系統(tǒng)生物學技術用于中藥肝毒性機制的研究進展

高喬 張潤濤 劉聰 倪艷 康永

[摘要]介紹研究中藥肝毒性的重要性及其現(xiàn)狀，中藥毒性古今不同定義和現(xiàn)代研究對其毒性成分和作用機制的研究情況，以及系統(tǒng)生物學技術在中藥毒性研究中的優(yōu)勢，系統(tǒng)生物學各方面的技術應用在中藥毒理學當中的研究進展，包括通過對不同基因比較的基因組學分析、通過進行比較差異蛋白表達的蛋白組學分析、通過差異代謝物的代謝組學比對分析以及通過基因轉錄和基因表達差異的轉錄組學分析等現(xiàn)代技術手段進行的更加廣泛和深入的中藥肝毒性機制研究，此類新型的中藥肝毒性研究思路和方法既與中醫(yī)的整體觀念更加接近，而且也使得中藥毒性研究手段上升到更加先進的水平，開辟中藥毒性研究的新領域，同時還有望使人們對中藥肝毒性的認識取得更多突破性進展。

[關鍵詞]系統(tǒng)生物學技術;基因組學技術;蛋白組學技術;代謝組學技術;轉錄組學技術;中藥肝毒性

[中圖分類號] R285? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0053-05

Research progress of systems biotechnology in hepatotoxicity mechanism of traditional Chinese medicine

GAO? Qiao??? ZHANG? Runtao??? LIU? Cong??? NI? Yan??? KANG? Yong

Shanxi Academy of Chinese Medicine， Shanxi， Taiyuan 030012， China

[Abstract] This paper introduces the importance and status quo of researches on hepatotoxicity of traditional Chinese medicine （TCM）， the different definitions of toxicity of TCM in ancient and modern times， the research situation of its toxic components and action mechanism， the advantages of systems biotechnology in toxicity research of TCM， and the research progress of the application of systems biotechnology in toxicology of TCM， which includes a more extensive and in-depth study on hepatotoxicity mechanism of TCM by modern technical means such as comparative genomics analysis of different genes， proteomics analysis of comparative differential protein expression， comparative metabonomics analysis of differential metabolites， and transcriptomics analysis of gene transcription and differential gene expression. This new thinking and method of research on hepatotoxicity of TCM is not only closer to the concept of holism of TCM， but also makes the research methods of toxicity of TCM rise to a more advanced level， breaking new ground of research on toxicity of TCM， and at the same time， it is expected to make more breakthrough progress in people's understanding of hepatotoxicity of TCM.

[Key words] Systems biotechnology; Genomics technology; Proteomics technology; Metabonomics technology; Transcriptomics technology; Hepatotoxicity of traditional Chinese medicine

近年來，中藥在應用于各類型疾病治療中獲得良好效果，但是中藥治療造成的毒性以及不良反應時有發(fā)生，因此中藥毒性事件引起人們廣泛關注。中藥毒性研究運用系統(tǒng)生物學新技術探索毒性反應機制，同時結合傳統(tǒng)毒理學的實驗方法，能夠更快地找到中藥毒性靶器官并對其造成毒性損傷機制取得進一步認識[1]。藥物不論通過哪種途徑被吸收，進入人體循環(huán)以后，均被肝臟代謝或攝取。所以，肝臟是藥源性損傷的重要靶器官。藥物性肝損傷就是由所服用藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷[2-3]，臨床中主要表現(xiàn)有肝細胞型損傷、混合型肝損傷、膽汁淤積型肝損傷、非酒精性脂肪肝型損傷等[4-6]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計證實，藥物性肝損傷所導致的死亡率成為全世界疾病死亡率的第五位[7]。其次，有文獻記載，引起肝損傷的前三位藥物分別是中草藥、抗結核藥及抗生素[8]。就其危害而言，輕則損害肝功能，重則導致肝衰竭、肝器質(zhì)性病變，甚至死亡。以往的毒理學研究大部分采取動物模型作為基礎，以血液及生化指標和組織病理結果作為毒性檢測重點，但是缺乏特異性和靈敏性，系統(tǒng)生物學技術能夠很好地彌補傳統(tǒng)毒理學整體性不足的缺陷。主要包括基因組學技術、蛋白組學技術、代謝組學技術和轉錄組學技術[9-10]，研究的是一個生物系統(tǒng)當中所有組成成分的溝通以及在特定情況下的相互關系，包括通過對不同基因比較的基因組學分析、通過進行比較差異蛋白表達的蛋白組學分析、通過差異代謝物的代謝組學比對分析以及通過基因轉錄和基因表達差異的轉錄組學分析等現(xiàn)代技術手段進行的更加廣泛和深入的研究，此類新型的中藥研究思路和方法既與中醫(yī)的整體觀念更加接近，而且也使得中藥研究手段上升到了更加先進的水平，因此該技術被廣泛運用到了研究毒理學及各領域學科中。

