恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎的療效評(píng)價(jià)

蔣桂華 姜春梅 張儉

[摘要]目的探討 e-抗原（HBeAg）陽(yáng)性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療的療效。方法回顧性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院感染科門(mén)診和住院的 e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者80例，根據(jù)用藥將其分成單藥組（ n=40）與聯(lián)合組（ n=40），前者采用恩替卡韋分散片治療，后者聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療，比較兩組患者治療效果、血清學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答率，比較兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)變化情況，記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;兩組 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)換率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）;治療后，兩組 ALT、AST 及 TBIL 等指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;患者用藥12周，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率均高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;用藥48周，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)論 e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療較單一恩替卡韋治療效果相同，均可改善患者肝功能，然而聯(lián)合治療患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)換率更高，但其不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

[關(guān)鍵詞] HBeAg陽(yáng)性;慢性乙型肝炎;恩替卡韋;聚乙二醇干擾素α-2a

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.6+2? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）24-0093-04

Evaluation of the efficacy of entecavir combined with polyethylene glycol interferonα-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen

JIANG? Guihua??? JIANG? Chunmei??? ZHANG? Jian

Shenzhen Longhua People's Hospital， Guangdong， Shenzhen 518110， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen （HBeAg）. Methods A retrospective analysis was conducted to collect 80 patients with HBeAg-positive from the Outpatient and Inpatient Department of Infectious Diseases Department of Shenzhen Longhua People's Hospital from December 2018 to January 2020. They were divided into the single drug group （n=40） and the combined group （n=40）. The single drug group was treated with entecavir dispersible tablets， while the combined group was treated with polyethylene glycol interferon α-2a on the basis of the single drug group. The therapeutic effect， serological and virological response rates of the two groups were compared， and the changes of liver function indexes before and after treatment were compared， and the adverse reactions of the two groups were recorded. Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P >0.05）. There was no significant difference in HBV DNA negative conversion rate between the two groups （P >0.05）， but the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate in the combined group were higher than those in the single drug group， with statistically significant differences （P <0.05）. Before treatment， there was no significant difference in liver function between the two groups （P >0.05）. After treatment， the indexes of ALT， AST and TBIL in the two groups were lower than those before treatment， with statistically significant differences （P <0.05）， but there was no significant difference between the two groups （P >0.05）. After 12 weeks of treatment， the incidence of adverse reactions in the combined group was higher than that in the single drug group， with statistically significant difference （P <0.05）. After 48 weeks， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P >0.05）. Conclusion Entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2ain the treatment of HBeAg-positive has the same effect as entecavir alone， and both can improve the liver function of patients. However， the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate are higher in patients with combined treatment， but with higher incidence of adverse reactions.

[Key words] HBeAg-positive; Chronic hepatitis B; Entecavir; polyethylene glycol interferon α-2a

