血清胱抑素C水平與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

史肖錦，梁彩霞，趙 賓，汪國(guó)勝，鐘 平

腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WMLs)又稱(chēng)腦白質(zhì)疏松，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腦室旁或深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀或斑片狀改變[1]。研究[2-3]表明WMLs可導(dǎo)致認(rèn)知和情感障礙，此外還會(huì)增加老年人跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，明顯增加溶栓出血的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差，最終影響病人的生活質(zhì)量。WMLs最常見(jiàn)的病因是小動(dòng)脈硬化，與年齡、高血壓等密切相關(guān)，但到目前為止還未發(fā)現(xiàn)WMLs的可靠生物標(biāo)志物。相關(guān)研究[4]表明腎功能不全是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與WMLs密切相關(guān)。胱抑素C(cystatin C,CysC)作為一種內(nèi)源性腎小球?yàn)V過(guò)率指標(biāo)，越來(lái)越受到重視，在預(yù)測(cè)心腦血管事件方面優(yōu)于肌酐，可能是WMLs的重要標(biāo)志物，但目前關(guān)于CysC水平與WMLs嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究甚少[5]，本研究旨在探討WMLs嚴(yán)重程度與CysC水平的相關(guān)性，以期尋找WMLs的生物標(biāo)志物，從而為WMLs的識(shí)別及治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年9月至2020年3月在我科住院治療的123例WMLs病人，男65例，女58例，年齡(66.3±12.1)歲。根據(jù)Fazekas量表[6]分為輕度組(28例)、中度組(41例)及重度組(54例)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：腦室旁或深部白質(zhì)斑點(diǎn)狀或斑片狀的病灶，在頭顱MRI呈T1等或偏低信號(hào)，T2和FLAIR高信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)免疫脫髓鞘、中毒、感染、代謝性、遺傳性疾病等原因?qū)е碌姆茄茉葱訵MLs。(2)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙、老年性精神病、嚴(yán)重外傷性腦損傷、急性腦梗死、慢性硬膜下血腫；(3)嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、痛風(fēng)發(fā)作及自身免疫性疾病。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 收集入組病人CysC水平、性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史等臨床資料。入組病人均進(jìn)行頭顱MRI檢查，由2名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的影像科醫(yī)生根據(jù)Fazekas量表[6]進(jìn)行評(píng)分，腦室旁白質(zhì)病變?cè)u(píng)分如下：(1)0分為無(wú)病變；(2) 1分為帽狀或鉛筆狀的薄病變；(3) 2分為病變成光滑的暈狀；(4) 3分為腦室周?chē)∽儾灰?guī)則，延伸至深部白質(zhì)；深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分如下：(1) 0分為無(wú)病變；(2) 1分為點(diǎn)狀病變；(3) 2分為病變開(kāi)始融合；(4) 3分為大面積的病變?nèi)诤希粚⒛X室旁和深部白質(zhì)病變分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分，總分1～2分為輕度組，3～4分為中度組，5～6分為重度組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用方差分析和q檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、多因素logistic回歸分析和Spearman等級(jí)相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組病人一般資料的比較 3組病人的性別、糖尿病、高脂血癥、吸煙和飲酒的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；WMLs病變程度越高，病人年齡越大(P<0.01)；重度組血清CysC水平高于輕、中度組(P<0.01)，輕、中度組血清CysC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 3組病人一般資料的比較[n；百分率(%)]

2.2 WMLs危險(xiǎn)因素分析 以WMLs為因變量(輕度組賦值為1，中度組賦值為2，重度組賦值為3)，以年齡(實(shí)際值)、高血壓(無(wú)=0,有=1)、CysC為自變量(實(shí)際值)納入logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡大、高血壓、胱抑素C水平高均為WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05～P<0.01)(見(jiàn)表2)。

表2 WMLs危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.3 WMLs嚴(yán)重程度與血清CysC水平的關(guān)系 矯正其他危險(xiǎn)因素后，Spearman等級(jí)相關(guān)分析表明，WMLs嚴(yán)重程度與CysC水平升高呈正相關(guān)(r=0.410，P<0.05)。

3 討論

WMLs是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、步態(tài)障礙、尿失禁、構(gòu)音障礙及缺血性腦卒中的重要原因[8-10]。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有研究[11-12]表明WMLs與丘腦紋狀動(dòng)脈等顱內(nèi)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管灌注障礙、血腦屏障破壞、血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。高血壓、心臟病、腹部肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動(dòng)脈狹窄等腦血管病危險(xiǎn)因素均與WMLs密切相關(guān)[13-15]。WMLs的發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，特別是在60歲以上的人群中。長(zhǎng)期高血壓可致動(dòng)脈粥樣硬化及玻璃樣變性，進(jìn)而引起血管狹窄和閉塞，使腦白質(zhì)慢性缺血缺氧，引起軸索脫髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)增生，最終導(dǎo)致WMLs的發(fā)生[16-17]。本研究結(jié)果支持年齡、高血壓與WMLs的發(fā)病有關(guān)，與相關(guān)報(bào)道一致。

CysC是一種存在于有核細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它以恒定的速率從有核細(xì)胞中釋放出來(lái)，由腎小球過(guò)濾，在腎小管中幾乎被完全吸收，受年齡和性別的影響較小，比肌酐受外界的影響要小，因此CysC作為一種新的腎功能損害的指標(biāo)，被認(rèn)為比血肌酐更有優(yōu)勢(shì)[18-19]。臨床認(rèn)為CysC是血管系統(tǒng)內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志，由于近髓旁腎小動(dòng)脈和大腦穿通動(dòng)脈在解剖學(xué)和功能上的相似性，腎臟和大腦對(duì)血管損傷具有獨(dú)特的易感性，被認(rèn)為是WMLs的危險(xiǎn)因素[20]，本研究結(jié)果與之一致。有研究[21-22]表明，CysC通過(guò)干預(yù)粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能參與炎癥反應(yīng)，在動(dòng)脈硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，且各種損傷刺激平滑肌細(xì)胞分泌過(guò)量的組織蛋白酶，從而促進(jìn)彈性組織的水解，相反，作為內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑的CysC的表達(dá)上調(diào)，使血管彈性組織被表達(dá)活躍的半胱氨酸蛋白酶解離，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的加速，最終引起WMLs。但目前關(guān)于血清CysC與WMLs嚴(yán)重程度是否相關(guān)的研究甚少，本研究顯示CysC與WMLs嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與不同嚴(yán)重程度的WMLs之間存在顯著性差異，病變程度越高，血清CysC水平也越高。

總之，CysC與WMLs病變程度密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓等危險(xiǎn)因素可能對(duì)腦白質(zhì)具有選擇性損害作用，伴有高血壓的老年人群是WMLs的好發(fā)人群，故對(duì)同時(shí)伴有高CysC的WMLs高危人群，應(yīng)盡快進(jìn)行頭顱MRI篩查，從而對(duì)WMLs病人進(jìn)行早期診斷并干預(yù)治療，進(jìn)而延緩WMLs的發(fā)生發(fā)展，改善病人的生活質(zhì)量。