Notch1表達(dá)與乳腺癌及其臨床病理特征相關(guān)性的系統(tǒng)評價及Meta分析

朱倩雯　　陳敬騰　　于躍利

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;Notch1;病例-對照研究;臨床病理特征;Meta 分析

[中圖分類號] R737.9;R730.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）15-0086-07

A systematic review and meta-analysis of the correlation between Notch1 expression and breast cancer and its clinicopathological characteristics

ZHU Qianwen1? ?CHEN Jingteng2? ?YU Yueli3

1.Graduate School，Baotou Medical College， Baotou? ?014060， China; 2.Department of Orthopedics， Xiangyang No.1 People′s Hospital， Hubei University of Medicine， Xiangyang? ?441000， China; 3.The Second Department of General Surgery， the First Affiliated Hospital， Baotou Medical Colleg， Baotou? ?014010， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the correlation between Notch1 expression and breast cancer and its clinicopathological characteristics. Methods PubMed，The Cochrane Library， Embase， Web Of Science， CNKI， WanFang Data， Chinese Biomedical Literature Database， and VIP were searched. The domestic and foreign researches on the correlation between Notch1 expression and breast cancer and its clinicopathological characteristics published since the establishment of the database until June 18，2020 were collected. Two researchers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria， extracted the data， and evaluated the quality. Then RevMan 5.3 and STATA 15.1 software were used for Meta-analysis. Results 13 case-control studies were included finally，including 806 breast cancer patients and 390 controls. Meta-analysis results showed that the expression of Notch1 in the breast cancer group was significantly higher than that in the control group [OR=13.11， 95%CI （7.73， 22.23）， P<0.00001]. The results also showed that the expression of Notch1 in the breast cancer with lymph node metastasis group was higher than that in the breast cancer without lymph node metastasis group [OR=5.15， 95%CI （3.12， 8.50）， P<0.00001]. The expression of Notch1 in the clinical stage Ⅲ-Ⅳ group was higher than in the clinical stage Ⅰ-Ⅱ group [OR=0.25， 95%CI（0.11， 0.58）， P=0.001]. While there was no statistically significant difference in different ages [OR=1.02， 95%CI （0.66， 1.59）， P=0.92]， tumor size [OR=1.01， 95%CI （0.58， 1.76）， P=0.96]， and histological grade [OR=0.42， 95%CI（0.16， 1.14， P=0.09]. Conclusion The high expression of Notch1 may be related to the occurrence and development of breast cancer， which is a potential molecular marker for breast cancer targeted therapy.

[Key words] Breast cancer; Notch1; Case-control study; Clinicopathological characteristics; Meta analysis

乳腺癌（Breast cancer，BC）是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第二高的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因[1]。乳腺癌目前主要分為4個亞型：Luminal A、 Luminal B、Her2陽性型和三陰性乳腺癌，其中三陰性乳腺癌惡性度高，缺乏有效的治療靶點，仍以化療為主要治療手段，但容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和耐藥，預(yù)后不良。近年來，女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率逐年上升，尋找新的有效治療靶點尤為迫切。

目前，Notch信號通路參與癌癥增殖、遷移、血管生成、癌癥干細(xì)胞更新、轉(zhuǎn)移和耐藥性等過程，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用引起學(xué)者廣泛關(guān)注[2-3]。Notch信號通路由4個跨膜受體（Notch1、2、3、4）和五個配體（Jagged1、2和DLL1、3、4）組成[2]。而Notch1作為Notch家族的重要受體，其基因突變和異常表達(dá)與多種腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，包括乳腺癌[4]、非小細(xì)胞肺癌[5]、食管鱗狀細(xì)胞癌[6]、結(jié)直腸癌[7]、卵巢癌[8]等。Notch1在乳腺癌中的表達(dá)已有多篇報道，但Notch1表達(dá)與乳腺癌各臨床病理特征之間的具體關(guān)系如何，目前的研究結(jié)果不盡相同。

