A型肉毒毒素治療抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎引起的嚴重口面部運動障礙的療效觀察

許璐，朱水兵

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎于2007年由美國學者Dalmau等[1]首次提出，是一種由抗NMDAR抗體介導的自身免疫性腦炎[2-3]，主要機制是神經(jīng)元表面的NMDAR可逆性減少?？筃MDAR腦炎為年輕女性多發(fā)，大部分患者表現(xiàn)為急性精神行為異常、癲癇樣發(fā)作、中樞性通氣低、運動障礙(尤其是口面部運動障礙)、意識水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等[4-5]。近年相關(guān)研究[6-7]表明，絕大部分存在嚴重口面運動障礙的抗NMDAR腦炎患者的癥狀難以控制，可能導致口舌受傷、牙齒折斷或呼吸機管道被咬斷，嚴重者出現(xiàn)橫紋肌溶解。然而，目前尚無有效的治療方法。本研究分析5例采用A型肉毒毒素肌肉注射治療的有嚴重口面部運動障礙的抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，以評價其療效。

1 對象與方法

1.1 對象 系2015年6月至2018年4月南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院確診的有嚴重口面部運動障礙(顏面部抽搐、口唇不自主咀嚼、吐舌、噘嘴、瞼痙攣、眨眼等)且接受常規(guī)治療后口面部運動障礙無明顯改善的抗NMDAR腦炎患者5例。均為女性；年齡19～32歲，平均(24.20±5.26)歲；病程33～97 d，平均(55.20±24.46)d。精神行為異常5例，癲癇樣發(fā)作5例，運動障礙5例，意識障礙4例，中樞性通氣低4例，自主神經(jīng)功能障礙3例。排除標準：(1)其他原因引起的腦炎患者；(2)既往有精神疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病或明顯的智力障礙者；(3)CSF中有非抗NMDAR抗體的其他類型抗體陽性者；(4)既往有口面部運動障礙的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)一般治療：5例患者均接受大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療及丙種球蛋白(IVIG)治療，其中例2、例3、例4、例5進行了血漿置換治療?；颊呔扇℃?zhèn)靜治療，例1、例2、例4予丙泊酚鎮(zhèn)靜治療，例3予丙泊酚及咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療，例5予咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療。(2)A型肉毒毒素治療：由同一位醫(yī)師對5例患者進行A型肉毒毒素(美國保妥適)肌肉注射治療。根據(jù)累及的肌群選擇瞼裂水平外側(cè)眶部距外眥4～5 mm的顳肌、皺眉肌、提上唇鼻翼肌、降眉間肌，耳垂與口角作連線下方的咬肌，上下唇與口角的中點、距唇緣3～5 mm以及口角外緣1 cm處的口輪匝肌、頦舌肌[8-9]進行注射。以100 U為初始總劑量，根據(jù)療效及不良反應進行調(diào)整。例1和例4減少鎮(zhèn)靜劑后仍有嚴重的口面部運動障礙，故進行了第2次注射(注射劑量與首次劑量相同)。具體治療方案見表1。

表1 A型肉毒毒素治療方案患者編號注射部位首次注射時間注射次數(shù)總量1雙側(cè)咬肌、頦舌肌入院后第2 d2200 U2雙側(cè)咬肌、皺眉肌、降眉間肌入院后第3 d1100 U3雙側(cè)咬肌、口輪匝肌入院后第9 d1100 U4雙側(cè)皺眉肌、降眉間肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、咬肌、翼外肌入院后第9 d2200 U5雙側(cè)咬肌、顳肌、口輪匝肌、頦舌肌入院后第14 d1100 U

1.2.2 療效評估方法 由同一位醫(yī)師在治療前、注射后第2周采用不自主運動量表(AIMS)對患者進行評估。該量表共6項：(1)面部表情肌肉(前額眉毛、眼周和面頰運動)：皺眉、眨眼、微笑和做鬼臉；(2)唇及眶周區(qū)：蹙眉，噘嘴和順嘴；(3)腭：咬、咀嚼、張口或向一側(cè)運動；(4)舌：嘴內(nèi)或嘴外舌的運動頻率及承受運動的能力；(5)嚴重度；(6)影響活動。每項均設(shè)置正常、輕微(可能正常)、輕度、中度和重度，對應的分值為0分、1分、2分、3分和4分，分值越高癥狀越嚴重。

