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    低強(qiáng)度經(jīng)顱超聲刺激調(diào)控大腦神經(jīng)研究進(jìn)展

    2021-03-28 09:43:03李澤鈞黎峰銘陳鏡宇
    關(guān)鍵詞:經(jīng)顱皮層神經(jīng)元

    李澤鈞,黎峰銘,陳鏡宇

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院超聲科 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014)

    利用神經(jīng)調(diào)控技術(shù)(neural control technology, NCT)可獲得大腦神經(jīng)回路信息[1]。NCT分為非侵入性和侵入性。侵入性NCT需將電極植入生物體內(nèi),如深部腦刺激,操作風(fēng)險(xiǎn)較高;而非侵入性NCT如經(jīng)顱直流電刺激及經(jīng)顱磁刺激存在空間分辨率較差、聚焦效果欠佳及穿透深度受限等局限性[2]。低強(qiáng)度超聲指頻率>20 000 Hz、強(qiáng)度<100 W/cm2的聲波,可興奮或抑制神經(jīng)元活動(dòng),且?guī)缀醪灰馃嵝?yīng)及組織損傷。根據(jù)超聲波頻率,低強(qiáng)度超聲可分為聚焦超聲和非聚焦超聲;前者能量畸變較小,有望用于經(jīng)顱神經(jīng)調(diào)節(jié)。

    低強(qiáng)度經(jīng)顱超聲刺激(low intensity transcranial ultrasound stimulation, LITUS)為利用低強(qiáng)度聚焦超聲(low intensity focused ultrasound, LIFU)穿透顱骨調(diào)節(jié)神經(jīng)組織的技術(shù),具有成本低、無(wú)創(chuàng)、時(shí)間和空間分辨率高、穿透性強(qiáng)及易于適應(yīng)閉環(huán)療法等優(yōu)點(diǎn),優(yōu)于其他腦部刺激方法,已獲得廣泛關(guān)注[2]。研究[3-4]證實(shí),LIFU不僅能調(diào)控大腦皮層腦區(qū),還可非侵入性刺激深部腦區(qū)。本文對(duì)近年LITUS調(diào)控大腦神經(jīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

    1.1 正常模型 LITUS可引發(fā)神經(jīng)活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)及皮質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[5-6];不同參數(shù)LITUS作用于大腦不同部位可產(chǎn)生不同調(diào)控作用。XIE等[7]采用空間峰值脈沖平均聲強(qiáng)(intensity spatial peak pulse average, ISPPA)為1.10 W/cm2的LIFU照射正常小鼠初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層,發(fā)現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)皮層與肌肉之間的耦合強(qiáng)度增強(qiáng),并與聲脈沖群重復(fù)數(shù)(number of tone bursts, NTB)呈顯著正相關(guān)。既往研究[8]表明,以空間峰值時(shí)間平均聲強(qiáng)(intensity spatial peak time average, ISPTA)為20.00 W/cm2的LIFU刺激大鼠丘腦腹外側(cè)核能可逆性抑制體感誘發(fā)電位;以ISPPA為2.30、4.60 W/cm2的LIFU刺激大鼠下丘腦可抑制聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位,且強(qiáng)度越大,抑制作用越明顯[9]。LITUS還可誘發(fā)特定行為,如以ISPPA為46.00 W/cm2的LIFU刺激小鼠初級(jí)體感皮層可誘發(fā)其原位動(dòng)作電位引起轉(zhuǎn)頭行為[1]。此外,HUANG等[10]證實(shí),LITUS(ISPPA=7.20 W/cm2)可有效改變新生大鼠海馬神經(jīng)元的樹(shù)突結(jié)構(gòu)、電生理特性及神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)水平,可能原因在于LITUS可提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表達(dá)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