慢性乙型肝炎是目前世界上極為常見(jiàn)的傳染病之一，其主要由乙肝病毒傳播引起，使得肝臟發(fā)生病變，對(duì)其健康危害大。據(jù)有效數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，全世界肝癌患者約一半在中國(guó)，而80%以上與乙肝病毒感染相關(guān)[1]?？共《局委熓羌膊≈委煹年P(guān)鍵，臨床常采用干擾素α及核苷（酸）類(lèi)似物兩種藥物抗病毒，恩替卡韋是核苷（酸）類(lèi)似物藥物的代表，其具有較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐藥率低，耐受性好，被臨床指南推薦為一線用藥，但需要長(zhǎng)期治療，停藥后易復(fù)發(fā)。聚乙二醇干擾素α-2a 可迅速降低乙肝病毒的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid of hepatitis B virus，HBV DNA），廣受好評(píng)。鄭志恒等[2]認(rèn)為聯(lián)合用藥可取得良好的治療效果。鑒于此，本研究選取80例 e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，探討恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院感染科門(mén)診和住院的 e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者80例，患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》[3]中 e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅服用過(guò)恩替卡韋（entecavir， ETV）抗病毒治療，未服用過(guò)其他任何 NAs 抗病毒藥物，未使用過(guò)干擾素及其他免疫調(diào)節(jié)藥物;②服用 ETV 未發(fā)生HBeAg清除，即仍為“大三陽(yáng)”，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）≤10×ULN，血清總膽紅素<2×ULN;③年齡18～65歲;④知情同意下有意愿在醫(yī)院隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重疊 HAV、HCV、 HDV、HEV、HIV 感染者;②有酒精性、藥物性、自身免疫性等其他原因明確的肝炎，或確診肝硬化、肝癌、失代償性肝病患者;③妊娠或哺乳期婦女，短期內(nèi)有生育計(jì)劃的患者;④合并有其他重要器官病變，如甲狀腺疾病、高血壓病、冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、糖尿病、腫瘤等，有精神病史，如抑郁癥、躁狂癥等，未能控制的癲癇等疾病的患者;⑤對(duì)干擾素α（interferon alpha， IFNα）過(guò)敏者，有 IFNα治療禁忌證患者;⑥治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L 和（或）血小板計(jì)數(shù)<90×109/L。根據(jù)用藥不同分為兩組，每組各40例。單藥組男∶女為26∶14;年齡20～65歲，平均（42.58±5.11）歲;病程2 ～10年，平均（5.23±1.56）年。聯(lián)合組男∶女為25∶15;年齡22～63歲，平均（41.89±5.08）歲;病程2～9年，平均（5.16±1.50）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

單藥組：睡前繼續(xù)口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100019，規(guī)格：0.5 mg），服藥頻率為每日1次，服藥劑量為每次0.5 mg。

聯(lián)合組：除繼續(xù)服用恩替卡韋分散片外，同時(shí)加用聚乙二醇干擾素α-2a（F.Hoffmann-La Roche Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20120074，規(guī)格：180?g/0.5 ml/支），采取皮下注射的方式，劑量為180?g/次，每周1次。兩組患者均治療48周。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①參照《病毒性肝炎防治方案》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷患者治療效果，其中顯效指患者各項(xiàng)癥狀消失，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV DNA 和 ALT 恢復(fù)正常;有效指患者臨床癥狀消失，HBeAg未轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)陽(yáng)， HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，ALT 恢復(fù)正常;無(wú)效指患者未達(dá)到上述診斷標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%，于用藥48周后觀察。②采用聚合酶鏈反應(yīng)—熒光探針?lè)z測(cè) HBV DNA 定量水平， HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率=HBV DNA 轉(zhuǎn)換例數(shù)/該組總例數(shù)×100%，HBV DNA <500 IU/ml 表示結(jié)果為陰性;抽取患者靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者HBeAg，采用安圖 A2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀，采用其配套試劑盒， HBsAg 線性范圍為0～250 IU/ml;同時(shí)，記錄 HBsAg 轉(zhuǎn)陰率，標(biāo)準(zhǔn)為 HBsAg <0.05 IU/ml;HBeAg轉(zhuǎn)換率=發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換例數(shù)/該組總例數(shù)×100%，HBeAg轉(zhuǎn)換指HBeAg消失HBeAb產(chǎn)生，于用藥48周后觀察。③治療前及治療結(jié)束時(shí)，采用美國(guó)雅培 C16000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者治療前后 ALT （參考區(qū)間0～ 50 U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST，參考區(qū)間0 ～40 U/L）及總膽紅素（total bilirubin， TBIL，參考區(qū)間3.4～17.1?mol/L）等肝功能指標(biāo)，于用藥48周后觀察。④記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如乏力、類(lèi)流感綜合征、骨髓抑制等。分別于用藥12、

48周時(shí)觀察不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均通過(guò) SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以（ x ±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較

兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者血清學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答率比較

兩組 HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)換率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組患者治療前后肝功能檢測(cè)結(jié)果比較

