創(chuàng)傷性顱腦損傷后發(fā)生進(jìn)展性出血性損傷的危險(xiǎn)因素分析

帥俊坤，吳金玉，陳軍，謝曉曉，陳強(qiáng)，張?chǎng)?/p>

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是造成創(chuàng)傷患者死亡和殘疾的主要原因[1]，其分為原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷[2]；原發(fā)性腦損傷往往不能挽回，因此對(duì)其管理策略主要集中在預(yù)防和治療繼發(fā)性腦損傷上[3]。進(jìn)展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury,PHI)是繼發(fā)性腦損傷的一種，定義為與傷后首次頭顱CT檢查相比，原有出血性病灶體積在隨訪頭顱CT上擴(kuò)大≥25%或出血體積絕對(duì)增加≥6 mL，或者顱內(nèi)出現(xiàn)新的出血性病灶，但不包括手術(shù)患者因止血不徹底造成的再出血[4-7]。其發(fā)生率約為19.8%～74.9%[8-13]。既往研究表明，PHI的發(fā)生會(huì)明顯增加TBI患者的病死率和致殘率[13-15]。以往有研究報(bào)道了TBI患者發(fā)生PHI的一些危險(xiǎn)因素[16-18]，但對(duì)此尚存在爭(zhēng)議，且對(duì)一些因素缺乏量化指標(biāo)，在臨床工作的監(jiān)測(cè)、預(yù)防方面缺乏簡(jiǎn)便性。為此，本研究回顧性分析連云港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科2018年9月—2020年5月收治的409例TBI患者的臨床資料，進(jìn)一步探討和明確TBI患者發(fā)生PHI的危險(xiǎn)因素；以期早期識(shí)別PHI高?；颊卟⒎e極進(jìn)行干預(yù)，不僅有助于降低其發(fā)病率和致殘率，改善TBI患者的預(yù)后，還可以減少重復(fù)的影像學(xué)檢查，優(yōu)化醫(yī)療資源的分配。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男273例(66.7%)，女136例(33.3%)；年齡16～96歲，平均年齡54.08歲；59例患者(14.4%)發(fā)生了PHI。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)傷后24 h內(nèi)進(jìn)行了頭顱CT檢查；(3)入院72 h內(nèi)有頭顱CT復(fù)查；(4)根據(jù)《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》(第四版)[19]初步給予保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重多發(fā)傷患者，除頭部的簡(jiǎn)明損傷量表(abbreviated injury scale,AIS)評(píng)分≥3分；(2)入院時(shí)頭顱CT上血腫體積>25 mL；(3)受傷到入院時(shí)間>24 h；(4)入院3 d內(nèi)死亡或自動(dòng)出院死亡；(5)臨床資料(入院時(shí)血常規(guī)、血凝、CT等結(jié)果)缺失的患者。由1名住院醫(yī)師和1名主治醫(yī)師根據(jù)患者入院72 h內(nèi)的頭顱CT復(fù)查與傷后首次頭顱CT結(jié)果對(duì)比判斷是否發(fā)生PHI，分為PHI組和非PHI組；相互核對(duì)后如果二者對(duì)PHI的判斷持不同意見，則再邀請(qǐng)一名主任醫(yī)師來得出最終判斷。本研究獲徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)LW20210205001)。

1.2 PHI入組標(biāo)準(zhǔn) 與傷后首次頭顱CT相比，入院72 h內(nèi)隨訪頭顱CT上顱內(nèi)出現(xiàn)新的出血性病灶或原有出血性病灶明顯擴(kuò)大(較傷后首次CT檢查增加至少25%或出血體積絕對(duì)增加至少6 mL)[4-7]。血腫體積=A×B×C/2，其中A=最大直徑(cm)，B=與A垂直的最大直徑(cm)，C=軸向厚度(cm)；多發(fā)出血性病灶則分別計(jì)算其體積，然后求和得到總的出血性病灶體積[20]，不計(jì)入直徑<1 cm的出血性病灶。

