非布司他聯(lián)合貝前列素鈉對(duì)高尿酸血癥合并慢性腎功能不全患者微炎癥指標(biāo)的影響

吳松，張彩霞，華倫榮

(中山亞太醫(yī)院內(nèi)科，廣東 中山 528400)

0 引言

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是一種由于人體內(nèi)嘌呤代謝異常導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過(guò)多或尿酸排泄障礙而引起的代謝性疾病[1]，在我國(guó)具有較高的發(fā)病率，高尿酸血癥對(duì)機(jī)體各個(gè)靶器官均可造成嚴(yán)重的損害。腎臟作為體內(nèi)尿酸最重要的排泄器官，受到高尿酸的直接影響[2]，高尿酸血癥不僅是慢性腎臟病新發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)其進(jìn)展的獨(dú)立因素[3]。高尿酸血癥引起的血管內(nèi)皮功能損傷、微炎癥狀態(tài)是引起靶器官損害的主要機(jī)制之一，而微炎癥狀態(tài)廣泛存在于慢性腎臟病患者中[4]。控制尿酸及微炎癥進(jìn)而延緩腎功能損害具有理論上的可行性，本研究通過(guò)觀察非布司他聯(lián)合貝前列素鈉對(duì)高尿酸血癥合并慢性腎功能不全患者尿酸、微炎癥指標(biāo)的改善程度以及腎功能進(jìn)展情況，探討此類疾病治療的有效性?，F(xiàn)報(bào)導(dǎo)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月至2020年11月于本院門診規(guī)律就診、隨訪96例高尿酸血癥合并慢性腎功能不全患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)尿酸水平符合高尿酸血癥標(biāo)準(zhǔn)：兩次非同日尿酸水平 >420μmol/L(男性 )、>360μmol/L(女性 )；(2)腎功能不全標(biāo)準(zhǔn)：血肌酐 >114μmol/L(男性 )、>84μmol/L(女性 )，或腎小球?yàn)V過(guò)率<60mL/min*1.73m2，且持續(xù)超過(guò)3個(gè)月；(3)同意參與實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性腎功能不全患者；(2)繼發(fā)性高尿酸血癥患者；(3)已接受腎替代治療患者；(4)合并其它嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病等患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例分組情況

96例患者以隨機(jī)化原則分為治療組和對(duì)照組，每組各48名，治療組患者男性27例，女性21例，平均(47±12.7歲)，尿酸(615±48.75)umol/l，合并高血壓患者23名，合并腎功能不全患者36名，合并糖尿病患者6名；對(duì)照組男性30例，女性 18例，平均 (51±9.9歲 )，尿酸 (600±36.66)umol/l，合并高血壓患者17名，合并腎功能不全患者28名，合并糖尿病患者8名。

1.3 治療方法

兩組患者均予飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等一般治療。治療組予非布司他片(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格為每片40mg)口服治療，每日一次，由20mg起始劑量，逐漸加量至40mg，以及聯(lián)合貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083589，規(guī)格為每片20μg)口服治療，每日三次，每次由20μg起始劑量，逐漸加量至每次40μg；對(duì)照組單予非布司他口服治療，方案同治療組。兩組患者治療期間如由痛風(fēng)發(fā)作，予暫停非布司他，加用秋水仙堿及對(duì)癥處理，急性期后繼續(xù)治療。

1.4 觀察指標(biāo)

治療過(guò)程于開始時(shí)、治療2周、1個(gè)月、2個(gè)月、三個(gè)月及6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，包括常規(guī)生化、血尿酸、血脂、肝腎功能、炎癥指標(biāo)：白介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、鐵蛋白等。生化指標(biāo)及炎癥指標(biāo)采空腹晨血，離心后應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析，檢測(cè)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)量資料釆用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用廣義線性模型對(duì)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線數(shù)據(jù)對(duì)比

兩組患者在入組參與研究時(shí)年齡分組情況、基線腎功能、腎小球?yàn)V過(guò)率、尿酸、炎癥指標(biāo)(白介素6、C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白)等差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見表1：

