術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF對(duì)白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)后眼表功能及淚液中炎癥因子水平的影響

文中華，李元芳，張玉明，鐘靈茜，唐文娟

0引言

白內(nèi)障是老年患者的常見眼科疾病，是由于多種因素共同作用導(dǎo)致代謝紊亂使晶狀體變性而出現(xiàn)混濁[1]。隨著人口老齡化的發(fā)展，白內(nèi)障發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，85～89歲男性中，其發(fā)病率高達(dá)65.78%[2]。手術(shù)是治療白內(nèi)障最有效的方式，超聲乳化術(shù)是目前治療白內(nèi)障的常用方法，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、療效顯著等優(yōu)勢(shì)[3]。但由于超聲乳化術(shù)過程中角膜上皮損傷、眼表上皮細(xì)胞合成并分泌大量炎癥因子等因素可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、淚液異常等一系列干眼癥狀[4]。白內(nèi)障術(shù)后干眼是臨床眼科的常見眼表皮炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為眼表癥狀和淚膜穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致視覺障礙，影響患者的日常工作和生活，若不及時(shí)給予有效治療，嚴(yán)重可導(dǎo)致失明[5]。研究表明，人工淚液能夠有效緩解白內(nèi)障患者術(shù)后干眼癥狀，恢復(fù)淚膜的穩(wěn)定性[6]。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rbFGF)是角膜組織正常的生理成分之一，具有促進(jìn)角膜修復(fù)和再生的作用[7]。研究表明，人工淚液合并rbFGF治療白內(nèi)障術(shù)后干眼能夠明顯改善眼表功能，提高治療效果[8]，但是對(duì)于白內(nèi)障術(shù)前合并干眼患者，術(shù)后會(huì)導(dǎo)致患者干眼癥狀加重，影響治療效果。目前，對(duì)于白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前是否需要對(duì)干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)的研究鮮有報(bào)道。因此，本研究擬對(duì)我院收治的118例118眼白內(nèi)障合并干眼患者開展前瞻性研究，探討術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF對(duì)患者術(shù)后眼表功能及淚液炎癥因子水平的影響，為臨床上白內(nèi)障合并干眼的治療提供參考。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性研究。選取2019-02/2020-02我院收治的白內(nèi)障合并干眼患者118例118眼作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各59例59眼。對(duì)照組中男32例，女27例，年齡50～76(平均62.05±6.32)歲，病程1～5(平均2.68±0.79)a，術(shù)前應(yīng)用人工淚液治療；觀察組中男35例，女24例，年齡52～75(平均62.46±6.58)歲，病程1～5(平均2.72±0.82)a，術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF治療。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合年齡相關(guān)性白內(nèi)障診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，晶狀體混濁程度分級(jí)Ⅰ～Ⅴ級(jí)[10]，均符合手術(shù)指征，最佳矯正視力<20/40；(2)符合干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，術(shù)前診斷合并干眼；(3)術(shù)后無其它并發(fā)癥發(fā)生；(4)能夠配合完成問卷調(diào)查及相關(guān)檢查；(5)臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)曾有眼部手術(shù)或外傷史；(2)合并糖尿病、干燥綜合征等全身性疾?。?3)有眼底出血、角膜炎等其它眼科疾?。?4)術(shù)前長(zhǎng)期使用影響淚膜穩(wěn)定性的藥物；(5)患有血液系統(tǒng)疾病、重度感染者。