1.3 臨床資料收集 患者的年齡、性別、受傷到首次頭顱CT檢查時(shí)間、入院時(shí)收縮壓和舒張壓、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)評(píng)分，血糖濃度、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)、D-二聚體濃度。以及CT顯示合并腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫、硬膜下血腫(subdural hematoma,SDH)、硬膜外血腫(epidural hematoma,EDH)、顱骨骨折、蛛網(wǎng)膜下腔出血厚度(0級(jí)：≤5 mm，1級(jí)：5～10 mm，2級(jí)：>10 mm)，存在中線移位(0級(jí)：≤5 mm，1級(jí)：5～10 mm，2級(jí)：>10 mm)，基底池受壓(0級(jí)：正常，1級(jí)：受壓，2級(jí)：消失)；格拉斯哥預(yù)后量表(Glasgow outcome score,GOS)評(píng)分(4～5分為預(yù)后良好，1～3分為預(yù)后不良)。均選擇入院時(shí)首次檢查結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果 Wilcox秩和檢驗(yàn)顯示，PHI組患者入院時(shí)GCS評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間均低于無PHI組患者；入院時(shí)血糖濃度、D-二聚體濃度、合并腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫比例、硬膜下血腫比例、硬膜外血腫比例、顱骨骨折比例均高于無PHI組患者。兩組患者受傷到首次頭顱CT檢查時(shí)間、合并蛛網(wǎng)膜下腔出血、存在中線移位、基底池受壓消失的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～0.001)；而性別、年齡、入院時(shí)收縮壓和舒張壓、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、INR等變量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 PHI組與無PHI組患者的相關(guān)臨床因素比較(中位數(shù)[四分位間距])

續(xù)表

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示D-二聚體、合并腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫、合并硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失是TBI后發(fā)生PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)(表2)。對(duì)D-二聚體濃度繪制ROC曲線，得到截?cái)嘀禐? mg/L(圖1)；然后將其轉(zhuǎn)換為分類變量再次進(jìn)行Logistic回歸，根據(jù)最小AIC選擇最佳模型。

表2 TBI患者發(fā)生PHI的危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

圖1 D-二聚體的ROC曲線

3 討 論

20世紀(jì)90年代，Stein等[21]首次描述了PHI，近一半的頭部損傷患者在隨訪CT上顯示出延遲性損傷的跡象。PHI是TBI后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患有PHI的患者比沒有患PHI的患者有更高的臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)和更差的預(yù)后，可能會(huì)使臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)增加5倍；其已被證實(shí)是重度TBI患者死亡和傷殘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。因此，TBI后對(duì)PHI的早期診斷對(duì)改善患者的預(yù)后具有重要意義；而早期診斷很大程度依賴于臨床醫(yī)生的警惕性，所以對(duì)PHI的高危因素進(jìn)行評(píng)估，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)此類患者早期識(shí)別、早期干預(yù)。

關(guān)于PHI的發(fā)生機(jī)制目前雖尚不完全清晰，有如下幾種學(xué)說，包括全身性缺氧、血管調(diào)節(jié)失調(diào)、凝血機(jī)制障礙和保護(hù)性機(jī)制學(xué)說[22]，但PHI應(yīng)歸因于原發(fā)性損傷時(shí)破裂的微血管持續(xù)出血；從病理生理學(xué)的角度來看，激活的炎癥和凝血反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致PHI的發(fā)生[23]；因此凝血功能對(duì)PHI的預(yù)測(cè)也被廣泛研究。

Folkerson等[11]研究279例孤立的顱腦外傷患者，發(fā)現(xiàn)近56%的患者患有PHI。而 Vedantam等[13]報(bào)道，200例顱腦外傷患者中有61例患者(30.5%)患有PHI。可見，既往文獻(xiàn)報(bào)道的PHI發(fā)病率差別較大，在19.8%～74.9%之間，這可能與各研究納入的患者不同，以及對(duì)PHI的認(rèn)識(shí)與重視程度、首次CT檢查和隨訪CT檢查的時(shí)間間隔、甚至判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。本研究TBI患者中發(fā)生PHI的比例為14.4%(59/409例)，略低于國內(nèi)外報(bào)道的結(jié)果，原因可能為本研究患者中納入的輕度TBI患者較多(入院時(shí)平均GCS評(píng)分為13.6分)。本研究的樣本量雖較小，但采用Logistic回歸同樣篩選出了D-二聚體、合并腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫、合并硬膜下血腫是TBI后發(fā)生PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究[16-18]報(bào)道的一致。另外本研究還發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失亦是PHI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在之前的研究中少見報(bào)道。因此在臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)tSAH厚度較大、基底池受壓TBI患者的監(jiān)測(cè)，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。

