急性視網(wǎng)膜壞死綜合征的治療進(jìn)展

段仙梅 薛黎萍

[摘要]急性視網(wǎng)膜壞死綜合征（ARN），又名桐澤型葡萄膜炎，其特征是重度葡萄膜炎伴有視網(wǎng)膜動(dòng)脈炎，周邊大量滲出，視網(wǎng)膜壞死，玻璃體高度混濁，后期出現(xiàn)視網(wǎng)膜裂孔及視網(wǎng)膜脫離。病因多為皰疹病毒（包括 HSV 和 HZV）感染所致。本病患者一般視力極差，嚴(yán)重者甚至致盲，且治療困難，因此早期診斷及治療非常重要。目前診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)對(duì)病原學(xué)的檢出具有高度特異性及敏感性，對(duì)疾病的早期診斷及治療具有重要意義。目前 ARN 的治療方法主要以口服伐昔洛韋及玻璃體腔注藥為主，預(yù)防性激光及玻璃體切割手術(shù)效果尚不明確。

[關(guān)鍵詞]急性視網(wǎng)膜壞死綜合征;聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng);伐昔洛韋;玻璃體腔注藥

[中圖分類號(hào)] R774.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0056-05

Progress in treatment of acute retinal necrosis syndrome

DUAN? Xianmei1??? XUE? Liping2

1. Department of Ophthalmology， Tonghai County People's Hospital， Yunnan， Tonghai 652700;2. Department of Ophthalmology， Second People's Hospital of Yunnan Province，Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Acute retinal necrosis syndrome （ARN）， also known as Kirisawa's uveitis， is characterized by severe uveitis accompanied by retinal arteritis， massive exudation， retinal necrosis， highly turbid vitreous， and retinal tears and retinal detachment in the later stage. The etiology is mostly herpes virus （including HSV and HZV） infection. Patients with this disease generally have poor eyesight， even blindness in severe cases， and it is difficult to treat， so the early diagnosis and treatment are of great importance. At present， the diagnosis is mainly based on clinical manifestations， related imaging and laboratory examination. Polymerase chain reaction detection is highly specific and sensitive to the detection of pathogens， which is of great significance to the early diagnosis and treatment of diseases. Currently， the main treatment methods of ARN are oral valaciclovir and intravitreal injection， but the effect of preventive laser and vitrectomy remains unclear.

[Key words] Acute retinal necrosis syndrome; Polymerase chain reaction; Valaciclovir; Intravitreal injection of drugs

急性視網(wǎng)膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome， ARN）1971年由Urayama等首次報(bào)道，該病起病急，進(jìn)展快，預(yù)后差，若治療不及時(shí)，使患者失去最佳治療時(shí)機(jī)，常導(dǎo)致患者嚴(yán)重的視力喪失[1]。如何及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并早期治療、挽救患者視力，引起眼科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。目前 ARN 的治療方法主要有抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素治療、抗血栓治療、玻璃體腔注藥治療、視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體切割術(shù)等綜合治療[2]。本文將對(duì)近年來(lái) ARN 診治情況進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1概述

ARN 一般起病隱匿，臨床過(guò)程可分為急性炎癥期、緩解期和并發(fā)視網(wǎng)膜脫離期。急性炎癥時(shí)出現(xiàn)單側(cè)眼紅、眼痛、眶周疼痛、眼部刺激感或異物感，早期出現(xiàn)視物模糊、眼前黑影，病變累及黃斑區(qū)時(shí)可造成視力嚴(yán)重下降。眼部檢查眼前節(jié)表現(xiàn)為前葡萄膜炎，睫狀充血、角膜后塵埃狀或羊脂狀沉著物、前房有浮游細(xì)胞、偶有纖維蛋白滲出或積膿。眼后段早期可有輕至中度玻璃體混濁，后期發(fā)展為重度玻璃體混濁，中周部視網(wǎng)膜出現(xiàn)斑塊狀黃白色浸潤(rùn)水腫病灶，以后逐漸融合并向后極部推進(jìn)[3]。視網(wǎng)膜血管炎動(dòng)靜脈均可受累，但以動(dòng)脈為主，視網(wǎng)膜動(dòng)脈壁有黃白色浸潤(rùn)灶，管徑粗細(xì)不均，部分可呈串珠狀，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈閉塞。輕癥者發(fā)病1個(gè)月后進(jìn)入緩解期，前節(jié)炎癥逐漸消退，視網(wǎng)膜滲出吸收，留下視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮病灶及視網(wǎng)膜血管閉塞[4]。后期重癥者壞死區(qū)形成視網(wǎng)膜裂孔，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。

2 ARN的診斷

2.11994年美國(guó)葡萄膜炎協(xié)會(huì)制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)

①周邊視網(wǎng)膜出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)壞死病灶，病灶邊界清楚;②如果不使用抗病毒藥物治療，病變進(jìn)展迅速;③疾病呈環(huán)狀進(jìn)展;④閉塞性視網(wǎng)膜血管病變伴有動(dòng)脈受累;⑤玻璃體和前房出現(xiàn)顯著的炎癥反應(yīng)[5]。根據(jù)臨床表現(xiàn)即可做出診斷。但當(dāng) ARN 臨床表現(xiàn)不典型時(shí)可能誤診或漏診，延誤治療，最終導(dǎo)致患者視力喪失。實(shí)驗(yàn)室檢查有助于病因診斷，當(dāng)臨床檢查結(jié)果疑診 ARN 時(shí)應(yīng)早期予以治療并完善相關(guān)檢查。

