早產兒自發(fā)性腸穿孔臨床研究

楊慧潔 王政力 鄧 春

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

新生兒自發(fā)性腸穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP）是僅次于壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的新生兒期嚴重的胃腸道疾病，是無明顯誘因下發(fā)生于胃腸道的單個穿孔，或少見的多個穿孔，常見于回腸末端[1]。SIP最常發(fā)生在極低出生體質量（very low birth weight，VLBW）兒和超低出生體質量（extremely low birth weight，ELBW）兒中。國外報道，VLBW 新生兒SIP發(fā)生率為2.0%，ELBW 新生兒為2.4%～3.6%，病死率為12.4%～39.1%[2-3]，需要外科手術治療者甚至高達50.0%[4]，存活者往往可能并發(fā)短腸綜合征、腸狹窄。此外，SIP 還可導致患兒遠期神經發(fā)育障礙[5]。

SIP曾被認為是NEC的特殊類型，但隨著研究進展，越來越多的證據表明，SIP 是一種不同于NEC 的獨立臨床疾病，但目前SIP 的病因及危險因素尚不明確。本文采用回顧性病例對照研究，旨在了解早產兒SIP的臨床特征，探討影響SIP發(fā)生的危險因素，為減少早產兒SIP的發(fā)生提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2010 年1 月至2020 年6 月于重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心住院的早產兒為研究對象，其中符合SIP診斷標準的為SIP組。SIP診斷標準：手術證實存在一個或多個孤立的局限性腸穿孔，穿孔周圍腸管正常，組織病理學改變未發(fā)現NEC證據。SIP組納入標準：①胎齡<37周；②校正胎齡至42周，發(fā)病日齡仍≤28天，影像學證實有消化道穿孔；④通過外科手術確診SIP。

隨機抽取同期、同胎齡、無腸道穿孔的患兒為對照組。兩組患兒均排除其中具有重大先天缺陷（如食道閉鎖、膈疝、胃腸道發(fā)育畸形、嚴重先天性心臟病等）或存活時間<2天的患兒。

1.2 方法

收集入選患兒住院期間的臨床資料。一般情況：胎齡，出生體質量，性別，分娩方式，穿孔日齡，是否為小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、試管嬰兒、雙胎；出生情況：有無臍帶、胎盤、羊水異常，1分鐘和5分鐘Apgar評分；母孕期情況：母親孕齡，有無產前使用地塞米松、硫酸鎂，有無子癇前期、孕期貧血、妊娠期糖尿病、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18 小時；臨床表現：有無發(fā)熱、體溫不升、低血壓、腹脹、嘔吐、胃潴留、血便；新生兒合并癥或并發(fā)癥：穿孔前是否有動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、Ⅲ級及以上腦室周圍-腦室內出血（periventricleintraventricular hemorrhage，PIVH）、早發(fā)性敗血癥、高膽紅素血癥、感染性休克、低蛋白血癥、貧血；治療措施：是否生后3天內腸道喂養(yǎng)，有無臍靜脈置管，是否1周內使用多巴胺或多巴酚丁胺[5～10 μg/(kg·min)]持續(xù)24小時以上，是否1周內使用無創(chuàng)呼吸機，穿孔前是否口服布洛芬、換血、輸血等。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2010 年1 月至2020 年6 月共收治21 263 例早產兒，其中28 例（0.13%）符合SIP 組納入標準，為SIP組，男14 例、女14 例，穿孔日齡8.5（2.5～11.0）天；胎齡（32.9±2.5）周，范圍28～37 周；出生體質量（1 831.5±475.2）g，范圍800～3 100 g；同時納入對照組61 例，男36 例、女25 例，胎齡（33.2±2.6）周，范圍28～37周；出生體質量（1 869.5±493.8）g，范圍900～3 000 g。比較兩組早產兒的胎齡、出生體質量、性別、分娩方式、SGA、試管嬰兒、雙胎、臍帶異常、胎盤異常、羊水異常、1分鐘和5分鐘Apgar評分、母親孕齡、產前使用地塞米松或硫酸鎂、子癇前期、孕期貧血、妊娠期糖尿病、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18 小時等情況，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 SIP與對照組臨床資料比較