因此，本研究全面檢索了國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析方法，對既往研究進(jìn)行綜合分析處理，探討Notch1在乳腺癌組織中的表達(dá)及與其臨床病理特征之間的相關(guān)性，以期為乳腺癌的早期診斷和預(yù)后提供新的生物標(biāo)志物，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的期刊論文，提供乳腺組織中Notch1表達(dá)量及至少一項乳腺癌臨床病理特征的相關(guān)數(shù)據(jù);②組織標(biāo)本為手術(shù)切除的新鮮乳腺組織或石蠟切片，術(shù)前均未經(jīng)放療、化療及內(nèi)分泌等抗腫瘤治療;③原文獻(xiàn)中有客觀且完整的病理學(xué)診斷，對照組為癌旁正常組織或正常乳腺組織;④Notch1表達(dá)量采用免疫組化法（Immunohistochemistry，IHC）檢測;⑤原文獻(xiàn)可以提供完整的原始數(shù)據(jù)、提供或可計算出比值比（Odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①實驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，無對照組或統(tǒng)計方法不正確;②排除綜述、病案報道、評論、會議摘要、系統(tǒng)評價及Meta分析、專利、動物實驗、細(xì)胞研究、語種非中、英文類文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的論文或雷同實驗數(shù)據(jù)：同一研究人群發(fā)表的多個文獻(xiàn)，只選擇其中質(zhì)量最好的或年份最近的。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普8個數(shù)據(jù)庫。檢索時間為自建庫起至2020年6月18日。語種限定為英文和中文，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，英文檢索以“Breast cancer”“Notch”“Notch1”“Notch intracellular domain”“NICD”“Notch signaling”“Notch proteins”等為主題詞進(jìn)行檢索;中文檢索以“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“乳癌”“Notch”“Notch1”和“NICD”等為主題詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員獨立對檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取和錄入，提取內(nèi)容包括：①文獻(xiàn)基本信息：第一作者、發(fā)表年份、國家;②研究設(shè)計的相關(guān)信息：試驗組和對照組的組織來源、樣本量、Notch1陽性表達(dá)率等;③研究對象的臨床病理特征：乳腺癌患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、組織學(xué)分級等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究指南，納入文獻(xiàn)采用觀察性研究評估工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-ottawa scale，NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價;NOS量表主要由研究人群的選擇（4分）、組間可比性（2分）和暴露因素的測量（3分）等組成?？偡?～5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，6～9 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。分別由2名評價人員獨立評價，如二者評分不一致，則進(jìn)行討論達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3及STATA 15.1 軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先采用OR及95%CI評價Notch1的表達(dá)及其與乳腺癌臨床病理特征的相關(guān)性，并繪制森林圖。若P≤0.05，表明多個研究的合并統(tǒng)計量有統(tǒng)計學(xué)意義。各納入文獻(xiàn)研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用Q檢驗和I2進(jìn)行檢驗，若P>0.1且I2<50%則為異質(zhì)性較低，選用固定效應(yīng)模型分析;若P<0.1且I2>50%則為異質(zhì)性較高，選用隨機效應(yīng)模型分析。此外，通過逐一剔除單項研究的方法評估該研究對合并效應(yīng)量的影響，以進(jìn)行敏感性分析，并行亞組分析查找異質(zhì)性來源。最終采用Egger′s和Begg′s檢驗，評估納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索共得到6806篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入13篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價

納入的13篇均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，共包含乳腺癌組806例，對照組390例，乳腺癌組織中Notch1陽性表達(dá)率為62.5%～90.0%。納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 乳腺癌組與對照組中的Notch1表達(dá)? 13項研究均報道Notch1在乳腺癌組及對照組中的表達(dá)情況，其中乳腺癌組806例，對照組390例。各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=56%，P=0.007），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。乳腺癌組織中的Notch1表達(dá)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=13.11，95%CI（7.73，22.23），P<0.00001]。見圖2。

