重型新型冠狀病毒肺炎與普通重癥肺炎患者炎癥因子水平分析

李 松，湯 慶

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗科，湖北武漢 430030

炎癥因子風(fēng)暴普遍存在于重癥感染患者中，可引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞的彌漫性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及多器官功能障礙綜合征(MODS)，炎癥因子風(fēng)暴是臨床危重癥候的重要表現(xiàn)[1]。病原體感染所致嚴(yán)重系統(tǒng)炎性反應(yīng)是重癥肺炎主要的預(yù)后危險因素[2]。有文獻(xiàn)報道，重型新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)患者體內(nèi)炎癥因子風(fēng)暴釋放導(dǎo)致的免疫損傷可能是引起患者多器官衰竭，甚至死亡的重要原因[3]。重型新冠肺炎及其他重型肺炎(非新冠肺炎)都有炎癥因子風(fēng)暴引起的免疫損傷，然而當(dāng)前國內(nèi)關(guān)于兩種重癥肺炎患者體內(nèi)炎癥因子水平的比較少有報道，本研究旨在探討兩種肺炎患者體內(nèi)的炎癥因子水平的差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用回顧性研究方法，將2020年1月27日至2020年2月29日本院收治的重型新冠肺炎患者125例作為重型新冠肺炎組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲患者；(2)根據(jù)中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]的新冠肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為重型新冠肺炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)資料不全患者；(2)惡性腫瘤終末期患者；(3)長期使用免疫抑制劑患者；(4)急性心腦血管疾病患者；(5)結(jié)核病患者。選取2018年11月1日至2020年12月31日本院收治的其他重癥肺炎患者31例作為普通重癥肺炎組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲患者；(2)符合重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核患者；(2)惡性腫瘤患者；(3)資料不全患者；(4)住院時間少于24 h患者；(5)入院前1周內(nèi)有手術(shù)史患者；(6)新冠肺炎患者。

1.2儀器與試劑 日本希森美康公司XN9000全自動血液分析儀、法國STAGO全自動凝血分析儀、羅氏cobas 8000全自動生化分析儀、德國羅氏公司cobas e602全自動免疫分析儀、西門子公司IMMULITE 1000免疫分析儀。白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2R、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α檢測試劑盒(西門子公司)，IL-6檢測試劑盒(羅氏公司)，試劑及校準(zhǔn)品均與儀器原裝配套使用。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測試劑盒(日本電化生研株式會社)。

1.3檢測方法 白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞絕對值(NEUT#)和淋巴細(xì)胞絕對值(LYM#)采用半導(dǎo)體流式激光細(xì)胞法進(jìn)行檢測，血小板計數(shù)(PLT)采用流體液壓聚焦法于XN9000全自動血液分析儀上進(jìn)行檢測，中性粒細(xì)胞絕對值與淋巴細(xì)胞絕對值比值(NLR)為NEUT#/LYM#計算值；纖維蛋白原(FIB)采用磁珠法進(jìn)行檢測，D-二聚體采用比濁法于STAGO全自動凝血分析儀上進(jìn)行檢測；hs-CRP采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法于cobas 8000全自動生化分析儀上進(jìn)行檢測；IL-1β、白細(xì)胞介素2受體(IL-2R)、IL-8、IL-10、TNF-α采用免疫化學(xué)發(fā)光法于IMMULITE 1000免疫分析儀上進(jìn)行檢測； IL-6采用電化學(xué)發(fā)光法于cobas e602全自動免疫分析儀上進(jìn)行檢測。

1.4觀察指標(biāo) 采用回顧性分析方法，通過實驗室的電子病歷系統(tǒng)查詢并記錄患者性別、年齡、入院24 h內(nèi)首次WBC、NEUT#、LYM#、NLR、PLT、FIB、D-二聚體、hs-CRP、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、基礎(chǔ)疾病(有無高血壓、糖尿病、冠心病)等臨床資料，同時觀察患者的住院天數(shù)，以患者治愈出院或者死亡作為觀察終點(diǎn)，并記錄患者的臨床結(jié)局(治愈或者死亡)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般情況比較 重型新冠肺炎組與普通重癥肺炎組在年齡、性別及有無基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而重型新冠肺炎組患者的住院天數(shù)明顯長于普通重癥肺炎組，病死率明顯低于普通重癥肺炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2兩組患者炎癥因子水平比較 重型新冠肺炎組WBC、NEUT#、NLR、D-二聚體、hs-CRP、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α明顯低于普通重癥肺炎組，而LYM#、PLT和FIB明顯高于普通重癥肺炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較[M(P25,P75)]

組別nFIB(g/L)D-二聚體(μg/mL)hs-CRP(mg/L)IL-1β(pg/mL)IL-2R(U/mL)重型新冠肺炎組1255.61(4.48,6.47)1.33(0.74,2.74)65.3(19.5,123.9)5.0(5.0,5.0)701.0(521.5,1130.0)普通重癥肺炎組314.76(2.92,6.25)2.75(2.07,8.84)119.3(87.3,187.0)5.0(5.0,8.3)1415.0(1095.0,1958.0)U1473.01010.0974.01490.0733.0P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