1中藥毒性的定義

有毒中藥概念的形成有一定的歷史背景。在我國，中藥一開始就被稱作“毒藥”?！吨芏Y·天官》記載：“醫(yī)師掌醫(yī)之政，聚毒藥以供醫(yī)事”?！额惤?jīng)·卷十四》指出：“凡可避邪安正者，皆可稱之為毒藥”。其次，“毒藥”指的是藥物的偏性，因為在中醫(yī)陰陽五行理論的指導下，醫(yī)家運用中藥的特性即“偏性”來調(diào)節(jié)臟腑功能，平衡陰陽盛衰，驅除病邪，所以廣義的“毒”指的是藥物的偏性，中藥治病是以藥物偏性糾正人體偏性[11]，而狹義之“毒”指的是有毒性的中藥在治療過程中對人體造成的傷害作用[12]?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版共收載有毒中藥 83種，其中大毒中藥10種，有毒中藥42種，小毒中藥31種[13]。

2肝毒性的中藥成分和作用機制的研究情況

研究表明，引起肝損傷的成分主要包括含有皂苷成分的三七、商陸、黃藥子[14-15]等，含有生物堿類成分的千里光[16-17]、菊三七等，含有萜類成分的雷公藤[18]、川楝子[19]等，含有毒蛋白成分的蒼耳子[20]、蜈蚣[21]等。

通過系統(tǒng)生物學技術和傳統(tǒng)毒理學研究，發(fā)現(xiàn)導致中藥肝毒性的作用機制可能與藥物代謝酶基因表達異常[22-23]、肝細胞凋亡失調(diào)[24-25]、脂質(zhì)過氧化損傷[26-27]、線粒體損傷[28-29]、炎癥反應等有關[30-31]。

3系統(tǒng)生物學在中藥肝毒性研究中的應用

3.1基因組學在中藥肝毒性研究中的應用

基因組學是對生物體所有基因進行集體表征、定量研究及不同基因組比較研究的一門交叉生物學學科?；蚪M學主要研究基因組的結構、功能、進化、定位和編輯等，以及它們對生物體的影響[32]。

胡燕珍等[33]對梔子的主要成分京尼平苷導致肝毒性的相關基因通過基因組學進行篩選和分析，共檢測出324個與肝毒性相關的差異表達基因，其中上調(diào)259個，下調(diào)65個。經(jīng)篩選后的9種基因通過聚合酶鏈式反應（PCR）驗證后，發(fā)現(xiàn)其中的藥物代謝酶（Cyp2c23）、核受體亞家族（Nr0b2）、Ⅰ型膠原蛋白（Colα1）、醛縮酶（Aldob）、B 淋巴細胞瘤-2（Bcl2）等5種基因得到了驗證，其中 Cyp2c23、Nr0b2、Aldob這3種下調(diào)基因表達有顯著差異。并進一步通過基因功能分析（GO analysis）和通路分析（pathway analysis）發(fā)現(xiàn)，京尼平苷作用于機體后主要涉及細胞凋亡、信號轉導、細胞周期、物質(zhì)代謝、轉錄調(diào)控等生物過程。而從經(jīng)驗證的靶基因來推斷，京尼平苷所導致的肝毒性機制可能與機體發(fā)生氧化應激和線粒體損傷、1-磷酸果糖細胞毒性和腺苷三磷酸（ATP）缺失有關，還可能與Ⅰ型膠原蛋白（Collagenα1）基因表達異常有關。紀彩[34]研究發(fā)現(xiàn)川楝子具有明顯的肝毒性，其中在小鼠實驗中，通過對給藥后的小鼠肝組織進行基因組學分析發(fā)現(xiàn)，小鼠的肝臟信使核糖核酸（mRNA）和 MicroRNA（miRNA）表達譜變化具有明顯時間依賴性;并發(fā)現(xiàn)導致肝臟損傷的主要機制是川楝素引起的肝細胞壞死和脂質(zhì)代謝紊亂，肝細胞線粒體紊亂可能也是損傷原因之一;同時，膽固醇的生物合成和腫瘤抑制蛋白（p53）信號通路等可能參與肝損傷后的再生修復過程。隨著不斷地深入研究，新的成果也將會不斷出現(xiàn)，基因組學研究未來具有非常廣闊的應用前景。