    上述實(shí)驗(yàn)研究主要針對(duì)嚙齒動(dòng)物;以大型動(dòng)物如靈長(zhǎng)類(lèi)為研究對(duì)象,將更有利于LITUS的臨床轉(zhuǎn)化。DANIELS等[9]發(fā)現(xiàn)LITUS(ISPPA=2.30、4.60 W/cm2)能抑制豬的聽(tīng)覺(jué)皮層誘發(fā)電位。WATTIEZ等[12]以L(fǎng)IFU(ISPPA=1.90、5.60 W/cm2)刺激獼猴額葉眼動(dòng)區(qū),發(fā)現(xiàn)其副視區(qū)活動(dòng)及40%神經(jīng)元活性明顯增強(qiáng)。此外,LITUS(ISPPA=29.50 W/cm2)還能引起獼猴初級(jí)體感皮層功能MRI(functional MRI, fMRI)信號(hào)明顯增強(qiáng)[13]。

    1.2 疾病模型 多項(xiàng)研究[14-18]表明,LITUS可有效抑制神經(jīng)系統(tǒng)/精神疾病進(jìn)展,包括阿爾茨海默病、帕金森病及癲癇等。以L(fǎng)IFU(ISPPA=5.10 W/cm2)刺激帕金森病小鼠的底丘腦核可顯著改善其行為,并降低初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)中的帕金森病重要生物標(biāo)志物水平[16-17],可能與LITUS可激活離子通道活性、增強(qiáng)或抑制神經(jīng)元活性、進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)振蕩有關(guān)[19]。研究[18]證實(shí),LITUS(ISPPA=0.70 W/cm2)可調(diào)節(jié)顳葉癲癇小鼠的海馬CA1區(qū)神經(jīng)振蕩,有效抑制癲癇發(fā)作、延長(zhǎng)癲癇潛伏期以及縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。CHEN等[20]的研究結(jié)果同樣表明,LITUS(ISPPA=2.81 W/cm2)能夠干擾神經(jīng)元活動(dòng),有效抑制急性癲癇動(dòng)物模型腦電圖的尖峰,且不影響大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞正常表型或?qū)е履X損傷等。

    早期治療急性期缺血性腦卒中可明顯降低患者腦損傷程度,改善遠(yuǎn)期預(yù)后[21]。以特定頻率和強(qiáng)度的LIFU進(jìn)行干預(yù)可減少腦梗死病灶體積,減少神經(jīng)元凋亡[22],提高BDNF表達(dá)[23]。BAEK等[24]以L(fǎng)IFU(ISPPA=2.56 W/cm2)刺激缺血性腦卒中小鼠的小腦外側(cè)核,發(fā)現(xiàn)其半球間平衡得到恢復(fù),并減少了相關(guān)浦肯野細(xì)胞死亡。同樣,以L(fǎng)IFU(ISPPA=2.60 W/cm2)刺激缺血性腦卒中大鼠受損部位的皮層區(qū)域可降低腦組織受損程度、減少神經(jīng)元丟失,還能穩(wěn)定細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶、抑制細(xì)胞毒性水腫、改善神經(jīng)元功能及預(yù)后[25],且越早施行LITUS保護(hù)效果越佳[21]。此外,LITUS還可抑制大鼠震顫、引起尾部和四肢的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)[26],緩解小鼠抑郁樣行為[27],調(diào)節(jié)衰老小鼠下丘腦功能,減少細(xì)胞凋亡,降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[28]。

    不同參數(shù)組合、輻照時(shí)間、輻照部位、甚至不同動(dòng)物模型均可能引發(fā)不同的神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,LITUS所用頻率多為0.05~2.00 MHz,輻照時(shí)間多為50~500 ms,最常用頻率為0.5 MHz,但目前尚未能確定LITUS調(diào)控動(dòng)物大腦的最佳參數(shù),有待進(jìn)一步研究。同時(shí),LITUS對(duì)大腦神經(jīng)調(diào)控的作用機(jī)制迄今仍不明確,可能與其激活離子通道(如神經(jīng)細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶)、調(diào)節(jié)皮質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)及增加大腦BDNF表達(dá)有關(guān)[19]。

