蛋白[7]。在腎臟中AdipoR1表達較多,與其受體結(jié)合后使腎臟腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)激活并磷酸化。研究表明,AdipoR1通過激活A(yù)MPK保護腎臟免受炎癥、纖維化或氧化損傷[8]。ADPN在體內(nèi)發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等作用,在炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)過程中起著重要作用[9]。

本研究結(jié)果顯示,AKI患者血清ADPN水平明顯升高,可能原因有：(1)腎臟對血清ADPN的排泄減少。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭非透析患者體內(nèi)ADPN水平隨著腎功能的下降呈上升趨勢,雖有尿ADPN增多,但不足以排泄增多的血ADPN[5]。YATURU等[10]研究發(fā)現(xiàn),隨著腎功能下降,尿ADPN清除率下降。AKI患者腎小球濾過率下降,可引起ADPN在體內(nèi)蓄積。(2)AKI患者體內(nèi)出現(xiàn)代謝紊亂,多種炎性因子及細胞因子增加,ADPN發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮保護、抗缺血再灌注損傷等作用,通過激活A(yù)MPK及抑制NF-κB信號來減少炎癥及氧化應(yīng)激作用[11]。ADPN水平升高可能是機體對細胞損傷、炎癥等啟動的自我保護措施。

隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)ADPN越來越多的生物學(xué)效應(yīng)。ADPN可以由腎細胞分泌,對腎損傷后的功能恢復(fù)具有保護作用,AdipoR1通路在腎近端小管炎癥損傷的體內(nèi)外模型中具有重要作用[9,12]。AKI組織損傷主要包括腎小管上皮損傷、微血管內(nèi)皮損傷以及免疫炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的組織損傷[13]。本文隨訪結(jié)果顯示,治愈組及緩解組患者ADPN水平高于未愈組,推斷ADPN在腎臟損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。ADPN對AKI腎臟保護機制可能有：(1)抗凋亡作用。AKI發(fā)生后腎小管上皮細胞發(fā)生變性、凋亡、壞死、脫落等,通過提高AKI小鼠體內(nèi)ADPN水平能夠抑制TNF-α的釋放,抑制腎臟皮質(zhì)Caspase3表達,從而減輕腎小管上皮的凋亡,延緩腎組織的損傷[4]。(2)抗炎癥作用。AKI患者腎小管上皮損傷后釋放促炎細胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-1β和轉(zhuǎn)化生長因子-β等。ADPN水平升高可降低蛋白尿、腎小球肥大和腎臟組織的炎癥反應(yīng),ADPN的腎臟保護作用與改善內(nèi)皮功能障礙、降低氧化應(yīng)激、上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶表達有關(guān),這些作用依賴AdipoR1激活A(yù)MPK通路[14]。內(nèi)皮細胞炎癥實驗發(fā)現(xiàn),棕櫚酸誘導(dǎo)TNF-α、IL-6分泌,ADPN通過ROS/IKKβ途徑,抑制炎癥因子的產(chǎn)生,改善內(nèi)皮細胞炎癥[15]。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)AKI患者血清ADPN水平升高,ADPN水平與病因及分期無關(guān),高ADPN患者預(yù)后相對較好,可能與ADPN抑制炎癥反應(yīng)的作用有關(guān),但有關(guān)AKI與ADPN間的確切作用機制仍需進一步研究。