對云南省楚雄州存在腎綜合征出血熱與恙蟲病混合感染病例的調(diào)查

徐升　　王志勇　　李應(yīng)

[關(guān)鍵詞] 腎綜合征出血熱; 恙蟲病; 混合感染;楚雄州;云南省

[中圖分類號] R512.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）15-0081-05

Investigation of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in Chuxiong prefecture， Yunnan province

XU Sheng1? ?WANG Zhiyong2? ?LI Ying2

1.Department of Emergency， the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong? ?675000， China; 2.Department of Infectious Diseases， the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture， Chuxiong? ?675000，China

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and prognosis of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease. Methods A statistical analysis of 18 patients of mixed infection of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in the People′s Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture from January 2013 to December 2019 was conducted. Results All the 18 patients were from epidemic areas of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease， and all had clinical manifestations such as fever， eschar， lymphadenopathy， and organ damage. The colloidal gold method was used to examine 2 patients （11.11%） for tsutsugamushi disease， of which 1 patient was positive for IgM and the other was positive for IgG. Weil Felix reaction method was used to examine 11 patients （61.11%）， of which all were negative. The other 7 patients were not examined. The antibody positive rate of hemorrhagic fever with renal syndrome by colloidal gold method was 100.00%， of which 16 patients were positive for IgM （88.88%）， 9 patients were positive for IgG （50.00%） and 7 patients were positive for both IgM and IgG （38.88%）. The onset time was concentrated from July to November. In terms of prognosis， 17 patients were cured， and 1 patient was discharged automatically due to critical illness. Conclusion There are mixed infections of hemorrhagic fever with renal syndrome and tsutsugamushi disease in Chuxiong prefecture， Yunnan province， suggesting the possibility of mixed infections in previous critical death. In the future， a joint inspection of "hemorrhagic fever with renal syndrome+tsutsugamushi disease" should be carried out to increase the detection rate of mixed infection. The prognosis of the above patients is good， but the number of patients is too small to draw a definite conclusion. The positive rate of eschar was 100.00%， but the positive rate of Weil Felix reaction was zero. It is recommended to eliminate Weil Felix reaction method and develop a more specific examination method for tsutsugamushi disease.

[Key words] Hemorrhagic fever with renal syndrome; Tsutsugamushi; Mixed infection; Chuxiong prefecture; Yunnan province

恙蟲?。═sutsugamushi disease，TD）與腎綜合征出血熱（Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）在疫區(qū)較為常見，但二者同時混合感染于單個人則罕見報(bào)道。2016年亞紅祥等[1]從云南省醫(yī)療機(jī)構(gòu)外送標(biāo)本中，首次證實(shí)云南省存在恙蟲病與腎綜合征出血熱混合感染病例4例。但該文側(cè)重基因檢測及同源性分析，臨床資料的斜述較少，沒有涉及臨床的方面：①腎綜合征出血熱及恙蟲病，缺乏人為干預(yù)或干預(yù)不及時的病例，大多病情較重，預(yù)后不佳?；旌细腥静±欠窀游Ｖ仉y治？②既往危重或死亡的恙蟲病或腎綜合征出血熱病例，是否存在混合感染病例，并因被漏診漏治二者之一而導(dǎo)致療效不佳而危重或死亡，但死因卻只被判定為其中之一導(dǎo)致多器官功能衰竭而死亡呢？為此，開展以下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集楚雄州人民醫(yī)院2013年1月至2019年12月收住院治療的18例腎綜合征出血熱合并恙蟲病混合感染病例，其中男12例，女6例，平均年齡（52.02±17.63）歲，最大81歲，最小3歲零5月。漢族17例，彝族1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《腎綜合征出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS278-2008）[2]及《恙蟲病預(yù)防控制技術(shù)指南》[3]、楊紹基等《傳染病學(xué)》[4-5];同時符合腎綜合征出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)及恙蟲病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：無腎綜合征出血熱抗體檢測的臨床診斷病例;無焦痂病例。