表1 兩組患者基線數(shù)據(jù)比較

2.2 兩組治療前后指標(biāo)變化自身對(duì)比

兩組患者治療三個(gè)月后尿酸即有明顯下降(P<0.05)；治療組治療三個(gè)月、半年后血肌酐、尿素氮、炎癥指標(biāo)下降明顯(P<0.05)；對(duì)照組炎癥指標(biāo)、血肌酐下降不明顯P>0.05)；兩組患者治療前、治療三個(gè)月、治療后腎小球?yàn)V過(guò)功能均無(wú)明顯改變P>0.05)，具體見表2：

表2 兩組患者治療前后指標(biāo)自身對(duì)比

2.3 治療隨訪半年內(nèi)，兩組患者血尿酸水平、血尿酸達(dá)標(biāo)時(shí)間、半年達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪半年后治療組患者炎癥指標(biāo)明顯低于對(duì)照組患者(P<0.01)，腎功能正?；颊弑壤哂趯?duì)照組(P<0.05)；血肌酐、尿素水平低于對(duì)照組(P<0.05)，腎小球?yàn)V過(guò)率比較兩組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體見表3。

表3 治療后兩組相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)情況

治療期間患者出現(xiàn)主要的不良反應(yīng)主要包括皮膚瘙癢、惡心、顏面潮紅、肝功能異常、痛風(fēng)發(fā)作等兩組患者間不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表4 兩組患者間不良反應(yīng)對(duì)比

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)成人高尿酸血癥的患病率為8.4%~13.3%[5]，中老年男性和絕經(jīng)后女性為高發(fā)人群，年輕化趨勢(shì)加劇。持續(xù)的高尿酸血癥對(duì)人體多個(gè)系統(tǒng)均有嚴(yán)重的影響，流行病學(xué)研究顯示高尿酸血癥與高血壓、心血管病、腦血管病、血管性癡呆、腎臟疾病密切相關(guān)[6]，腎臟作為體內(nèi)尿酸最重要的排泄器官，受到高尿酸的直接影響。有研究顯示[7]，血尿酸水平輕度升高時(shí)，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險(xiǎn)大約是正常人的2倍，而當(dāng)血尿酸水平大于9.0mg/dL(約540umol/L)時(shí)，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險(xiǎn)大約是正常人的3倍。高尿酸血癥不僅是慢性腎臟病新發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是促進(jìn)其進(jìn)展的獨(dú)立因素[8]，血尿酸每升高60umol/L，腎臟病風(fēng)險(xiǎn)即增加7%~11%，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加14%。

高尿酸血癥對(duì)腎臟的損傷機(jī)制，目前認(rèn)為是多方面共同作用的[9]，尿酸鹽結(jié)晶可直接損害腎小管-間質(zhì)，同時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶通過(guò)參與尿酸結(jié)石形成而引起梗阻性腎臟損傷。此外氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮功能損傷也是重要的高尿酸血癥腎病發(fā)病機(jī)制，高尿酸是細(xì)胞內(nèi)的促氧化劑，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)和腎素-血管緊張素的活化等機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增殖、間質(zhì)炎癥浸潤(rùn)等，引發(fā)慢性腎臟的發(fā)生和進(jìn)展[10]。有學(xué)者[11]通過(guò)研究尿酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用發(fā)現(xiàn)尿酸可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖并抑制一氧化氮分泌，增加內(nèi)皮素-1，從而導(dǎo)致腎損傷。內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的發(fā)展，導(dǎo)致機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，對(duì)腎臟而言，持續(xù)的炎癥作用加重腎小球纖維化，形成慢性腎臟病。