1.2方法

1.2.1治療方法術(shù)前1wk，對(duì)照組患者采用0.1%玻璃酸鈉滴眼液(人工淚液)點(diǎn)眼，每次1滴，每日6次；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用rbFGF眼液點(diǎn)眼，每次1滴，每日6次。手術(shù)區(qū)域表面麻醉，切開透明角膜，前房?jī)?nèi)注入黏彈劑，連續(xù)環(huán)形撕除晶狀體前囊膜，水分離晶狀體皮質(zhì)及核，超聲乳化其晶狀體核，植入人工晶狀體，術(shù)畢。術(shù)后兩組患者結(jié)膜囊內(nèi)涂妥布霉素地塞米松眼膏，常規(guī)使用左氧氟沙星滴眼液、0.1%玻璃酸鈉眼液、妥布霉素地塞米松眼液、小牛血血清去蛋白眼用凝膠，每日4次，每周遞減1次，1mo后停藥。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1臨床癥狀評(píng)分依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)患者治療前、治療后30d的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分[12]，臨床癥狀包括眼干澀、異物感、視疲勞、畏光、白睛紅赤等，其中眼干澀對(duì)應(yīng)分值分別為0、2、4、6分，其余各項(xiàng)癥狀對(duì)應(yīng)分值分別為0、1、2、3分，各癥狀評(píng)分之和即為臨床癥狀總評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，提示癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2.2眼表功能采用眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)問卷、淚膜破裂時(shí)間(break up time，BUT)、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)和角膜熒光染色評(píng)分(fluorescein stain test，F(xiàn)L)評(píng)價(jià)患者治療前、治療后30d的眼表功能。(1)OSDI：?jiǎn)柧韮?nèi)容包括12個(gè)評(píng)分項(xiàng)目，總分0～100分，分值越高提示眼表癥狀越嚴(yán)重。(2)BUT：將生理鹽水浸濕的熒光素鈉試紙置于下瞼結(jié)膜囊，用鈷藍(lán)色裂隙燈觀察淚膜，秒表記錄第4次眨眼開始到出現(xiàn)黑線或黑斑的時(shí)間即為BUT。(3)SⅠt：將淚液檢測(cè)濾紙上端翻折5mm置于下眼瞼中外1/3結(jié)膜囊內(nèi)，輕輕閉眼5min后取出，從折疊處測(cè)量濾紙的濕潤(rùn)長(zhǎng)度，若<10mm/5min則提示淚液分泌量異常。(4)FL：將熒光素溶液滴入下瞼結(jié)膜囊內(nèi)，自然眨眼4次，鈷藍(lán)光裂隙燈觀察，將角膜著染范圍分成4個(gè)象限，每個(gè)象限評(píng)分0～3分，無染色為0分，散在點(diǎn)狀熒光著色為1分，略密集著色未融合為2分，密集或片狀著色為3分，總分0～12分，分值越高提示眼表癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2.3淚液炎癥因子水平及氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)采用毛細(xì)管收集患者淚液，采用ELISA法檢測(cè)淚液中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，采用ABTS比色法檢測(cè)總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)水平。

2結(jié)果

2.1兩組患者術(shù)前一般資料比較兩組患者年齡、性別、病程、晶狀體核硬度分級(jí)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較兩組患者治療前臨床癥狀評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后臨床癥狀評(píng)分均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀評(píng)分比較分)

2.3兩組患者治療前后眼表功能比較兩組患者治療前OSDI、BUT、SⅠt、FL差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前相比，兩組患者治療后BUT、SⅠt明顯增加，OSDI、FL明顯下降，且觀察組BUT、SⅠt明顯高于對(duì)照組，OSDI、FL明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后眼表功能指標(biāo)的比較

2.4兩組患者治療前后淚液中炎癥因子水平比較兩組患者治療前淚液中IL-6、TNF-α水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后淚液中IL-6、TNF-α水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療前后淚液中炎癥因子水平比較

2.5兩組患者治療前后淚液中氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較兩組患者治療前淚液中MDA、SOD、LPO、TAC水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后淚液中MDA、LPO水平明顯降低，SOD、TAC水平明顯增加，且觀察組淚液中MDA、LPO水平明顯低于對(duì)照組，SOD、TAC水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療前后淚液中氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

2.6隨機(jī)行走模型采用隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平，結(jié)果顯示，兩組患者OSDI、BUT、SⅠt、FL、IL-6、TNF-α分別有102和100、88和85、112和109、93和90、65和63、74和72次綜合評(píng)價(jià)記錄，患者改善系數(shù)分別為0.1038和0.1724、0.1342和0.1825、0.4968和0.5283、0.3528和0.3741、0.4456和0.4875、0.2542和0.2764，患者綜合指標(biāo)每改善1分，需要行走9.27和5.88、7.33和5.31、2.00和1.88、2.82和2.65、2.27和2.03、3.89和3.60步，見表6，圖1。

圖1 兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平的隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià) A：OSDI；B：BUT；C：SⅠt；D：FL；E：IL-6；F：TNF-α。

表6 兩組患者眼表功能和淚液中炎癥因子水平的隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)

3討論

干眼是一種臨床上常見的眼表皮炎癥性眼科疾病，是由于眼表炎癥、淚液高滲性、神經(jīng)感覺異常、淚膜不穩(wěn)定等多種因素導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)態(tài)喪失和眼表癥狀疾病[13]。干眼在臨床上表現(xiàn)為異物感、畏光、視疲勞、眼部干澀、燒灼感、癢感、充血等癥狀[14]。干眼的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)干眼的發(fā)病率高達(dá)30%[15]。白內(nèi)障手術(shù)是導(dǎo)致干眼發(fā)生的重要原因，術(shù)后1wk干眼的發(fā)病率高達(dá)70%，多數(shù)患者能夠恢復(fù)，但是仍有20%的患者恢復(fù)緩慢甚至不能恢復(fù)，導(dǎo)致失明，影響正常生活[16]。目前，臨床上多采用補(bǔ)充淚液的方式治療白內(nèi)障術(shù)后干眼，可緩解患者眼部干澀、燒灼感等癥狀，改善視覺質(zhì)量[17]。但在臨床工作中，許多白內(nèi)障患者術(shù)前就已經(jīng)確診為合并干眼，術(shù)后會(huì)導(dǎo)致干眼癥狀加重，影響術(shù)后恢復(fù)和治療效果。這就需要對(duì)白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前的干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)，從而防止術(shù)后干眼癥狀加重。但是，目前關(guān)于白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)前對(duì)干眼癥狀進(jìn)行干預(yù)的報(bào)道并不多見。因此，本研究探討術(shù)前應(yīng)用人工淚液聯(lián)合rbFGF對(duì)白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)后眼表功能、淚液中炎癥因子水平的影響。