1.2 方法

腎綜合征出血熱抗體檢測：2018年以前，標(biāo)本外送到云南省地方病研究所，用膠體金法檢測; 2018年以后由該院用膠體金法檢測。恙蟲病檢測：2018年以前，有2例外送云南省地方病研究所，采用膠體金法檢測; 其余由該院用外斐氏反應(yīng)檢測（部分未測），以滴度大于1∶160為陽性，或恢復(fù)期滴度呈4倍以上增高為陽性。治療：四環(huán)素（羅紅霉素/阿奇霉素）+利巴韋林+糖皮質(zhì)激素;3例行血液凈化。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入院后癥狀、體征，分型;焦痂形態(tài)及分布;實(shí)驗(yàn)室檢查：腎綜合征出血熱抗體HFRS-IgM、HFRS-IgG，恙蟲病抗體TD-IgM、TD-IgG，外斐反應(yīng);焦痂或潰瘍位置;病例的月分布、年分布、地理分布。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)各異

入院前病程5～15 d，中位數(shù)7.5（6.75，10.00）d。住院時間1～29 d，中位數(shù)11.22（8.00，14.25）d。有慢性胃炎及痛風(fēng)史者1例，余既往體健。門診有7例診斷為恙蟲病，余11例診斷為“發(fā)熱查因？”。住院部首診診斷為恙蟲病16例，余2例診斷為“發(fā)熱查因？”。入住感染科16例，入住神經(jīng)內(nèi)科1例，入住EICU 1例。有發(fā)熱者18例（100.00%），體溫38.2～40℃，中位數(shù)39.10（38.95，39.75）℃;發(fā)熱時間7～14 d，中位數(shù)11.00（8.75， 13.25）d;有頭痛者15例;有肌痛及惡心者各5例，有意識改變4例，1例有三紅（面紅、頸紅、上胸紅）。腎功異常7例，心肌酶異常5例，呼吸系及消化系受累各4例，胰酶異常3例，漿膜腔積液8例;休克少尿1例;多尿10例。根據(jù)腎綜合征出血熱分型標(biāo)準(zhǔn)[6]：輕型12例，中型3例，重型1例，危重型2例。治愈17例，病危自動出院1例。

2.2 焦痂特征明顯

多位于身體隱蔽部位，呈圓形或橢圓形，褐色，周圍有紅暈。痂脫落后中央凹陷形成白色潰瘍。好轉(zhuǎn)后潰瘍修復(fù)，形成皮膚瘢痕及暈區(qū)脫屑。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查

腎綜合征出血熱檢查：膠體金法腎綜合征出血熱抗體HFRS-IgM陽性16例（88.88%）;HFRS-IgG陽性9例（50.00%）;HFRS-IgM及HFRS-IgG同時陽性7例（38.88%）。恙蟲病檢查：膠體金法檢查2例（11.11%），其中1例TD-IgM陽性，另1例TD-IgG陽性。外斐反應(yīng)11例（61.11%），均為陰性，余7例未查。見表1。

2.4 腎綜合征出血熱與恙蟲病混合感染的“三間分布”

月發(fā)病時間集中于7～11月，高峰期8月，有8例。見圖1。年發(fā)病時間呈漸增多趨勢，以2018年為多，有13例。見圖2。發(fā)病地域以楚雄市最多，有8例，其次南華縣5例，武定縣、元謀縣、雙柏縣、祿豐縣、安徽省無為縣（外來人員）各1例。見圖3。除1例為山區(qū)鄉(xiāng)鎮(zhèn)工作人員，其他均為農(nóng)民。

3 討論

3.1 混合感染的客觀條件

云南楚雄位于北緯24°13′～26°30′、東經(jīng)100°43′～102°32′之間，海拔556～3657 m，年平均降雨量864 mm，主要集中于7～10月，年平均氣溫17.2℃，年日照2414 h。也是上述兩種疾病的自然疫區(qū)[7-9]，二者病例數(shù)居云南第四位[10-11]。腎綜合征出血熱與恙蟲病均可寄生鼠類，并經(jīng)螨傳播。在楚雄疫區(qū)[7-9]，二者的發(fā)病時間有交集，高峰期交集于6～11月，見高麗芬等[9]所著圖4。

