抗VEGF聯(lián)合激光治療重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變對黃斑區(qū)血流密度的影響

黃孔乾，沈朝蘭，唐 芬，鐘海彬，趙 昕，崔 凌

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是常見的、重要的致盲性眼部病變[1]，而DR合并糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是致盲的重要原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能增加視網(wǎng)膜血管通透性，是導致DME的關(guān)鍵，同時VEGF又是DR發(fā)展的重要原因[3-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物對DME療效顯著[6]，是治療DR的重要手段[7-8]。而抗VEGF藥物聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(panretinal photocoagulation, PRP)是重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(severe non-proliferative diabetic retinopathy, sNPDR)合并DME的有效治療手段[9]。DR患者視網(wǎng)膜微循環(huán)缺血，且DR的嚴重程度與視網(wǎng)膜血流密度相關(guān)[10]。目前抗VEGF藥物對視網(wǎng)膜微循環(huán)的影響尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物可使視網(wǎng)膜微循環(huán)發(fā)生缺血[11]，但有研究認為其很少進一步損害視網(wǎng)膜微循環(huán)[12]，且短期內(nèi)不影響視網(wǎng)膜血流[13]，甚至有研究發(fā)現(xiàn)其能增加視網(wǎng)膜血流[14]。因此，抗VEGF藥物在減輕DME同時是否使視網(wǎng)膜缺血加重，而抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療sNPDR對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流的影響又如何，值得探討。

光學相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography, OCTA)技術(shù)可快速、無創(chuàng)地對視網(wǎng)膜微血管可視化，并能量化血流密度[15-17]。本研究擬利用OCTA觀察sNPDR合并DME患者行抗VEGF聯(lián)合PRP治療及單純PRP治療后黃斑區(qū)淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus, SCP)、深層毛細血管叢(deep capillary plexus, DCP)血流密度及黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)和最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)的變化。

1對象和方法

1.1對象回顧性病例對照研究。選取2018-10/2019-04就診于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院并確診為sNPDR合并DME的患者30例30眼，根據(jù)治療方案進行分組，A組患者15例15眼，其中男8例，女7例，于玻璃體腔注射0.5mg雷珠單抗7d后予PRP治療；B組患者15例15眼，其中男10例，女5例，行單純PRP治療。本研究獲得廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批，患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1納入標準(1)臨床診斷均符合2014年中國DR診療指南[18]，符合國際sNPDR診斷標準；(2)均行眼底照相及眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)檢查，經(jīng)主任醫(yī)師判讀結(jié)果，確診為sNPDR合并DME，水腫累及黃斑中心；(3)經(jīng)OCT檢查，CMT 250～400μm，符合激光治療和抗VEGF指征；(4)患眼BCVA<1.0(LogMAR)，屈光不正≤±4D；(5)Goldman壓平式眼壓(intraocular pressure, IOP)<21mmHg；(6)隨機血糖≤11.1mmol/L，血壓≤150/90mmHg；(7)堅持隨訪者，隨訪期間血糖及血壓控制在上述范圍；(8)OCTA影像掃描質(zhì)量值≥4。

1.1.2排除標準(1)合并眼前節(jié)炎癥、青光眼、外傷等疾病；(2)合并其他黃斑部疾病或其他視網(wǎng)膜病變；(3)有眼底激光或手術(shù)史；(4)有嚴重影響影像學檢查質(zhì)量的眼?。?5)合并嚴重心腦肝腎疾病者；(6)近期全身或局部使用免疫抑制劑、激素等藥物；(7)對本研究使用藥物過敏者。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1抗VEGF治療A組患者采用“1+PRN”治療方案?；颊哐雠P位，表面麻醉(鹽酸丙美卡因)，碘伏消毒皮膚，鋪巾，用1mL無菌注射器針頭在距離角膜緣約4.0mm處睫狀體扁平部垂直鞏膜面進針，玻璃體腔注入0.5mg雷珠單抗后予氧氟沙星眼膏包眼。

1.2.1.2PRP治療散瞳及表面麻醉后采用眼科激光光凝機行PRP治療。設(shè)置參數(shù)：光斑直徑200μm，曝光時間0.05s，功率110～300mW，光斑數(shù)目1200～2000點。光凝范圍：距視盤上下及鼻側(cè)緣1PD，黃斑顳側(cè)2PD以外至赤道部，采用點掃描距陣激光模式，光斑強度Ⅱ～Ⅲ級?；颊呔淮涡酝瓿蒔RP，中途可予休息1～2min。兩組患者激光用法、參數(shù)及療程一致。