2.3.2 Notch1與乳腺癌患者年齡的相關(guān)性? 9項研究均報道Notch1表達(dá)與患者年齡的相關(guān)性，但對于年齡的臨床分界點并不完全一致，冷紅剛[12]和贠田[19]以48歲為年齡分界，其余以50歲為界。故排除這兩篇研究結(jié)果，最終納入7篇文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)，分為患者年齡≤50歲組（n=183）和年齡>50歲組（n=235）。各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.63），故采用固定效應(yīng)模型。兩組Notch1表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.02，95%CI（0.66，1.59），P=0.92]。見表2。

2.3.3 Notch1與乳腺癌腫瘤大小的相關(guān)性? 9項研究對乳腺癌患者中Notch1表達(dá)與腫瘤直徑大小的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)分析，其中3篇以3 cm分組，6篇以2 cm分組。故采用后6篇分為腫瘤大小≤2 cm組（n=132）和腫瘤大小>2 cm組（n=208）。各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.78），故采用固定效應(yīng)模型。兩組Notch1表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.01，95%CI（0.58，1.76），P=0.96]。見表2。

2.3.4 Notch1與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性? 13項研究均報道Notch1表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，分為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N+）和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（N-），其中N+組477例，N-組329例。各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=38%，P=0.08），故采用隨機效應(yīng)模型。N+組中Notch1表達(dá)高于N-組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.15，95%CI（3.12，8.50），P<0.00001]。見表2。

2.3.5 Notch1與乳腺癌臨床分期的相關(guān)性? 10項研究分析了Notch1與乳腺癌臨床分期的關(guān)系，其中臨床Ⅰ～Ⅱ期組380例，臨床Ⅲ～Ⅳ期組276例。各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=58%，P=0.01），故采用隨機效應(yīng)模型。Ⅲ～Ⅳ期組中Notch1表達(dá)高于Ⅰ～Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.25，95%CI（0.11，0.58），P=0.001]。見表2。

2.3.6 Notch1與乳腺癌組織學(xué)分級的相關(guān)性? 11項研究報道了Notch1在乳腺癌不同組織學(xué)分級中的表達(dá)情況，但其中孫建華[16]分為Ⅰ級和Ⅱ～Ⅲ級組，故剔除其研究數(shù)據(jù)，最終采用10篇，分為Ⅰ～Ⅱ級組（n=435）和Ⅲ級組（n=221）。各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=74%，P<0.0001），故采用隨機效應(yīng)模型。兩組Notch1比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.42，95%CI（0.16，1.14），P=0.09]。見表2。

2.4 敏感性分析及亞組分析

用逐一剔除單項研究的方法對選擇隨機效應(yīng)模型的分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。見圖3。各組OR變化差異均不大，且落在合并后的95%CI之內(nèi)，提示Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。在Notch1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期相關(guān)性敏感性分析結(jié)果中可分別發(fā)現(xiàn)，牛煥付[14]和陳嬉[10]的研究對其異質(zhì)性影響較大，去掉該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，研究間異質(zhì)性變低（I2<50%，P>0.1），排除之后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。見表3。為進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來源，對乳腺癌組與對照組中Notch1表達(dá)情況進(jìn)行亞組分析。根據(jù)組織來源的不同，分為癌旁組織組和正常乳腺組織組。見圖4（A）。癌旁組織組異質(zhì)性較低（I2=34.3%，P=0.144），而正常乳腺組織組異質(zhì)性較高（I2=62.6%，P=0.046）。進(jìn)一步研究這四篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，張艷等[20]文獻(xiàn)中樣本量較其余3篇少，推斷其為高異質(zhì)性的來源。在Notch1表達(dá)與組織學(xué)相關(guān)性敏感性分析中，根據(jù)不同IHC評估方法進(jìn)行亞組分析。見圖4（B）。兩組異質(zhì)性均較低（I2<50%，P>0.1），提示不同的IHC評估方法或許是其高異質(zhì)性的來源。