3.2 混合感染的理論基礎(chǔ)

2008年鄧小昭等[12]證實(shí)腎綜合征出血熱病毒及恙蟲病東方體可同時自然感染并共生于宿主（鼠類）體內(nèi)。2010年于娟等[13]通過實(shí)驗(yàn)室接種傳代方法證實(shí)小盾纖恙螨體內(nèi)可自然雙重感染漢坦病毒和恙蟲病東方體，并可經(jīng)螨叮刺傳播。

3.3 混合感染的發(fā)現(xiàn)有重要臨床意義

因?yàn)榛旌细腥颈蛔C實(shí)，所以既往因腎綜合征出血熱或恙蟲病而導(dǎo)致危重或死亡的病例，不能排除有混合感染而被漏診漏治的可能。今后實(shí)行“腎綜合征出血熱+恙蟲病”聯(lián)檢，可能發(fā)現(xiàn)更多混合感染病例，若由此而能得到及時診治，可能降低上述疾病的危重死亡率，這也正是發(fā)現(xiàn)混合感染的重要臨床意義。

3.4 預(yù)后較好的原因推測

①因混合感染后，早期發(fā)熱等癥狀較突出而就診，其就診時間相對較早（腎綜合征出血熱抗體IgM陽性率較高，外斐氏反應(yīng)陰性率較高，可側(cè)面輔證），導(dǎo)致早期得到診治，故預(yù)后較好。②腎綜合征出血熱病毒類型可能為家鼠型，相對野鼠型病例，預(yù)后較好。證據(jù)來源：2009年周濟(jì)華等[14]用PCR法調(diào)查楚雄州10縣（市）鼠肺標(biāo)本獲得12株HVS片段核苷酸系列均為SEO型病毒，未發(fā)現(xiàn)HATN型病毒。2016年亞紅祥等[1]診斷4例混合感染標(biāo)本，其中有2例獲得核苷酸系列，調(diào)查均為SEO病毒，也未發(fā)現(xiàn)HATN型病毒。雖然不一定是楚雄的標(biāo)本，但對說明上述問題仍有參考意義。③楚雄州恙蟲病分型為Kato型和Gilliam型[15]。

3.5在生境中腎綜合征出血熱病毒與恙蟲病東方體經(jīng)同一恙螨攜帶，缺乏文獻(xiàn)實(shí)證

恙蟲病必須經(jīng)過恙螨幼蟲叮咬傳播。但腎綜合征出血熱不但可經(jīng)恙螨幼蟲傳播，而且可以經(jīng)接觸帶毒鼠及其污染物，甚至污染物形成的氣溶膠傳播。若是后者原因，則無懸念。但混合感染病例中腎綜合征出血熱病毒能否與恙蟲病經(jīng)同一恙螨傳播？雖然是個鉆牛角尖的問題，卻讓人很感興趣。到目前為止，生境中尚無同一恙螨同時攜帶腎綜合征出血熱病毒及恙蟲病東方體的報(bào)道。現(xiàn)場調(diào)查有如大海撈針，但在高發(fā)疫區(qū)可能提高成功率，證實(shí)以上猜想，對臨床及流行病學(xué)均有重要意義。

3.6 2018年病例較多原因不詳

2018年以前我院標(biāo)本均送云南省地方病研究所，外送標(biāo)本未納入醫(yī)保、家屬依從性、物流等原因制約，送檢率受限。2018年后我院新開展“腎綜合征出血熱+恙蟲病”聯(lián)檢，可能提高了檢出率。但這無法解釋2019年無混合感染病例的現(xiàn)狀，所以混合感染可能有著深層原因需要繼續(xù)調(diào)查。

