肝纖維化中星狀細(xì)胞的作用機制及靶向治療

原琪 王貞香 劉雨娟 馬文娟 安瓊

【摘要】肝纖維化過程主要依賴于一些作用細(xì)胞，眾所周知人體是一個很奇妙的系統(tǒng)，當(dāng)外界有危險因素進入人體之后，人的體內(nèi)會迅速產(chǎn)生對抗細(xì)胞，保護身體機能，肝臟也是如此。肝星狀細(xì)胞是肝臟的重要保護源泉，這個細(xì)胞簡稱HSC，當(dāng)外界的損肝因子進入體內(nèi)的時候，HSC細(xì)胞會被迅速激活，細(xì)胞由原來的靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài)。在這一過程中多種細(xì)胞以及細(xì)胞因子都會參與其中，他們之間相互作用、相互轉(zhuǎn)化，使得細(xì)胞內(nèi)部之間的促纖維化作用進一步加強。為了規(guī)避這一現(xiàn)象的出現(xiàn)，醫(yī)務(wù)人員可以深入研究探索有效的抑制方法，以便扭轉(zhuǎn)原有的病情狀態(tài)。本文借助對星狀細(xì)胞的研究，探究在該細(xì)胞的作用下肝纖維化的作用效果和治療過程。

【關(guān)鍵詞】肝纖維化；肝星狀細(xì)胞；靶向給藥；偶合物

【中圖分類號】R575.2 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）04-0200-02

隨著對肝纖維化發(fā)生的細(xì)胞和分子機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)了多種具有不同作用機制的抗肝纖維化藥物。如腎素-血管緊張素受體拮抗劑能夠阻斷血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體，降低活化肝星狀細(xì)胞的沉積，抑制炎癥和纖維化的發(fā)展，活化素樣激酶5 抑制劑，能夠通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子β通路發(fā)揮抗肝纖維化作用，小干擾RNA可以有效地阻止[1]。

1 概述

肝臟是人體重要的解毒器官，如果肝臟出現(xiàn)問題會嚴(yán)重影響到我們的身體健康，肝纖維化出現(xiàn)之后許多病人不懂得保護自己，好好休養(yǎng)，仍然熬夜、喝酒，最終導(dǎo)致肝硬化問題，嚴(yán)重情況下還會危及到自身的生命。目前現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)根本不可能有效抑制肝纖維化，臨床醫(yī)療也沒有針對性的藥物扭轉(zhuǎn)控制纖維化。肝纖維化的形成主要是受到病毒侵害或者器官內(nèi)部出現(xiàn)炎癥的影響，長時間肝臟處于高負(fù)荷的工作狀態(tài)下，會發(fā)生一定的損傷，日積月累這些損傷就會逐步擴大，最終形成了肝纖維化。肝纖維化的作用原理是，長時間的損傷導(dǎo)致肝臟內(nèi)部的細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)了明顯的集聚與合成，特別是大多細(xì)胞都以膠原為主，這些膠原長時間的沉淀堆積逐漸會產(chǎn)生肝纖維化。當(dāng)肝臟內(nèi)部的肝纖維化進一步擴張，直至蔓延到整個肝臟器官之后，肝臟內(nèi)部損壞的細(xì)胞大量增多，有害細(xì)胞占據(jù)肝臟的主導(dǎo)地位就會進一步破壞肝臟的具體結(jié)構(gòu)，肝細(xì)胞為了維護正常的肝功能會進一步出現(xiàn)形成假小葉，肝硬化由此出現(xiàn)。肝臟硬化已經(jīng)算是較為嚴(yán)重的病變，出現(xiàn)肝硬化之后，人體的正常代謝功能會受到嚴(yán)重影響，免疫功能下降，同時排毒能力也進一步縮減。嚴(yán)重情況下，肝硬化還會伴隨多種并發(fā)癥，患者會出現(xiàn)門靜脈高壓及肝腹水等現(xiàn)象，甚至肝功能進一步惡化，引發(fā)肝癌，威脅到患者的生命健康。肝纖維化是肝功能出現(xiàn)破壞的第一層表現(xiàn)，在此基礎(chǔ)之上許多的細(xì)胞因子出現(xiàn)了明顯的轉(zhuǎn)化，病態(tài)因子形成。肝臟內(nèi)部的HSCs受到多種促炎、促纖維化因子的影響，以自分泌和旁分泌的形式進行各種變化，最終呈現(xiàn)出了不同的反應(yīng)特性。HSCs激活之后會不斷分裂，形成有作用的纖維化因子作用于一些體內(nèi)細(xì)胞形成膠原蛋白，根據(jù)以上纖維化的過程我們可以發(fā)現(xiàn)肝臟纖維化的原因主要集中在HSCs上，為了深入研究肝纖維化的治療，研究人員可以把探究重點放在靶細(xì)胞之上。