組別nIL-6(pg/mL)IL-8(pg/mL)IL-10(pg/mL)TNF-α(pg/mL)重型新冠肺炎組12521.95(6.10,62.33)16.5(9.4,25.4)5.6(5.0,11.9)9.1(6.9,11.9)普通重癥肺炎組31108.80(33.89,552.40)66.6(43.9,583.0)14.4(5.5,48.2)14.5(8.0,24.0)U887.0547.51121.01100.5P<0.05<0.05<0.05<0.05

2.3兩組死亡患者炎癥因子水平比較 重型新冠肺炎組死亡患者NEUT#、NLR、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10均低于普通重癥肺炎組死亡患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而WBC、LYM#、PLT、FIB、D-二聚體、 hs-CRP、TNF-α在兩組死亡患者間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組死亡患者炎癥因子水平比較[M(P25,P75)]

組別死亡患者(n)PLT(×109/L)FIB(g/L)D-二聚體(μg/mL)重型新冠肺炎組33167.0(133.0,249.0)5.61(4.46,6.64)2.43(0.94,7.32)普通重癥肺炎組17139.0(72.5,247.0)4.60(2.02,5.99)2.51(1.81,12.06)U213.0190.0245.5P>0.05>0.05>0.05

組別死亡患者(n)hs-CRP(mg/L)IL-1β(pg/mL)IL-2R(U/mL)IL-6(pg/mL)重型新冠肺炎組3384.1(49.3,158.2)5.0(5.0,5.0)1128.0(622.0,1513.0)43.38(18.81,141.25)普通重癥肺炎組17119.3(78.8,174.7)5.0(5.0,7.0)1605.0(1064.0,2443.0)186.40(42.73,567.20)U203.0199.0151.0142.0P>0.05<0.05<0.05<0.05

組別死亡患者(n)IL-8(pg/mL)IL-10(pg/mL)TNF-α(pg/mL)重型新冠肺炎組3323.0(14.9,57.6)9.2(5.8,17.6)9.9(8.2,14.3)普通重癥肺炎組17105.0(49.0,750.0)21.0(8.2,86.1)14.0(8.5,28.0)U91.0175.5188.0P<0.05<0.05>0.05

3 討 論

炎癥因子風(fēng)暴是引起ARDS 和MODS 的重要原因，也是加重新冠肺炎病情，甚至導(dǎo)致患者死亡的重要因素[6]。炎癥因子是免疫細(xì)胞分泌的具有廣泛生物學(xué)活性的低分子質(zhì)量蛋白，包括IL、干擾素(IFN)、TNF、集落刺激因子(CSF)、趨化因子和生長因子等[7]。病毒等病原體感染機(jī)體后，會激活組織器官內(nèi)的免疫細(xì)胞大量分泌多種炎癥因子和趨化因子，啟動炎癥因子風(fēng)暴，隨后白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被募集到病灶部位，并持續(xù)激活和擴(kuò)增，試圖通過釋放炎癥介質(zhì)消滅病毒[8]，但過度增加的炎癥因子不僅會招募更多免疫細(xì)胞，同時也損傷了自身的免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和正常細(xì)胞的功能。本研究發(fā)現(xiàn)重型新冠肺炎患者及普通重癥肺炎患者體內(nèi)IL-2R、IL-6、IL-8、hs-CRP指標(biāo)都出現(xiàn)不同程度升高，表明兩組患者體內(nèi)都出現(xiàn)了炎性反應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)兩組患者體內(nèi)D-二聚體也有所升高，說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)，是急性血栓形成的敏感標(biāo)志物[9]，炎癥性疾病、全身或局部感染、自身免疫性疾病、組織損傷及壞死、外科手術(shù)后都會引起患者D-二聚體水平升高。

有研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者可出現(xiàn)炎癥因子水平升高，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能與患者存在免疫失衡及其導(dǎo)致的炎癥因子釋放綜合征(CRS)有關(guān)[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)重型新冠肺炎組WBC、NEUT#、NLR、D-二聚體、hs-CRP、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α明顯低于普通重癥肺炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；重型新冠肺炎組死亡患者NEUT#、NLR、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10低于普通重癥肺炎組死亡患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，重型新冠肺炎組病死率低于普通重癥肺炎組。黃建輝[13]發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者體內(nèi)IL-6、IL-8水平與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，兩者水平越高，患者預(yù)后就越差。TNF-α的大量釋放會誘發(fā)過度的炎性反應(yīng)，造成組織器官的損傷[14]。凡利敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血清TNF-α、IL-10提示重癥肺炎的預(yù)后狀況相對較差。本研究提示重型新冠肺炎組患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)較普通重癥肺炎組輕，過度的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體的器官損傷，是患者死亡的重要原因之一。

本文僅為回顧性研究，普通重癥肺炎組樣本量較少，且沒有對其按具體感染病原體進(jìn)行分類研究，不同病原體感染引起肺炎所致的炎性反應(yīng)程度情況還需要后續(xù)繼續(xù)進(jìn)行更大樣本及更深入的研究。

綜上所述，重型新冠肺炎及普通重癥肺炎引起的炎癥因子風(fēng)暴嚴(yán)重程度不一樣，相應(yīng)的炎癥因子的表達(dá)水平也有差異。普通重癥肺炎患者體內(nèi)的炎癥因子水平更高，可能預(yù)示著患者體內(nèi)的炎癥因子風(fēng)暴更嚴(yán)重，監(jiān)測肺炎患者炎癥因子水平有助于臨床的診斷和治療。