1.2.2觀察指標治療前后兩組患者均行BCVA、IOP、眼底照相[19]、隨機血糖及血壓等檢查，并行OCTA檢查。BCVA檢查采用5m國際標準對數(shù)視力表檢查，結(jié)果換算成LogMAR視力進行統(tǒng)計分析。OCTA檢查利用RTVue-XR Avanti OCTA系統(tǒng)選擇HD Angio-retina 6mm×6mm掃描模式，以患眼黃斑中心凹進行掃描，根據(jù)機器自帶的AngioVue軟件對患眼黃斑區(qū)的SCP、DCP血流密度進行檢測，同時檢測CMT，選擇圖像質(zhì)量評分≥4者，記錄數(shù)值。

2結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較兩組患者年齡、糖尿病(diabetes mellitus, DM)病程、隨機血糖、收縮壓、舒張壓、眼壓進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2兩組患者治療前后SCP和DCP血流密度比較治療前后，兩組患者SCP血流密度比較差異無統(tǒng)計學意義(F組間=0.002，P組間=0.969；F時間=1.538，P時間=0.224；F組間×時間=0.617，P組間×時間=0.543)，但兩組患者DCP血流密度比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=10.191，P組間=0.003；F時間=22.844，P時間<0.001；F組間×時間=7.839，P組間×時間=0.001)，見表2。A組患者DCP血流密度治療前后兩兩相比，術(shù)后2wk，1mo均較術(shù)前明顯增加，且術(shù)1mo較術(shù)后2wk明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.773，P<0.001；t=7.813，P<0.001；t=2.711，P=0.011)；B組患者DCP血流密度治療前后兩兩相比，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.661，P=0.108；t=1.983，P=0.057；t=0.286，P=0.777)。術(shù)前兩組患者DCP血流密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后2wk，1mo A組患者DCP血流密度較B組顯著增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后SCP和DCP血流密度比較

2.3兩組患者治療前后CMT和BCVA比較治療前后，兩組患者CMT比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=4.982，P組間=0.034；F時間=162.328，P時間<0.001；F組間×時間=75.189，P組間×時間<0.001)，見表3。A組患者CMT治療前后兩兩相比，術(shù)后2wk，1mo較術(shù)前及術(shù)后1mo較術(shù)后2wk均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=11.621，P<0.001；t=22.767，P<0.001；t=9.589，P<0.001)；B組患者CMT治療前后兩兩相比，術(shù)后2wk與術(shù)前差異無統(tǒng)計學意義(t=0.892，P=0.380)，術(shù)后1mo較術(shù)前及術(shù)后2wk均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.313，P<0.001；t=2.816，P=0.009)。術(shù)前兩組患者CMT差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后2wk，1mo A組患者CMT較B組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后CMT和BCVA比較

治療前后，兩組患者BCVA比較差異有統(tǒng)計學意義(F組間=4.569，P組間=0.041；F時間=31.957，P時間<0.001；F組間×時間=12.809，P組間×時間<0.001)，見表3。A組患者BCVA治療前后兩兩相比，術(shù)后2wk，1mo較術(shù)前及術(shù)后1mo較術(shù)后2wk均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.00，P<0.001；t=10.44，P<0.001；t=2.35，P=0.024)；B組患者BCVA治療前后兩兩相比，術(shù)后1mo與術(shù)前差異有統(tǒng)計學意義(t=2.50，P=0.019)。術(shù)前兩組患者BCVA差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后2wk，1mo A組患者BCVA較B組明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3討論

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟研究指出，2019年全世界范圍內(nèi)已有近十億人患有DM，并預計在2030年和2045年分別增加25%、51%[20]。在我國DM患者的人數(shù)亦隨著生活條件改善而日漸增多，同時DR的發(fā)病率也不斷攀升。DR分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)[21]。sNPDR如得不到及時、正確的干預，極易進展成PDR，對患者視力造成極大程度的威脅。因此，積極正確的治療對延緩及控制sNPDR的進展至關(guān)重要。