2 肝星狀細(xì)胞激活的機制

2.1 Integrin（整合素）β1信號通路

所謂的Integrinβ1信號通路是一種異源二聚體跨膜受體蛋白，由分子量分別為120～185 kd之間和90～110 kd之間的兩種α和β亞單位組成的。到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α單位18 種以及9 種β亞單位，其中Integrinβ1的主要作用是使細(xì)胞和外部的基質(zhì)之間的粘附工作順利進行，同時在細(xì)胞和基質(zhì)之間進行信息的雙向傳遞。一般情況下HSCs可以順利表達兩種膠原受體，一種是Integrin，另一種是結(jié)構(gòu)為盤狀的受體酪氨酸激酶，在HSCs收到細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分發(fā)出的信息后，Integrin和盤狀結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶這兩種膠原受體都可以對細(xì)胞的活動進行影響和控制。同時Integrin這種膠原受體也可以對轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）造成影響并控制其活動，在需要時還可以充當(dāng)抑制劑在細(xì)胞表面活動。在使用四氯化碳（CCl4）來誘導(dǎo)小鼠肝纖維化的實驗過程中，當(dāng)HSCs有針對性的去除整合素以后，小鼠的肝纖維化癥狀得到明顯的改善，同時，這一結(jié)果在腎臟和肺纖維化模型中也有所體現(xiàn)。除此之外，Integrinβ1還可以增加HSCs的促纖維化亞型的活性，在促纖維化的過程中，絲氨酸以及Yes相關(guān)蛋白1能夠在Integrinβ1中起到傳遞信息的作用，同時是整個信息傳遞過程中的核心介質(zhì)，而盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDRs）作為受體酪氨酸激酶，在發(fā)生急性肝損傷時，在DDRs的作用下產(chǎn)生大量的膠原，使得肝部的纖維化變得更為嚴(yán)重。

2.2 Hedgehog信號通路

Hedgehog信號通路的構(gòu)成較為復(fù)雜，一般情況下主要包括Hedgehog配體、兩個跨膜受體、GLI1、GLI2、GLI3等轉(zhuǎn)錄因子。Hedgehog信號通路的活性在很大程度上受到HSCs的活化程度的影響，極易引起肝部的纖維化病變。HSCs的自我活化活動需要在自分泌和旁分泌兩個組成部分的作用下進行，同時如果旁分泌失調(diào)，那么內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的Hedgehog配體也可以代替旁分泌發(fā)揮其作用，并在自我活化過程完成后切掉自身的C-末端，在與膽固醇共價相互結(jié)合將自身活化為能夠進行信號傳遞的蛋白質(zhì)后與跨膜受體PTC結(jié)合。在Hedgehog配體和PTC受體充分接觸之后，SMO蛋白會被激活并透過細(xì)胞壁進入細(xì)胞內(nèi)，加速細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子GLI2的積累，同時GLI2再激活核內(nèi)同為轉(zhuǎn)錄因子的GLI1，在全部信號傳遞完成之后開始靶基因的轉(zhuǎn)錄工作。

3 肝星狀細(xì)胞活化的刺激因素及其活化過程[2-3]

肝纖維化的增長速度容易受到多種因素影響，正常情況下，人體內(nèi)的肝臟是不會表現(xiàn)出增長狀態(tài)的，但是一旦受到外界因素催化，那么肝臟內(nèi)部的HSC細(xì)胞就會改變靜息狀態(tài)出現(xiàn)活化趨勢，HSC逐步變?yōu)榇偈垢卫w維化的有關(guān)細(xì)胞，在活化中表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)并形成肌成纖維，嚴(yán)重影響到肝功能的正常運作。當(dāng)肝臟出現(xiàn)損傷之后，細(xì)胞就會受到刺激，從而產(chǎn)生一定的變化，這時人體內(nèi)的防御系統(tǒng)也會產(chǎn)生吞噬細(xì)胞，阻止病毒或其他代謝物進一步傷害肝臟。例如血小板衍生生長因子（PDGF）、TGF-β等都是有害物質(zhì)，特別是TGF-β是加速肝纖維化的最主要物質(zhì)。

4 以星狀細(xì)胞為靶向的治療[4-6]