3.2蛋白質(zhì)組學在中藥肝毒性研究中的應用

蛋白質(zhì)組學本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達水平、翻譯后的修飾、蛋白與蛋白的相互作用等，由此獲得蛋白質(zhì)水平上關于疾病發(fā)生，細胞代謝等過程的整體而全面的認識。通過對正常個體和病理個體間的蛋白質(zhì)組比較分析可以找到差異性和特異性的蛋白質(zhì)分子，從而可能找到通過藥物作用細胞、組織或基因組所表達的蛋白質(zhì)功能的區(qū)別之處。

程源等[35]對訶子的上清液采用蛋白質(zhì)組學方法研究其毒性機制，結果表明訶子上清液對小鼠肝臟中蛋白質(zhì)表達具有顯著性影響。從中分析出差異性蛋白20個，分別是 ATP 合成酶α亞基、乳酸谷胱肽鏈合酶（乙二醛酶）、硫代硫酸轉移酶、甜菜堿高半胱氨酸甲基轉移酶1、細胞色素 b5、氨甲酰磷酸合成酶、鹽酸磷酸核糖轉移酶等。這些差異性蛋白與機體的氨基酸代謝、能量代謝、氧化應激反應等機制過程相關。另外，林龍飛[36]用同位素標記相對和絕對定量（isobaric tags for relative and absolute quantification，iTRAQ）蛋白質(zhì)組學技術對何首烏不同部位所致肝損傷大鼠與正常大鼠肝臟表達譜進行比較，結果共篩選出31個共表達蛋白，分析得出何首烏導致肝損傷主要與三羧酸循環(huán)（TCA）信號通路傳導異常和線粒體氧化磷酸化的功能相關。其主要原因可能由于還原型輔酶Ⅰ（NADH）脫氫酶的表達異常、苯丙氨酸的代謝異常，這些異常反應會引起氧化磷酸化功能障礙，從而導致線粒體功能受損、呼吸鏈中的電子泄漏增多，進一步使活性氧（ROS）產(chǎn)生增加;此外，轉運蛋白低表達引起胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信號通路和 Akt 不能被激活，從而導致 p53蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase-9）的表達不能被抑制而使細胞凋亡。由于特定蛋白質(zhì)與毒性損傷機制有密切關聯(lián)，或許可以建立一個完善的毒理蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫，能夠在不同程度上予以鑒定、預測以及區(qū)分藥物的肝臟毒性。從上述研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)組學對中藥肝毒性機制研究有一定的價值，未來對肝臟疾病的基礎研究也可做出其應有的貢獻。

3.3代謝組學在中藥肝毒性研究中的應用

代謝組學是繼基因組學和蛋白質(zhì)組學之后新近發(fā)展起來的一門學科，是系統(tǒng)生物學的重要組成部分，近年來得到迅速發(fā)展并滲透到多項領域?；蚪M學和蛋白質(zhì)組學分別從基因和蛋白質(zhì)層面探尋生命的活動，而這些層面的活動都是受代謝物調(diào)控的。因此，代謝組學正是研究代謝組（metabolome）在細胞信號釋放（cell signaling），能量傳遞，細胞間通信等所有代謝功能的一門學科。代謝物反映了細胞所處的環(huán)境，這與細胞的營養(yǎng)狀態(tài)，藥物和環(huán)境污染物的程度，以及其他外界因素的影響密切相關。它通過代謝物指紋分析（metabolomic fingerprinting）和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）的方法，比較不同血樣、組織、排泄物等各自的代謝產(chǎn)物，分析其中的所有代謝物，以此來假定一條特定的代謝通路，并對此進行更深入的研究。