2.5 發(fā)表偏倚

采用Begg′s和Egger′s檢驗對發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測。見表4。Notch1在乳腺癌組與對照組中的表達(dá)差異研究存在一定的發(fā)表偏倚（P=0.000<0.05）;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)研究的Begg′s檢驗P=0.044<0.05，Egger′s檢驗P=0.245>0.05，提示可能存在發(fā)表偏倚;其余研究均不存在明顯的發(fā)表偏倚（P>0.05）。發(fā)表偏倚的存在可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量少、樣本量小有關(guān)。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升[22]，盡管治療上得到了很大改善，但高復(fù)發(fā)率仍是重要醫(yī)學(xué)問題。由于乳腺癌患者年齡趨于年輕化，且易于中晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移，早發(fā)現(xiàn)、早治療乳腺癌顯得愈加重要[23]。

Notch信號通路可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞間連接和細(xì)胞極性等過程，其失調(diào)可能與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[24]。其中，Notch1作為Notch信號通路的關(guān)鍵受體，已證明能介導(dǎo)腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[25]。多項研究表明，Notch1的高表達(dá)狀態(tài)與多種腫瘤的預(yù)后及高危臨床病理特征密切相關(guān)。Wu等[26]發(fā)表的一篇Meta 研究結(jié)果顯示，Notch1高表達(dá)與肝癌的腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤大?。?5 cm）相關(guān)，提示Notch1過表達(dá)的肝癌更具侵襲性，患者生存期較差;Song等[27]的一篇Meta 分析結(jié)果顯示，宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Notch1的高表達(dá)相關(guān);Li等[28]的Meta分析顯示，結(jié)直腸癌組織中的Notch1表達(dá)顯著高于正常組織，且與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、浸潤深度和組織學(xué)分級有關(guān)。這些結(jié)果共同說明，Notch1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，有望成為實體腫瘤潛在靶點和判斷預(yù)后的新標(biāo)志物。近年來陸續(xù)有新的研究表明，Notch1在乳腺癌中高表達(dá)，但對Notch1表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理特征參數(shù)之間的相關(guān)性分析未見相關(guān)報道。為此，本研究采用Meta分析方法定量分析了二者的相關(guān)性。

本研究通過系統(tǒng)檢索最終納入13篇文獻(xiàn)，對806例乳腺癌患者進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果顯示，Notch1在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著高于對照組[OR=13.11， 95%CI（7.73，22.23），P<0.00001]，提示Notch1的高表達(dá)可能增加了乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。此外，Notch1與乳腺癌各臨床病理特征相關(guān)性的分析發(fā)現(xiàn)，Notch1高表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和晚期臨床分期（Ⅲ-Ⅳ期）密切相關(guān)，而與患者年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級等無明顯相關(guān)性。這些表明Notch1高表達(dá)的乳腺癌組織更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移及侵襲，預(yù)示著不良預(yù)后。

異質(zhì)性檢驗是Meta分析的重要組成部分。本研究可觀察到在不同年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組之間的異質(zhì)性較小，但在不同臨床分期、組織學(xué)分級分組之間存在較大異質(zhì)性。這種不平衡的結(jié)果可能部分源于本Meta分析存在的一些局限性，包括：①由于僅納入已發(fā)表文獻(xiàn)，且語種限制為中文或英文，所以存在一定程度的發(fā)表偏倚，可能漏掉了一些陰性結(jié)果;②為了控制異質(zhì)性將檢測方法限定為IHC，排除了PCR等其他檢測方式的文獻(xiàn)，減少了納入文獻(xiàn)的量;③IHC的檢測結(jié)果可根據(jù)技術(shù)人員的操作問題及不同陽性判讀標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生一定的技術(shù)偏倚;④組織樣本因研究而異，對照組來源也不統(tǒng)一，有的是癌旁組織，有的是正常乳腺組織，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。

綜上所述，Notch1在乳腺癌組織中高表達(dá)，且Notch1高表達(dá)與乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、晚期臨床分期密切相關(guān)，提示Notch1可能參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程，是乳腺癌靶向治療的潛在分子標(biāo)志物。但受納入研究的數(shù)量、固有偏倚和質(zhì)量限制，以上結(jié)論尚需更嚴(yán)格、更大樣本、更高質(zhì)量的研究予以進(jìn)一步證實。

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（收稿日期：2020-12-18）