3.7部分病例未行恙蟲病相關(guān)檢測的原因

臨床實(shí)踐證明，發(fā)病早期外斐氏反應(yīng)陽性率低，第1周陽性率僅1/3[3]，焦痂出現(xiàn)時間6～10 d[16]，臨床醫(yī)師認(rèn)為焦痂比外斐氏反應(yīng)更有診斷價(jià)值。根據(jù)焦痂臨床診斷恙蟲病的患者得到了及時的治療，好轉(zhuǎn)快，住院時間短，對復(fù)檢外斐氏反應(yīng)明確病因的迫切性較低，復(fù)診意愿低，所以外斐氏反應(yīng)常被忽略。

3.8恙蟲病實(shí)驗(yàn)室檢測陽性的時間滯后于腎綜合征出血熱

從文獻(xiàn)[2，3，17]可知，腎綜合征出血熱與恙蟲病的潛伏期比較接近。無論是先后感染，還是同時感染，因潛伏期不完全一致，不一定同時發(fā)病，可能有先后之分。因抗體出現(xiàn)陽性時間有5 d左右的差異，所以恙蟲病實(shí)驗(yàn)室檢測陽性的時間還是相對滯后于腎綜合征出血熱。

3.9 對臨床啟示

啟示1：今后對發(fā)熱而疑診腎綜合征出血熱和（或）恙蟲病的病例，應(yīng)開展聯(lián)檢，以免漏診雙重感染的病例。啟示2：以上患者住院時間1～29 d，中位數(shù)11.22（8，14.25）d，只行單份血清外斐氏反應(yīng)檢查，按OXk效價(jià)≥1∶160判定所有檢測病例均為陰性。文獻(xiàn)提示，外斐氏反應(yīng)早期檢出率低，最佳檢測時間為病后12～26 d，病后4～11 d和27～60 d進(jìn)行單份血清OXK抗體檢測出現(xiàn)漏診的機(jī)會均會均加[18-20]。中晚期可能患者已經(jīng)得到治愈，而失去復(fù)檢主動性。高麗芬等[7]統(tǒng)計(jì)證實(shí)，楚雄州恙蟲病以臨床診斷病例為主（98.21%），實(shí)驗(yàn)室診斷比例較低（1.79%）。故應(yīng)當(dāng)開展針對恙蟲病更具特異性的檢查手段，如膠體金法、PCR等，以提高早期實(shí)驗(yàn)室診斷病例檢出率。

3.10 本研究缺陷

缺陷①：本研究病例數(shù)較少，得出的統(tǒng)計(jì)結(jié)論可信度欠佳。缺陷②：恙蟲病診斷主要依靠“特征性焦痂+發(fā)熱”等表現(xiàn)，缺乏更特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，大都只能歸入臨床診斷病例，實(shí)驗(yàn)室診斷病例太少。缺陷③：早期就診而被收治住院的患者可能只是混合感染病例的一部分，混合感染后早期即危重死亡者可能導(dǎo)致調(diào)查資料缺失而影響結(jié)論。缺陷④：本文屬回顧性研究，未對混合感染的基因型進(jìn)行即時的檢查分析，以揭示混合感染的深層原因。

綜上，臨床證實(shí)，云南楚雄存在腎綜合征出血熱合并恙蟲病混合感染病例，可能因早期發(fā)熱等癥狀較突出而及時就診，故而得到及時診治; 或腎綜合征出血熱病毒類型為漢坦型（家鼠型）; 故預(yù)后相對較好，沒有出現(xiàn)理論上“1+1>2”的情況。但因病例數(shù)較少，不排除存在早期即危重死亡，而收集不到病例資料的情況，需繼續(xù)關(guān)注?；旌细腥镜拇嬖冢崾炯韧Ｖ厮劳霾±谢旌细腥镜南右?，開展“腎綜合征出血熱+恙蟲病”聯(lián)檢，提高混合感染的檢出率，以免漏診漏治，可能降低上述疾病的危重死亡率，這是發(fā)現(xiàn)混合感染的重要臨床意義。焦痂陽性率達(dá)100.00%;但外斐氏反應(yīng)陽性率為零。建議淘汰外斐氏反應(yīng)，開展特異性恙蟲病檢查方法，如膠體金法、PCR等，提高早期實(shí)驗(yàn)室診斷病例 。

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（收稿日期：2021-01-10）