PRP是DR的有效治療手段[22-23]。PRP能將2a內(nèi)嚴重視力喪失的風險降低60%，尤其是PDR[23]。PRP使視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層吸收光能后由瘢痕組織取代，通過降低外層視網(wǎng)膜氧耗，減輕內(nèi)層視網(wǎng)膜缺氧，同時能抑制VEGF產(chǎn)生并促進其消退，進而改善DR患者的視網(wǎng)膜功能[22]。但是，單純激光治療不能修復已有的視功能損害，部分患者會出現(xiàn)黃斑水腫加重視功能損傷[21]。

VEGF不僅是血管生成的誘導劑，而且是血管滲漏的增強劑[24]。VEGF既能促進血管內(nèi)皮細胞增殖，誘導血管生成，還能破壞內(nèi)皮間的緊密連接，導致視網(wǎng)膜微循環(huán)屏障的破裂及組織滲漏[25-26]。2018年國際眼科委員會提出抗VEGF藥物是治療sNPDR的重要手段[27]?？筕EGF藥物可通過調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障功能的途徑減少黃斑區(qū)血管滲漏，進而減輕DME[28]。對于合并DME的DR患者，抗VEGF聯(lián)合PRP治療可使其獲得更佳的視力，并可減少注射抗VEGF藥物的次數(shù)[29]，獲得更高的成本效益[30]。

DR患者的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜微循環(huán)普遍缺血，SCP、DCP血流密度低于正常人[31]。許多研究表明，在NPDR患者中，淺、深層血流密度均明顯降低[32-35]。DR的血管病變主要發(fā)生在視網(wǎng)膜深層，黃斑中心凹周圍DCP的完整性與DME發(fā)生相關(guān)[36]。NPDR的DCP血流密度比SCP血流密度影響更為嚴重，從輕度-中度-重度NPDR中DCP血流密度逐漸減少[37]。此外，DCP血流密度較SCP和脈絡(luò)膜毛細血管血流密度具有更好的識別DR嚴重程度的能力[38]。本研究結(jié)果顯示，抗VEGF聯(lián)合PRP治療sNPDR合并DME能明顯改善DCP血流密度，但對SCP血流密度無明顯影響，與單純DME患者經(jīng)抗VEGF治療后DCP血流密度改善的研究結(jié)果相似[39]。李可嘉等[40]在視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞伴黃斑水腫的研究中亦發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物治療對SCP血流密度無影響，而DCP血流密度明顯增加。本研究中，單純PRP治療sNPDR時黃斑區(qū)SCP、DCP血流密度均未見明顯改變。Faghihi等[41]研究亦發(fā)現(xiàn)sNPDR患者在單純PRP術(shù)后1mo，黃斑中心凹和中心凹區(qū)域的SCP和DCP血流密度沒有顯著變化。因此，本研究結(jié)果表明，注射抗VEGF藥物后能改善sNPDR患者深層視網(wǎng)膜血液循環(huán)。此外，本研究中抗VEGF聯(lián)合PRP組在DCP血流密度增加時，CMT減輕，視力亦得到改善，而單純PRP組在術(shù)后1mo CMT和BCVA雖有改善，但抗VEGF聯(lián)合PRP組的改善程度較為顯著。其可能的原因為黃斑水腫多位于視網(wǎng)膜深層，VEGF通過破壞DCP屏障使其通透性及滲漏增加，促進DME發(fā)生，而水腫又進一步壓迫DCP，使其血流減少，當注射抗VEGF藥物后，毛細血管通透性降低，促進水腫吸收，DCP血流密度亦得到改善，從而改善視力。

綜上所述，抗VEGF聯(lián)合PRP治療sNPDR合并DME在短期內(nèi)能明顯改善DCP血流密度，并能明顯減輕黃斑水腫，改善患者的視力，對減緩及控制DR患者的病情具有較高的應(yīng)用價值。同時，OCTA可動態(tài)監(jiān)測并量化視網(wǎng)膜毛細血管叢的血流密度，監(jiān)測視網(wǎng)膜形態(tài)和功能改變，能為DR患者抗VEGF的持續(xù)治療提供客觀的評價指標。但本研究病例納入量較少，而且OCTA對于CMT值較大的DME患者自動分層系統(tǒng)可能存在偏差，因此下一步我們將增加樣本量做進一步的驗證。