肝硬化合并上消化道出血與病人血脂水平的相關(guān)性研究

葉 云，張 爽，江 泳，黃 敏

肝硬化是由多種因素共同作用導致的慢性肝病，是各種肝臟疾病病情進展的晚期階段[1]。當病人進入失代償期時，肝功能惡化，對凝血酶原合成過程造成一定的影響，從而降低血小板功能以及凝血功能，此時，病人進食粗糙食物或者飲酒等導致上消化道大出血，會增加病人出血性休克的風險，對于病人的治療以及預后均存在不良影響[2-3]。既往有學者[4]針對肝硬化上消化道出血的危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)肝功能評分、胃底靜脈曲張等均是其危險因素。近年來，隨著臨床對于上消化道出血發(fā)病機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)血脂異常也參與一系列出血事件的發(fā)生發(fā)展，其機制可能是血脂參與血管壁的形成[5]。但目前國內(nèi)有關(guān)血脂水平與肝硬化合并上消化道出血發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚未形成共識。故本研究通過比較肝硬化和肝硬化合并上消化道出血病人的血脂水平變化，旨在揭示上消化道出血與血脂水平的關(guān)系，從而幫助臨床醫(yī)生了解消化道出血時血管變化情況，為肝硬化病人預防消化道出血以及降脂目標的制定提供建議。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2017年12月至2020年10月收治的205例肝硬化病人一般資料，根據(jù)病人有無合并上消化道出血分為觀察組(肝硬化合并上消化道出血，82例)和對照組(肝硬化，123例)。納入標準：(1)符合肝硬化診斷指南[6]，觀察組病人存在上消化道出血癥狀，且經(jīng)胃鏡檢查證實存在食管胃底靜脈曲張出血；(2)病人臨床資料完整。排除標準：(1)進食、消化性潰瘍等其他原因引起的消化道出血；(2)心源性肝硬化；(3)合并原發(fā)性肝癌等其他惡性腫瘤；(4)甲狀腺功能障礙；(5)血液病。2組病人性別、年齡、收縮壓、舒張壓、既往病史等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

1.2 方法 收集所有病人一般臨床信息，包括性別、年齡、吸煙飲酒史、收縮壓、舒張壓等。病人均予以采集入院前1 d內(nèi)或入院后靜脈血4 mL，離心分離出血清。采用全自動生化分析儀，以酶法檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

表1 2組病人一般資料比較

1.3 觀察指標 (1)比較2組病人一般臨床信息；(2)比較2組病人血脂水平；(3)采用ROC曲線分析血脂水平對消化道出血的預測價值；(4)根據(jù)臨床癥狀、血流動力學特點以及失血程度等對肝硬化合并上消化道出血病人出血嚴重程度進行分組，其中化驗便潛血陽性、黑便，出血量估測<1 000 mL為輕癥組；數(shù)小時內(nèi)估測出血總量>1 000 mL或者出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭者為重癥組[7]。比較不同嚴重程度病人血脂水平，并分析疾病嚴重程度與血脂水平相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗和Spearman相關(guān)分析，建立受試者工作特征(ROC)曲線評估血脂水平對于肝硬化病人上消化道出血的預測價值。

2 結(jié)果

2.1 2組病人血脂水平比較 2組病人TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但觀察組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均低于對照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人血脂水平比較

2.2 血脂水平對肝硬化病人上消化道出血的預測價值 聯(lián)合診斷的曲線下面積、敏感度和特異度均大于單一指標診斷，其中當TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L時，肝硬化病人發(fā)生上消化道出血的概率均會增加(P<0.01)(見表3和圖1)。

2.3 疾病嚴重程度與血脂水平的相關(guān)性 2組病人TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但輕癥組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均高于重癥組(P<0.05～P<0.01)(見表4)。Spearman相關(guān)性分析顯示TG與疾病嚴重程度無相關(guān)性(r=0.142，P>0.05)，TC、LDL-C和HDL-C均與疾病嚴重程度呈負相關(guān)(r=-0.295、-0.337、-0.249，P<0.05)。

表4 疾病嚴重程度與血脂水平的相關(guān)性

3 討論

肝硬化是一種全球性常見病，晚期常出現(xiàn)包括胃食管靜脈曲張破裂出血、感染、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥，其中以上消化道出血最為常見，臨床表現(xiàn)以大量嘔血或黑便為主[8]。上消化道出血的發(fā)生會加重病人病情，對肝臟造成進一步的損傷，且易增加失血性休克、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥的風險，對病人危害性較大，且具有預后差、致死率高等特點，是肝硬化常見的致死原因。高達1/3的肝硬化病人在其病程發(fā)展中會發(fā)生上消化道出血，而國外FOUAD等[9]研究表明1/4的肝硬化上消化道出血病人在出血早期即死亡。因此，積極預防上消化道出血對改善肝硬化病人預后，延長生存時間具有重要意義。