諸多研究表明D-二聚體與PHI的發(fā)生關(guān)系密切。創(chuàng)傷造成血管破裂之后，凝血過程會(huì)被激活，形成止血栓，同時(shí)為了防止不正常的血管內(nèi)凝血，纖溶系統(tǒng)也被激活，凝血物質(zhì)被大量消耗，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，產(chǎn)生大量的D-二聚體[24]。因此，此類患者可能有較高的傾向發(fā)生PHI。入院時(shí)D-二聚體濃度≥5 mg/L在多項(xiàng)研究中被報(bào)道作為PHI的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有良好的靈敏度和特異度[5，17]。本研究結(jié)果顯示入院時(shí)D-二聚體濃度>3 mg/L是PHI的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素；這種差異可能是由于納入的對(duì)象不同所致，本研究患者中輕度TBI患者占大多數(shù)，整體D-二聚體水平不高。

存在原發(fā)腦挫裂傷可能代表了原發(fā)損傷的嚴(yán)重程度，原發(fā)損傷較嚴(yán)重代表可能會(huì)撕裂更多的組織與血管，更容易發(fā)生PHI[25]。有研究提出小的腦挫裂傷較穩(wěn)定[8]，有的研究卻表示大的腦挫裂傷較穩(wěn)定[10,26]，這種差異可能是對(duì)PHI的不同定義導(dǎo)致的，還有可能是腦挫裂傷體積較小代表了損傷的嚴(yán)重程度較輕，出血容易停止；而腦挫裂傷較大造成腦組織嚴(yán)重水腫、顱內(nèi)壓明顯升高、腦血流量減少，反而不容易發(fā)生PHI。Folkerson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，合并腦實(shí)質(zhì)挫裂傷的患者相比其他顱內(nèi)出血發(fā)生PHI的可能性是其他亞型的4.5倍?？紤]到腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫的形態(tài)不規(guī)則和周圍水腫帶的存在，應(yīng)用ABC/2的方法計(jì)算其體積可能不準(zhǔn)確；因此本研究只關(guān)注了原發(fā)腦挫裂傷是否存在，而沒有關(guān)注其體積大小。