因此，就保護(hù)、逆轉(zhuǎn)腎損傷而言，目前對(duì)高尿酸血癥腎損害的治療方向包括：飲食控制、生活方式改變等非藥物措施和抑制尿酸生成、促進(jìn)尿酸排泄等藥物措施。由于部分抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄藥物對(duì)腎功能具有一定的不良影響，限制其在腎功能不全患者中的使用，非布司他其作為新型的黃嘌呤氧化酶抑制，可有效抑制尿酸生成，同時(shí)能避免影響參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的其他酶類，不影響腎功能狀態(tài)，成為多數(shù)腎功能不全患者降尿酸藥物的較佳選擇，薈萃分析發(fā)現(xiàn)[12]，非布司他還可通過(guò)降低高尿酸狀態(tài)，抑制炎癥因子表達(dá)，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善微炎癥狀態(tài)，從而可能改善腎功能。貝前列素鈉[13]的主要成分是前列環(huán)素，通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶活化，提高環(huán)磷酸腺苷水平，抑制鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而有效的擴(kuò)張血管；且能阻止內(nèi)皮素-1合成，在慢性腎臟病患者中貝前列素鈉能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腎小球血管纖維化，改善患者的腎功能，是目前效果較為切確的慢性腎臟病治療藥物之一。在高尿酸血癥腎病患者中，控制尿酸和改善微炎癥狀態(tài)可延緩、抑制此類患者腎功能進(jìn)展，既往的臨床研究[14]也證實(shí)了治療的可行性，但對(duì)于兩者聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥值得進(jìn)一步臨床觀察。

我們通過(guò)觀察96例臨床診斷為高尿酸血癥腎損害、腎功能不全的患者，分別給予單藥(非布司他)及聯(lián)合用藥(非布司他加貝前列素鈉)，觀察兩組患者血尿酸改善程度、對(duì)炎癥指標(biāo)的影響以及腎功能改善的情況，評(píng)價(jià)兩種治療方法的效果。結(jié)果顯示，兩種治療方法均可有效降低尿酸，而且尿酸下降的速度和效果(以血尿酸達(dá)標(biāo)率和平均達(dá)標(biāo)時(shí)間為觀察點(diǎn))類似，兩組無(wú)明顯差異，顯示非布司他在此類患者中切確的療效。在炎癥指標(biāo)方面，聯(lián)合治療組患者無(wú)論是白介素6、C反應(yīng)蛋白還是鐵蛋白均可觀察到顯著的降低(與治療前比P<0.05)，微炎癥狀態(tài)改善，單藥治療組患者以上水平無(wú)明顯的改善(P>0.05)，提示非布司他聯(lián)合貝前列素鈉可有效改善炎癥指標(biāo)。而在腎功能方面，聯(lián)合治療組在接受半年的治療期間，血肌酐下降明顯，患者血肌酐水平基本恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，而單藥治療組患者血肌酐水平雖有所下降，但與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮非布司他單藥治療并不能在短時(shí)間內(nèi)改善腎功能，單純通過(guò)降低尿酸并不能較好的改善腎功能。此外，腎小球?yàn)V過(guò)率的改善程度在兩組治療過(guò)程中變化不明顯，兩組患者腎小球?yàn)V過(guò)水平均無(wú)明顯的提高，但并未進(jìn)一步下降，考慮到正常人群中腎小球?yàn)V過(guò)率也存在一定程度(下降速度每年約8-10mL)的降低，因此維持甚至輕度的改善均可提示治療的有效性。

鑒于樣本量和觀察時(shí)間的限制，本研究無(wú)法進(jìn)一步展開相關(guān)性、回歸分析，因此無(wú)法確定炎癥狀態(tài)、腎功能的改善是否與貝前列素鈉獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合用藥方案在遠(yuǎn)期腎功能結(jié)局上是否顯著優(yōu)于單藥治療也有待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，非布司他是高尿酸血癥腎損傷患者抑制尿酸生成的較佳選擇用藥，聯(lián)合貝前列素鈉治療可有效改善微炎癥狀態(tài)及腎功能，其總體臨床效果優(yōu)于單藥治療方案，但對(duì)于腎功能遠(yuǎn)期改善效果有待進(jìn)一步觀察。