胎齡28～37周早產兒共18 578例；胎齡28～31+6周、32～33+6周、34～36+6周的SIP發(fā)生率分別為0.40%（9/2247）、0.15%（4/2753）、0.11%（15/13578），差異有統(tǒng)計學意義（Fisher 精確概率法，P=0.008）。出生體質量800～3 100 g 早產兒16 679 例；出生體質量800～999 g、1 000～1 499 g、1 500～2 499 g、2 500～3 100 g的SIP發(fā)生率分別為0.70%（1/142）、0.30%（6/1986）、0.19%（19/9967）、0.04%（2/4584），差異有統(tǒng)計學意義（Fisher精確概率法，P=0.012）。

2.2 臨床表現

SIP組患兒發(fā)生穿孔的中位日齡為8.5（2.5～11.0）天，穿孔部位為回腸末端15例（53.6%），此外有2例為回腸多發(fā)穿孔。SIP組主要臨床表現為腹脹的27例、低血壓19例及血便16例，其次為發(fā)熱14例、嘔吐9例和胃潴留9 例。與對照組對比，SIP 組腹脹、血便的發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 SIP組與對照組臨床表現、合并癥或并發(fā)癥、治療及預后比較

2.3 合并癥或并發(fā)癥

SIP 組患兒在穿孔前或穿孔時更易合并Ⅲ級及以上的PIVH、早發(fā)性敗血癥、感染性休克、低蛋白血癥和貧血，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 治療及預后

SIP組1周內多巴胺使用率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組間穿孔前臍靜脈置管、口服布洛芬、1 周內無創(chuàng)通氣、1 周內使用多巴酚丁胺、輸注血液及血液制品、3 天內腸內營養(yǎng)的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。SIP 組中有4 例放棄后死亡，其余24例均好轉出院，預后情況與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

SIP的臨床表現多不典型，既往研究顯示，SIP常見癥狀包括腹脹、腹壁變藍、低血壓、高血糖、呼吸狀態(tài)改變等[6]，且腹部X 線檢查多提示有氣腹征象。本研究顯示，SIP早產兒出現腹脹、便血的比例顯著高于對照組，且腹部X 線片均顯示氣腹。因此，對于出現腹脹、血便的早產兒，應及時進行腹部影像學檢查以明確有無SIP，以便盡早治療。目前已有研究顯示，早產、低出生體質量是SIP 發(fā)生的危險因素[7]。研究報道，胎齡≤32周早產兒中SIP發(fā)生率為3.3%，中位胎齡為26周，平均出生體質量為911 g[7]。也有研究表明，SIP的發(fā)生與胎齡、出生體質量呈反比[8]；患兒胎齡越小，腸壁固有肌層越薄，越易發(fā)生穿孔[9]。本研究中早產兒的SIP 發(fā)生率較低，考慮與SIP 組患兒胎齡相對較大有關。

研究報道，缺氧、Ⅲ級及以上PIVH、低血壓、臍靜脈置管、PDA等可增加SIP的發(fā)生風險[6-7]。通常情況下腸道血流豐富，但當發(fā)生缺氧、低血壓、休克等影響血液動力學的情況時，血液供應會優(yōu)先滿足心臟、腦等重要器官的需要，限制腸道血流灌注，導致腸道缺氧缺血，損傷腸道黏膜，發(fā)生SIP。臍靜脈置管可能引起空氣進入臍靜脈，形成空氣栓子，阻塞腸系膜血管從而造成腸穿孔。在本研究中，Ⅲ級及以上PIVH、感染性休克、貧血是SIP發(fā)生的危險因素，而低血壓、臍靜脈置管、PDA 在兩組間無顯著差異，這可能與本研究中樣本量較少有關。治療低血壓的正性肌力藥，其對血管的收縮作用也可對局部腸壁血流造成影響，觸發(fā)SIP[10]。曾有研究表明，使用多巴胺是SIP發(fā)生的危險因素[11]。但目前尚不清楚其是否是因為腸道灌注不足，還是由于多巴胺的使用。