本研究發(fā)現(xiàn)硬膜下血腫和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫是TBI患者并發(fā)PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Cepeda等[10]的研究結(jié)果相似。SDH常常是橋靜脈撕裂導(dǎo)致的[27]，可能代表皮層靜脈、橋靜脈和靜脈竇的損傷，這些損傷可能導(dǎo)致PHI的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。Hsu等[28]報(bào)道了1例輕度TBI男性患者，最初的頭顱CT檢查沒有發(fā)現(xiàn)明顯的出血表現(xiàn)，后來發(fā)生了PHI；最后發(fā)現(xiàn)有輕微的顳骨骨折和臨近的靜脈竇損傷及血栓形成，推測(cè)這可能與PHI之間有因果關(guān)系。此外，SDH還可引起局灶性缺血、再灌注損傷、血管源性水腫和腦血流減少等損傷性局部反應(yīng)，這些損傷可能會(huì)使血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。但目前文獻(xiàn)報(bào)道仍然沒有哪一種顱內(nèi)血腫亞型比其他亞型具有更強(qiáng)預(yù)測(cè)性的統(tǒng)一結(jié)論，這可能與不同研究納入對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)、初始血腫的大小和樣本量等不一致有關(guān)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血厚度≥5 mm是TBI患者發(fā)生PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在之前的研究中較少提及。Chieregato等[30]發(fā)現(xiàn)，腦挫裂傷進(jìn)展也主要發(fā)生在入院CT檢查中存在有tSAH的位置，認(rèn)為大腦凸面的蛛網(wǎng)膜下腔出血可能是皮質(zhì)薄層出血的早期跡象。Hayashi等[31]報(bào)道了2例單純輕度TBI伴單純SAH的患者發(fā)生PHI行手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)破裂的小動(dòng)脈持續(xù)性的出血可能是PHI的原因。創(chuàng)傷是SAH最常見的原因，創(chuàng)傷不僅會(huì)引起薄壁組織或蛛網(wǎng)膜下腔的小動(dòng)脈或小的動(dòng)脈瘤破裂[32]，同時(shí)也造成組織的撕裂、位移和水腫，損傷的動(dòng)脈受到牽拉和推擠，止血難度增加，容易發(fā)生PHI；此外血液通過受損的小腦膜或蛛網(wǎng)膜進(jìn)入大腦時(shí)，受損組織釋放的細(xì)胞毒性物質(zhì)所帶來的代謝上的損害可能會(huì)加劇PHI進(jìn)展[30]。顱腦外傷后SAH血腫厚度≥5 mm，表明腦血管受到了較嚴(yán)重且廣泛的破壞，可能更容易導(dǎo)致血液滲出、血腫擴(kuò)大。但還需要做更多的研究來探討不同程度的蛛網(wǎng)膜下腔出血與PHI的相關(guān)性。

本研究顯示基底池受壓消失是PHI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。有文獻(xiàn)報(bào)道，PHI患者有較高的基底池受壓的發(fā)生率[13]；此外也有研究發(fā)現(xiàn)腦池受壓是腦挫裂傷進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。既往的大部分研究沒有很清晰地區(qū)分不同的腦池，大都使用基底池這一術(shù)語，而且對(duì)基底池也沒有明確的定義。本研究關(guān)注的主要是環(huán)池和大腦腳池的受壓程度，顯示基底池受壓消失是發(fā)生PHI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是其機(jī)制尚不清楚。因此，基底池受壓與PHI發(fā)生的關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究。

關(guān)于TBI后對(duì)PHI的治療，除了常規(guī)應(yīng)用脫水、利尿、神經(jīng)營養(yǎng)劑等降低顱內(nèi)壓、加強(qiáng)腦保護(hù)，及時(shí)糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡的紊亂，注重心、肝、腎等重要臟器的保護(hù)以及預(yù)防肺部感染、消化道出血外，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。當(dāng)保守治療后患者的病情穩(wěn)定或有改善，復(fù)查CT示血腫量未達(dá)到手術(shù)指征，且中線移位<3 mm、腦池受壓改變不明顯,甚至外側(cè)裂池、環(huán)池、鞍上池形態(tài)有好轉(zhuǎn),可在嚴(yán)密觀察、ICP監(jiān)測(cè)和動(dòng)態(tài)CT隨訪下繼續(xù)進(jìn)行保守治療。當(dāng)保守治療后患者病情無改善或有加重，CT顯示幕上血腫量≥30 mL、顱后窩血腫≥10 mL、顳區(qū)腦內(nèi)血腫≥20 mL，有基底池受壓、中線移位≥5 mm、鞍上池閉塞，以及ICP≥25 mmHg持續(xù)15 min以上，且治療無效，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。手術(shù)方式主要為顱內(nèi)血腫清除術(shù)，根據(jù)術(shù)前是否腦疝和術(shù)中腦腫脹情況決定是否行去骨瓣減壓[19,22]。

綜上所述，TBI后PHI的發(fā)生與多種因素有關(guān)，入院時(shí)D-二聚體>3 mg/L，合并腦挫裂傷或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫，合并硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血厚度≥5 mm、基底池受壓消失是PHI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故對(duì)合并上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素的TBI患者應(yīng)增強(qiáng)PHI的防范意識(shí)，及時(shí)行動(dòng)態(tài)CT檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化并制定個(gè)性化的治療方案，以更好地改善TBI患者的預(yù)后。