治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）;治療后，兩組 ALT、AST 及 TBIL 等指標(biāo)均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05），見(jiàn)表3。

2.4兩組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較

患者用藥12周，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率均高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P <0.05）;用藥48周，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），見(jiàn)表4。

3討論

慢性乙型肝炎可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，隨著乙肝疫苗的出現(xiàn)及篩查力度的加大，HBsAg 檢出率明顯下降，但我國(guó)每年仍有9300萬(wàn)乙肝病毒感染者及2000萬(wàn)慢性乙型肝炎患者，且每年死于乙肝病毒感染的肝臟疾病患者人數(shù)達(dá)65萬(wàn)。該種疾病給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，疾病的預(yù)防及治療是臨床的艱巨任務(wù)[3-4]。臨床研究顯示，慢性乙型肝炎患者治愈的基礎(chǔ)是 HBV DNA 和HBeAg轉(zhuǎn)陰及HBeAg血清學(xué)得以轉(zhuǎn)換，促使患者能盡早停藥，以減少療程延長(zhǎng)后耐藥性增強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)。而歐美肝病研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為，要實(shí)現(xiàn)血清學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答率的提升，實(shí)現(xiàn)疾病的治愈，重點(diǎn)在于激活機(jī)體免疫功能[5-6]。

恩替卡韋是一種環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷酸類(lèi)似物，是指南推薦的治療慢性乙型肝炎的一線用藥，其可干擾病毒的核苷酸代謝，抑制病毒復(fù)制，在體內(nèi)生成磷酸化，抑制 HBV DNA 聚合酶作用下產(chǎn)生的三磷酸核苷類(lèi)似物，與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，使得 HBV 多聚酶的活性受到抑制，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制，其具有高效耐藥的特點(diǎn)[7]，但長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，該種藥物的抗病毒作用會(huì)減弱。聚乙二醇干擾素α-2a 可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，使得特異性 T 細(xì)胞功能得以提升，其通過(guò) Janus 激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制乙肝病毒的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄[8-10]。由于乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞后，免疫系統(tǒng)可控制其感染，因此，疾病的治療越來(lái)越強(qiáng)調(diào)免疫調(diào)節(jié)治療。聚乙二醇干擾素α-2a 可干擾病毒復(fù)制，改善經(jīng)過(guò)恩替卡韋治療后患者的免疫功能，使得患者的免疫功能得以激活，對(duì)病毒展開(kāi)主動(dòng)進(jìn)攻[11-13]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療效果相當(dāng)，但聯(lián)合組HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)換率更高，可見(jiàn)恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 通過(guò)調(diào)節(jié)患者免疫功能發(fā)揮良好的抗病毒效果。沈肖紅[14]的研究結(jié)果顯示，觀察組的 HBsAg 和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，與本研究結(jié)果一致。該學(xué)者的研究結(jié)果顯示，觀察組治療后 ALT、AST、TBIL 及 GGT 指標(biāo)均低于對(duì)照組，曲燕燕等[15]研究顯示，治療后8周兩組患者 ALT 水平均得以降低，且試驗(yàn)組較對(duì)照組低，而本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后肝功能指標(biāo)均得以下降，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且早期聯(lián)合組不良反應(yīng)嚴(yán)重，后期兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)聯(lián)合用藥在保證藥效的基礎(chǔ)上，安全性也有所保障。聚乙二醇干擾素α-2a 可通過(guò)血液進(jìn)入肝組織，在肝臟維持較高濃度，使得藥物的抗病毒活性提升，且不易反彈，最大限度抑制或消除乙肝病毒，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死，抑制疾病發(fā)展，防止肝硬化、肝癌及并發(fā)癥發(fā)生。由于本試驗(yàn)患者例數(shù)較少，要得到更科學(xué)權(quán)威的研究結(jié)果，可能還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，e-抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療較單一恩替卡韋治療效果相同，均可改善患者肝功能，然而聯(lián)合治療患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)換率更高，但其不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

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（收稿日期：2021-05-12）