4.1 白細(xì)胞介素（IL）-30

IL-30的主要作用是治療肝纖維化，這種方法是目前解決肝臟問題最理想的方式，它能夠有效地在患者肝臟內(nèi)部形成NKT細(xì)胞集聚現(xiàn)象，從而讓細(xì)胞呈現(xiàn)出新型的表現(xiàn)方式，NKG2D表達之后，肝臟的抗擊能力會進一步加強。

4.2 熊果酸

熊果酸在肝纖維化的過程之中也扮演了重要的角色，它能表現(xiàn)出不同的藥理活性，在水果與一些藥物、植物中都有明顯的體現(xiàn)。熊果酸的主要作用是導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞滅亡，當(dāng)危險因子激活細(xì)胞之后，熊果酸才會發(fā)揮作用，而在肝細(xì)胞與靜態(tài)肝星狀細(xì)胞分離時則沒有任何效果。熊果酸的主要作用部位是細(xì)胞內(nèi)的NADPH氧化酶，它能有效阻止細(xì)胞的活化與轉(zhuǎn)變，Hedgehog通路在其中也能進行一定的輔助。為了進一步查看實驗效果，相應(yīng)實驗人員可以用小白鼠進行詳細(xì)觀察，對已經(jīng)處理過的小白鼠，實驗人員在其體內(nèi)注入腫瘤相關(guān)抗原（TAA）與熊果酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注入之后小白鼠身體內(nèi)部的肝纖維化發(fā)生顯著的消退，熊果酸的使用降低了小白鼠體內(nèi)肝臟的破壞，同時也保護了其身體內(nèi)部的器官。

4.3 白藜蘆醇

紅葡萄皮內(nèi)部包含白藜蘆醇，它能有效地組織肝臟變性，提取白藜蘆醇成分并不是能依靠紅葡萄，也可以借助花生和漿果，白藜蘆醇的作用原理是通過激發(fā)生物體內(nèi)的超氧化物歧化酶來保護肝臟功能，白藜蘆醇產(chǎn)生之后可以降低細(xì)胞內(nèi)部的氧自由基含量，進一步防止氧化，促進肝功能恢復(fù)。

4.4 塞來昔布衍生物OSU-03012

OSU-03012也能有效保護肝臟，它是一種有效的抗纖維化藥物，病人在使用之后會在體內(nèi)形成非環(huán)氧合酶，該種酶能極大的抑制病毒、細(xì)菌等生物，OSU-03012的使用會有一定依賴性，患者使用該藥物后會不斷地促進LX2生成，進而抑制纖維化的發(fā)展，除此之外，它還能誘導(dǎo)其它細(xì)胞也進行纖維化對抗。

4.5 姜黃素

姜黃內(nèi)部提取的姜黃素也是重要的抑制肝纖維化的植物化學(xué)物質(zhì)，它的作用主要依賴于激化HSC，促使HSC衰老產(chǎn)生抑制效果。借助實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小白鼠在使用姜黃素后，其體內(nèi)的HSC細(xì)胞出現(xiàn)了迅速大量老化的現(xiàn)象，其表現(xiàn)形式體現(xiàn)在高遷移率族蛋白（HMGA1）物質(zhì)上。此外，小白鼠體內(nèi)的β-半乳糖苷酶的數(shù)量也出現(xiàn)了急劇增多的現(xiàn)象，為了進一步深入研究姜黃素對肝臟的實際作用效果，醫(yī)學(xué)家進行了更加深層次的探索，姜黃素的存在對細(xì)胞的周期與細(xì)胞的端粒也具有明顯的影響，在臨床治療之中醫(yī)院選擇星狀細(xì)胞作為靶點進行治療，能夠盡量保持藥物的活性，以更加科學(xué)合理的方式有針對性的去除病灶。治療肝纖維化的藥物中都包含著一定的活性成分，該成分能夠有效地產(chǎn)生作用，還有一些人工合成的化合物也能起到一定的效果，雖然這兩項治療方法的作用機制存在較大差異，但他們最終的目標(biāo)與原理具有一致性，藥物的使用就是促使細(xì)胞快速生長凋零，使得纖維化現(xiàn)象得到進一步控制，醫(yī)務(wù)人員在研究過程之中僅僅在動物上做了一定測驗，但是對臨床治療還需要進行更深入的研究。

5 結(jié)語

綜上所述，通過靶向阻斷HSCs受體-配體的相互作用、增強細(xì)胞外基質(zhì)的降解、靶向作用于HSCs表達的纖維化相關(guān)蛋白及刺激活化星狀細(xì)胞的凋亡，均可促進肝纖維化逆轉(zhuǎn)[7-8]。這些研究都為臨床肝纖維化治療提供了希望和思路。

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