人工淚液是一種保護(hù)性清水凝膠，可保持眼部濕潤(rùn)度，促進(jìn)細(xì)胞和淚膜修復(fù)，提高淚膜的穩(wěn)定性，從而緩解患者眼表癥狀，改善視覺質(zhì)量，短期內(nèi)治療效果較好[18]。rbFGF具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用，可通過多種信號(hào)通路促進(jìn)角膜上皮修復(fù)[19]。黑璐寧等[20]探究rbFGF滴眼液聯(lián)合人工淚液治療干眼的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的觀察組治療總有效率(95.12%)明顯高于采用人工淚液治療的對(duì)照組(82.92%)，癥狀評(píng)分及眼表功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組?；謴?fù)眼表正常結(jié)構(gòu)及功能是治療干眼的總體目標(biāo)[21]。鐘珺[22]探究rbFGF在白內(nèi)障術(shù)后干眼患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，患者治療后BUT、SⅠt明顯增加，F(xiàn)L明顯下降，眼表功能明顯改善，有利于恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性，治療總有效率高達(dá)92.86%，安全性較高。本研究與上述研究結(jié)果一致，本研究中對(duì)照組和觀察組患者治療后臨床癥狀評(píng)分、OSDI、FL明顯降低，BUT、SⅠt明顯增加，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。分析其原因有以下幾點(diǎn)：(1)術(shù)中器械及超聲能量損傷角膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致角膜水腫，淚膜穩(wěn)定性下降；(2)術(shù)中對(duì)部分周圍神經(jīng)纖維的損傷導(dǎo)致知覺減退，BUT縮短；(3)術(shù)中表面麻醉引起角膜上皮點(diǎn)狀剝脫影響術(shù)后淚膜敏感性和穩(wěn)定性；(4)rbFGF能夠促進(jìn)角膜損傷愈合，促進(jìn)角膜基底或纖維細(xì)胞增生，加快角膜缺口修復(fù)，保證淚膜均勻分布在表面，從而降低臨床癥狀評(píng)分、OSDI、FL，延長(zhǎng)BUT和SⅠt。

白內(nèi)障患者存在代償性的氧化應(yīng)激反應(yīng)，T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)貫穿干眼的整個(gè)過程，抑制眼表炎癥反應(yīng)、改善患者氧化應(yīng)激異常狀態(tài)也是治療白內(nèi)障合并干眼的關(guān)鍵。陳鑫等[23]探究rbFGF聯(lián)合人工淚液(玻璃酸鈉)治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的效果，結(jié)果顯示，采用人工淚液治療(對(duì)照組)和采用rbFGF聯(lián)合人工淚液(觀察組)治療的患者BUT、SⅠt、SOD、TAC顯著增加，F(xiàn)L評(píng)分、MDA、LPO、TNF-α、IL-6明顯降低，且觀察組患者治療后眼表功能、炎癥因子改善情況和治療總有效率明顯高于對(duì)照組。本研究也獲得了相似的結(jié)果，本研究中對(duì)照組和觀察組患者治療后TNF-α、IL-6、MDA、LPO明顯降低，SOD、TAC明顯增加，且觀察組患者治療后炎癥因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。白內(nèi)障患者存在的代償性氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體SOD水平顯著降低，抗氧化能力減弱，自由基含量增加，與不飽和脂肪酸結(jié)合形成LPO，產(chǎn)生大量的MDA，MDA與磷脂蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)作用形成穩(wěn)定的不溶物，嚴(yán)重影響眼部細(xì)胞功能。病變的結(jié)膜上皮細(xì)胞和淚腺釋放大量的炎癥因子，其中IL-6和TNF-α是與干眼相關(guān)的淚液中關(guān)鍵炎癥指標(biāo)，炎癥因子激活活性氧和活性氮族化合物的酶系統(tǒng)，產(chǎn)生大量毒物，促進(jìn)眼表面氧化損傷，加重干眼癥狀和眼表功能損害。術(shù)前采用人工淚液聯(lián)合rbFGF進(jìn)行干預(yù)，可降低淚液中炎癥因子、MDA、LPO水平，提高SOD、TAC水平，有利于減輕干眼癥狀，提高手術(shù)治療效果，改善預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，術(shù)前采用rbFGF聯(lián)合人工淚液進(jìn)行干預(yù)可明顯改善白內(nèi)障合并干眼患者術(shù)后眼表功能，降低淚液中炎癥因子水平，改善干眼癥狀，為臨床上白內(nèi)障合并干眼的治療提供參考。