    2 臨床研究

    2.1 用于觀(guān)察健康人 LITUS可引發(fā)人腦神經(jīng)活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。以L(fǎng)IFU(ISPPA=16.95 W/cm2)刺激健康人初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層,可增加其目標(biāo)腦區(qū)激活體積,且該激活體積在空間上主要限于運(yùn)動(dòng)皮層(M1),不會(huì)擴(kuò)展至功能連接的運(yùn)動(dòng)區(qū)域[29]。LEGON等[30-31]分別采用LIFU輻照健康人丘腦(ISPPA=7.02 W/cm2,輻照500 ms)和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(ISPPA=17.12 W/cm2,輻照500 ms),結(jié)果顯示LITUS能有效抑制人大腦神經(jīng)元。此外,LITUS(ISPPA=54.00 W/cm2,輻照2 min)用于健康人右側(cè)額下回可調(diào)控與情緒相關(guān)的功能特異性腦網(wǎng)絡(luò),從而改善情緒[32]。

    2.2 用于治療神經(jīng)系統(tǒng)/精神疾病 LITUS的聚焦程度和穿透深度可滿(mǎn)足精準(zhǔn)調(diào)節(jié)神經(jīng)的要求,且不會(huì)對(duì)正常組織造成熱損傷,因此,以L(fǎng)ITUS治療神經(jīng)系統(tǒng)/精神疾病越來(lái)越受到重視。NICODEMUS等[33]將LITUS(ISPTA=0.52 W/cm2)用于阿爾茨海默病患者的海馬或黑質(zhì),發(fā)現(xiàn)62.5%的患者認(rèn)知評(píng)分提高,87%精細(xì)運(yùn)動(dòng)評(píng)分提高,87.5%大體運(yùn)動(dòng)評(píng)分提高,同時(shí)部分海馬出現(xiàn)再生跡象。

    3 安全性研究

    LITUS用于臨床的關(guān)鍵在于其安全性。LITUS熱效應(yīng)弱,能在不損傷組織的情況下可逆性調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng),即使暴露于聲束路徑的腦區(qū)也未見(jiàn)損傷[10,25]。LEGON等[30]發(fā)現(xiàn)LITUS用于大腦的安全性高于高頻經(jīng)顱超聲刺激。為避免對(duì)組織產(chǎn)生有害影響,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定ISPPA應(yīng)<0.72 W/cm2,且多項(xiàng)研究[10,25,30]表明,該標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的超聲刺激安全性較高。另一方面,較高強(qiáng)度LITUS可能導(dǎo)致大鼠大腦局部出血[34]。此外,以ISPPA=17.12 W/cm2的LIFU輻照500 ms刺激健康人的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層后,部分受試者出現(xiàn)輕-中度頭頸部疼痛、嗜睡、肌肉抽搐及瘙癢等癥狀,數(shù)日后消失[31]。雖然目前尚未見(jiàn)有關(guān)LITUS引起病理變化的報(bào)道,但部分研究[31]結(jié)果仍顯示其存在一定安全問(wèn)題,且LITUS用于靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物或人類(lèi)的研究較少,對(duì)其安全性仍需深入觀(guān)察。

    4 小結(jié)與展望

    作為無(wú)創(chuàng)且具有廣闊應(yīng)用前景的神經(jīng)調(diào)控方法,LITUS兼具傳播方向性佳、聚焦效果好、穿透能力強(qiáng)和空間分辨率高等特點(diǎn)。LITUS可興奮或抑制動(dòng)物大腦神經(jīng),且迄今尚未出現(xiàn)明顯安全性問(wèn)題,但其具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚,未來(lái)可采用體外細(xì)胞培養(yǎng)方法進(jìn)一步探究。LITUS用于調(diào)控靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物及人類(lèi)大腦神經(jīng)的研究尚未成熟,在更好地開(kāi)展人體研究前,需評(píng)價(jià)其短期及長(zhǎng)期安全性,并針對(duì)不同疾病探究最佳強(qiáng)度、占空比、聲脈沖群重復(fù)頻率和輻照時(shí)間等參數(shù)。另外,既往多數(shù)研究?jī)H采用超聲定位大腦目標(biāo),而NICODEMUS等[33]在fMRI引導(dǎo)下完成的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示,fMRI與LITUS相結(jié)合、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療將是未來(lái)的研究方向。

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