2 結(jié) 果

5例患者注射A型肉毒毒素后1～6 d臨床效果開始顯現(xiàn)(表2)，均未見過敏或全身中毒等嚴重不良反應。注射2周后3例患者口面部運動障礙癥狀明顯改善，2例患者遺留部分癥狀，僅表現(xiàn)為口唇和面部輕微不自主活動或口角咀動、吐舌等，不影響正常生活。AIMS中表情肌、唇及口周、頜、舌、嚴重度、影響活動評分均顯著低于治療前(均P<0.05)(表3)。隨訪2年，完全緩解4例(80.0%)，明顯緩解1例(20.0%)，總有效率100%。1例患者6個月后復發(fā)，癥狀逐漸加重，再次注射A型肉毒毒素后癥狀明顯緩解。

表2 A型肉毒毒素治療前后臨床療效患者編號口面部運動障礙表現(xiàn)治療前治療2周后臨床癥狀改善天數(shù)不良反應1不自主噘嘴、吐舌及咀嚼等咀嚼及吐舌明顯好轉(zhuǎn),偶有不自主噘嘴1 d無2口唇不自覺咀動(兔唇樣)、擠眉弄眼樣、口腔多處潰瘍、下唇黏膜大片潰破口唇不自覺咀動基本好轉(zhuǎn),間斷見兔唇樣、擠眉弄眼樣動作發(fā)作6 d無3咀嚼動作明顯、牙關(guān)緊閉、口唇活動、口唇破潰結(jié)痂、兩顆門牙松動咀嚼動作明顯好轉(zhuǎn),時有口唇活動、口唇破潰結(jié)痂、兩顆門牙松動1 d無4咀嚼動作、口唇不自主活動、伸舌、顏面部頻發(fā)抽搐、口腔有破潰出血及舌被咬傷、兩顆門牙脫落咀嚼動作基本好轉(zhuǎn),無伸舌動作,口唇及面部不自主活動較前有所好轉(zhuǎn)5 d無5口唇咀動、吐舌、顏面部頻發(fā)抽搐口角咀動減少、間斷伴吐舌動作,顏面部無抽搐1 d無

表3 A型肉毒毒素治療前后AIMS評分的比較(x±s,分)時間點表情肌唇及口周腭舌嚴重度影響活動治療前3.00±1.003.40±0.553.60±0.552.40±1.523.40±0.553.00±0.71治療后第2周1.60±0.891.20±0.452.40±0.550.20±0.451.60±0.550.60±0.89t值5.7211.006.003.329.009.79P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討 論

A型肉毒毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的含有高分子蛋白的一種神經(jīng)毒素，已應用于臨床30多年。其主要作用機制是通過抑制細胞內(nèi)乙酰膽堿的釋放，進而使肌肉麻痹[15]。一般注射后1～7 d內(nèi)效果顯現(xiàn)，4～6周達到高峰[16]。除全身性中毒外，未見其他長期、嚴重不良反應的相關(guān)報道[17]。但A型肉毒毒素只是抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而非抑制其合成，所以當新的神經(jīng)肌肉連接建立后，肌肉收縮功能又可重新恢復，一般效果能夠維持3～6個月[18]。本組患者在超聲引導下于咬肌、皺眉肌、降眉間肌、提上唇鼻翼肌、口輪匝肌、頦舌肌、翼外肌等單個或者多個部位肌肉內(nèi)注射A型肉毒毒素，癥狀基本在1周內(nèi)得到改善，沒有出現(xiàn)全身中毒等不良反應。其中例1和例4在鎮(zhèn)靜藥物減量后仍有較明顯的口唇不自主咀嚼、咬舌等癥狀，再次行A型肉毒毒素注射后癥狀得到明顯的控制，僅時有不自主噘嘴、咀嚼或面部不自主運動，但例4因感染性休克轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院重癥監(jiān)護室繼續(xù)治療；例2和例5治療效果較好，后期轉(zhuǎn)至普通病房，遺留有間斷咀嚼、擠眉弄眼樣動作及吐舌，不影響正常生活；例3患者病情危重，淺昏迷狀態(tài)，肉毒素治療后無咬管等危害生命安全的行為，僅時有口唇活動，后期轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院重癥監(jiān)護室繼續(xù)救治。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后AIMS表情肌、唇及口周、頜、舌、嚴重度、影響活動評分均顯著低于治療前(均P<0.05)，說明A型肉毒毒素可改善抗NMDAR腦炎患者的口面部運動障礙。