既往研究表明，出生后24 小時內預防性應用吲哚美辛可導致SIP發(fā)生[12]，這可能是因為吲哚美辛可減少腸系膜動脈的血流速度，造成腸道缺血損傷。出生24小時后使用吲哚美辛治療PDA，也可能增加SIP風險；因為嚴重PDA 會影響血流動力學引起腸道缺血，而同時使用吲哚美辛會進一步減少腸道血流供應[13]。但也有研究顯示，預防性及治療使用吲哚美辛均并不會增加SIP的發(fā)生率。布洛芬作為另一種環(huán)氧化酶抑制劑，與吲哚美辛一樣，可用于促進PDA的關閉，且與吲哚美辛相似，可增加早產兒發(fā)生SIP 的風險[14]。在本研究中，口服布洛芬的患兒少，故兩組間無顯著差異，且本研究中暫無使用吲哚美辛關閉PDA 的病例，需進一步擴大樣本量研究。此外，研究報道在VLBW 兒或ELBW 兒中，生后72 小時內開始喂養(yǎng)具有保護作用，可使SIP 的發(fā)生風險顯著降低[15]。而本研究顯示，早期喂養(yǎng)與SIP 發(fā)生無關。

研究發(fā)現，與無腸穿孔的早產兒相比，患有SIP的早產兒更易合并或并發(fā)早發(fā)性敗血癥、低蛋白血癥。一方面，可能是因為感染產生大量內毒素及多種炎癥介質如腫瘤壞死因子、白介素等，導致腸黏膜的缺血損傷和血漿白蛋白生成減少[16]；另一方面，SIP 患兒發(fā)生腸道穿孔，造成腸黏膜損傷，進一步引起腸道菌群移位，從而造成腸源性敗血癥。目前，關于感染到底是SIP穿孔的原因還是結果，仍需進一步探討。

研究報道，產前硫酸鎂的使用可能與早產兒SIP發(fā)生有關，其可能的機制是鎂可以影響平滑肌的收縮力，引起腸道蠕動減慢及糞便潴留，同時可導致腸系膜動脈阻力增加及腸系膜血流減少，且鎂的抗膽堿能作用可進一步降低腸動力[17]。但也有針對極早早產兒的研究顯示，產前硫酸鎂使用不會增加腸道損傷，且高劑量的硫酸鎂可以減少SIP 或NEC 的發(fā)生[18-19]。本研究中并未發(fā)現產前硫酸鎂的使用是SIP的高危因素。目前，關于產前硫酸鎂使用與早產兒SIP的發(fā)生仍有待進一步研究。既往研究表明，SIP 可能是與胎盤炎癥有關的新生兒疾??；另外，產前或產時血流動力學障礙可導致短暫的胎兒缺氧缺血發(fā)作，雖然可能不會造成死亡，但可以對未成熟的腸道關鍵區(qū)域造成不可逆的損害，導致早產兒腸道適應能力受損的發(fā)生[20]。在本研究中，SIP 組患兒1 分鐘或5 分鐘Apgar 評分，臍帶、胎盤、羊水異常，母孕期絨毛膜羊膜炎，子癇前期，貧血，妊娠期糖尿病，胎膜早破≥18小時，產前使用地塞米松，與對照組相比均無顯著差異。

此外，產后早期使用糖皮質激素可增加SIP 的發(fā)病風險。在一項meta分析中納入4項使用地塞米松預防支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的研究，結果顯示與對照組相比，出生后48 小時內接受地塞米松治療的VLBW 兒發(fā)生SIP 的風險增加（OR=1.91，95%CI：1.21～3.07）[21]。本研究中，生后1周內使用地塞米松防治BPD的病例較少，限于SIP例數少，故早期糖皮質激素應用是否為SIP高危因素有待進一步研究。

綜上，Ⅲ級及以上的PIVH、早發(fā)性敗血癥、感染性休克、低蛋白血癥、貧血、1周內使用多巴胺可能是SIP的危險因素。