近年來血脂干預治療的迅猛發(fā)展，證實降低膽固醇水平能有效降低心血管疾病高危人群的心血管事件發(fā)生率、手術(shù)率和死亡率[10]。肝硬化因肝臟實質(zhì)性病變難以逆轉(zhuǎn)，在治療上基本以降脂保肝等對癥治療為主。但關(guān)于降脂目標的爭議較多，過度降脂治療會導致肝腎損害、出血傾向、副反應嚴重等。肝臟是脂質(zhì)和脂蛋白代謝的中心，已有多位學者研究發(fā)現(xiàn)肝硬化程度與血脂水平變化密切相關(guān)[11-12]。但目前關(guān)于肝硬化上消化道出血與血脂水平關(guān)系的研究較為少見。本研究中顯示2組病人TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均顯著低于對照組，提示肝硬化病人上消化道出血的發(fā)生與血脂異常存在一定的關(guān)系。筆者推測在消化道出血這一應激狀態(tài)下，機體本身的消耗和利用會增加，各種細胞抑制的作用以及氧化供能，脂代謝作為機體的三大代謝之一，也參與其中。即當機體血脂代謝異常時，可能會損傷動脈血管內(nèi)皮，血小板聚集到損傷處，促進動脈內(nèi)膜和中層的細胞繁殖，形成粥樣斑塊，進而導致血管腔狹窄，阻塞血流的正常流動，從而導致消化道出血[13]。TC作為合成動脈管壁的重要成分之一，其高水平有利于維持血管結(jié)構(gòu)完整性，水平偏低則會導致大動脈管壁更薄，降低血管的彈性和任性，在血管發(fā)生病變時更容易出血。LDL是導致動脈粥樣硬化的主要脂蛋白，劉廣彬等[14]研究顯示LDL氧化后可導致血管內(nèi)皮細胞壞死，破壞內(nèi)皮細胞保護屏障，從而降低動脈壁的抵抗力；同時LDL氧化后還會對機體產(chǎn)生刺激，從而促使動脈壁內(nèi)形成抗原抗體復合物，激發(fā)免疫反應，導致動脈壁受損。但LDL具體如何參與消化道出血仍需要更多的基礎研究來證實。HDL-C主要來源于肝細胞和小腸細胞，故肝臟組織的病變，會降低卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶的合成能力，從而導致HDL-C水平的降低。既往CHENG等[15]研究也表明肝硬化合并上消化道出血病人HDL-C水平明顯降低，本研究結(jié)果與之相一致。其原因可能是出血導致肝硬化病人飲食改變，從而影響HDL-C水平；同時出血也會影響肝臟的血液灌注，進一步影響肝臟分泌HDL-C水平。TG是人體含量最多的脂類，也是心腦血管疾病的重要危險因素之一。高境蔚等[16]研究顯示肝硬化并消化道出血病人TG水平明顯降低，與本研究略有不同，推測其原因可能與病人個體性差異、對照組的選擇等因素有關(guān)，故仍有待于后續(xù)對結(jié)果做進一步論證。

本研究通過ROC曲線對血脂水平預測肝硬化病人上消化道出血發(fā)生的價值進行分析，結(jié)果顯示當TC≤2.69 mmol/L，HDL-C≤0.98 mmol/L，LDL-C≤1.61 mmol/L時，肝硬化病人發(fā)生上消化道出血的概率均會增加，提示TC、LDL-C和HDL-C均對肝硬化病人上消化道出血的發(fā)生具有一定的預測價值，阮曉霞[5]研究也顯示TC可作為上消化道出血的預測指標，且TC水平<4.145 mmol/L時，上消化道出血風險增加。提示TC、LDL-C和HDL-C均可作為肝硬化病人上消化出血的輔助預測因子。考慮到單一指標的檢測受影響因素較多，本研究還進一步分析了血脂指標聯(lián)合診斷價值，這也是本研究的創(chuàng)新之處，結(jié)果顯示聯(lián)合的敏感度和特異度更高，故在實際診療中，應結(jié)合多個血脂指標進行聯(lián)合診斷。本研究還對肝硬化病人上消化道出血癥狀的嚴重程度進行分組，進一步探討血脂水平對出血嚴重程度的影響，結(jié)果顯示2組病人TG水平比較差異無統(tǒng)計學意義，但輕癥組病人TC、LDL-C和HDL-C水平均顯著高于重癥組；Spearman相關(guān)性分析顯示TG與疾病嚴重程度無相關(guān)性，TC、LDL-C和HDL-C均與疾病嚴重程度呈負相關(guān)。筆者推測其原因可能與消化道出血的發(fā)生與血脂異常相互影響有關(guān)，LDL-C、HDL-C和TC的水平的降低會對血管壁造成損傷，導致出血更為嚴重；而出血量的增加，會進一步損傷機體肝臟功能，導致LDL-C、HDL-C水平明顯降低。

綜上所述，肝硬化并上消化道出血病人血脂水平顯著降低，且均與出血嚴重程度呈負相關(guān)，可作為肝硬化病人上消化道出血發(fā)生的預測因子。但本研究仍存在一定的缺陷，一是回顧性研究未能動態(tài)觀察血脂在病人住院期間的變化情況，且對病人入院前是否服用降脂藥物以及病人的服藥種類、劑量等情況記錄不詳；同時影響肝硬化消化道出血的因素較多，未能一一研究，故仍需要大量的前瞻性研究以及基礎研究來證實肝硬化上消化道出血病人血脂水平的變化以及TC、LDL-C和HDL-C參與消化道出血的機制。