根據(jù)有關研究表明[37]，二氫楊梅素能夠保護肝細胞免受大黃素引起的肝毒性。二氫楊梅素是粗柄蛇葡萄中發(fā)現(xiàn)的重要黃烷酮，對肝臟損傷具有保護作用。Jing 等[37]采用大鼠血清、尿液和肝臟樣品，進行系統(tǒng)生化分析、病理觀察和非靶向代謝組學。推測它可能是通過改善肝臟代謝來緩解肝損傷。結果分析出在大鼠尿液和血清中15種代謝產(chǎn)物中有8種受二氫楊梅素的顯著調(diào)控;代謝通路分析顯示，谷胱甘肽代謝、嘧啶代謝和色氨酸代謝是影響肝臟代謝的通路;其中，經(jīng)分析出的18種蛋白被預測是大黃素減輕肝損傷過程中二氫楊梅素的潛在靶點。林龍飛[36]在研究何首烏導致的肝損傷過程當中，經(jīng)代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，甘油磷酸代謝通路異常會產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿在血液中濃度升高，這種狀態(tài)可以導致紅細胞膜的溶解，從而導致溶血性疾病的發(fā)生;研究顯示，在脂質(zhì)代謝中通過調(diào)控靶基因的表達可以調(diào)節(jié)機體許多生理功能包括脂肪酸攝取、氧化及脂質(zhì)運輸、結合、生長發(fā)育等。何首烏導致的肝損傷機制還與花生四烯酸代謝通路、膽汁酸、類固醇類化合物以及與激素的生物合成和代謝相關的類固醇合成有關。目前，代謝組學技術雖然與中醫(yī)的整體思維相類似，然而因為當今研究技術存在的缺陷和數(shù)據(jù)分析存在的不足，還沒有辦法全部替代藥理、分子以及生化等相關常規(guī)技術，因此，需要與以往研究方法有效結合起來，高度重視中醫(yī)基礎知識，增強與中醫(yī)治療技術之間的合作，才能使代謝組學技術在中醫(yī)藥治療的臨床與科研中發(fā)揮更好的作用。

3.4轉錄組學在中藥肝毒性研究中的應用

轉錄組學是研究特定的細胞、組織或個體在特定時間和狀態(tài)下所轉錄出的核糖核酸（RNA）的學科，轉錄組測序是指利用高通量測序方法研究這些 RNA，用于揭示不同功能狀態(tài)下的基因表達、結構的差異，闡明分子機制。轉錄組學是研究細胞表型和功能的一個重要手段?；蚪M學在主要毒性研究當中可以更容易揭示基因表達與蛋白質(zhì)功能之間的關系，為找到適合的作用通路做出判斷依據(jù)，同時為藥物的肝毒性損傷機制提供更好的依據(jù)。

趙杰[38]通過對不同劑量雷公藤甲素作用下的基因表達譜進行了檢測，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)多個基因的表達顯著改變，差異表達基因呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。差異表達基因富集的通路主要包括芳香族化合物受體（AHR）信號、轉錄因子 NF-E2相關因子（Nrf2）介導的氧化應激反應、凋亡信號巨噬細胞中一氧化氮（NO）及 ROS 生成及脂多糖（LPS）介導的維甲酸受體（RXR）功能抑制、肝纖維化、白細胞介素-8（IL-8）信號、核因子κB（NF-κB）信號、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome? proliferators-activated receptors， PPARs）信號、肝星狀細胞激活和肝臟膽汁淤積等通路。此結果表明雷公藤甲素肝損傷的機制與肝細胞死亡、炎癥反應和代謝紊亂等有關。曹灑[39]通過構建化合物-靶點以及轉錄組學方法來研究細辛散劑的肝臟毒性機制，根據(jù)測序分析發(fā)現(xiàn)有顯著變化的基因共434個，其中顯著上調(diào)的有214個，下調(diào)的有220個。這些差異基因富集后主要與晝夜節(jié)律、代謝途徑、 p53信號轉導途徑、類固醇生物合成、膽汁分泌等通路有關。

4總結

肝損傷是一個非常復雜的病理過程，其可能通過藥物或代謝產(chǎn)物造成損傷，同時還可能因為藥物作用期間部分炎癥反應通路被充分激活而導致?lián)p傷，此外還與個體給藥當中的敏感性有密切關系。與傳統(tǒng)的中藥毒理學研究方法相比，系統(tǒng)生物學具有非常大的優(yōu)勢，擁有廣闊前景，能夠更加迅速和準確地發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)與作用靶點。與此同時，系統(tǒng)生物學技術的整體觀念越強，越能夠充分體現(xiàn)中醫(yī)藥多成分、多層面以及多靶點的特征，此類新型的中藥肝毒性研究思路和方法既與中醫(yī)的整體觀念接近，而且也使得中藥毒性研究手段上升到更加先進的水平，開辟中藥毒性研究的新領域，同時還有望能使人們對中藥肝毒性的認識取得更多突破性進展。

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（收稿日期：2021-08-20）