2.2影像學(xué)診斷

眼底熒光素造影（FFA）是診斷 ARN 重要的輔助檢查，對(duì) ARN 的早期診斷有重要意義[6]。FFA 主要表現(xiàn)為：早期動(dòng)靜脈充盈遲緩，可呈節(jié)段狀充盈，靜脈擴(kuò)張，管壁有染色，視神經(jīng)乳頭正?；蛴袩晒馑貪B漏，黃斑區(qū)有水腫時(shí)可出現(xiàn)熒光素滲漏，周邊毛細(xì)血管閉塞形成無(wú)灌注區(qū)而呈弱熒光，視網(wǎng)膜滲出灶早期呈現(xiàn)弱熒光，晚期呈斑塊狀熒光素著染，有的形成大片強(qiáng)熒光區(qū)，視網(wǎng)膜水腫可有廣泛滲漏。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）可檢測(cè)眼內(nèi)液中的病毒 DNA，其最大特點(diǎn)是能將微量的 DNA 大幅增加，能從少量的房水或玻璃體中鑒定出病毒 DNA。大量研究都報(bào)告了對(duì)房水和玻璃體進(jìn)行 PCR 檢測(cè)的方法，研究表明，在檢測(cè)水痘帶狀皰疹病毒（VZV），單純皰疹病毒（HSV）和巨細(xì)胞病毒（CMV）時(shí)， PCR 靈敏度和特異性均超過(guò)90%[7]，對(duì) ARN 早期診斷及治療起積極的作用。病毒性診斷有助于指導(dǎo)預(yù)后及進(jìn)一步治療，同時(shí) PCR 可以監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)，并可以通過(guò)檢測(cè)病毒載量來(lái)提供抗病毒治療耐藥性的證據(jù)[8]。

3 ARN的治療

ARN 預(yù)后極差，如果不進(jìn)行治療，2/3的 ARN 患者會(huì)發(fā)展為雙側(cè) ARN 和（或）孔源性視網(wǎng)膜脫離，有研究報(bào)告在 ARN 診斷后3個(gè)月內(nèi)，所有患者中有50%的患者視力為20/200，5年后達(dá)到75%[9]。 Paolo 等[10]研究表明初始最佳矯正視力和延遲治療是中期視覺(jué)結(jié)果的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Wen 等[11]提出初診視力差和閉塞性視網(wǎng)膜中央血管病變是威脅視力預(yù)后的主要相關(guān)因素。因此早期治療對(duì) ARN 非常重要，一旦疑診 ARN，應(yīng)立即開(kāi)始治療。

3.1藥物治療

3.1.1抗病毒治療有研究表明在疾病早期（兩周內(nèi)）使用抗病毒藥物，有助于視力恢復(fù)，降低視網(wǎng)膜血管閉塞的發(fā)生，對(duì)該病的預(yù)后產(chǎn)生積極作用[12]。抗病毒治療是治療 ARN 的主要手段，目的是抑制病毒復(fù)制并阻止疾病發(fā)展，同時(shí)防止未患病的眼睛受累。傳統(tǒng)一線治療提倡靜脈滴注阿昔洛韋，目前治療主要以口服伐昔洛韋及玻璃體內(nèi)注藥為主。

（1）全身抗病毒治療：①口服伐昔洛韋。伐昔洛韋是鳥(niǎo)嘌呤類似物類抗病毒藥物，它是阿昔洛韋的前藥，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋。口服生物利用度（54%～60%）顯著高于阿昔洛韋，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于阿昔洛韋。對(duì)單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB 病毒及巨細(xì)胞病毒等有較強(qiáng)的抑制作用[13]。Huynh 等[14]研究證明口服伐昔洛韋（1 g，3次/d）玻璃體中的藥物濃度可達(dá)到 HSV-1，HVS-2和 VZV 的抑制范圍。此外，多個(gè)病例報(bào)告支持伐昔洛韋在 ARN 中的使用，并且已證明其可有效阻止疾病進(jìn)展并防止第二只眼受累[15-16]。推薦用量1000～2000 mg，口服，3次/d，至少持續(xù)6周。②靜滴阿昔洛韋。阿昔洛韋是核苷類抗病毒藥，對(duì) HSV-1、HSV-2及 VZV 均有抑制作用，對(duì) HSV-1的作用最強(qiáng)，其次是 HSV-2和 VZV。使用本藥物可以防止視網(wǎng)膜壞死區(qū)域進(jìn)行性擴(kuò)大，促進(jìn)活動(dòng)期視網(wǎng)膜壞死病變的消退，同時(shí)預(yù)防另一眼發(fā)病。其用藥方式主要為口服及靜滴用藥。因胃腸道吸收僅15%～30%，早期治療多靜脈給藥。推薦使用計(jì)量為5～15 mg/kg，3次/d，靜脈用藥1～3周后，改為口服400～800 mg/次，4～5次/d，維持6～14周。用藥期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者腎功能，避免腎衰。③靜滴更昔洛韋。更昔洛韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸衍生物，其抑制病毒作用較阿昔洛韋更強(qiáng)[6]。主要用于治療 HSV 和 CMV 感染。其口服生物利用度較低，故常用靜脈給藥方式，常用劑量為5 mg/kg， q12 h，治療3周后改為維持劑量[5 mg/（kg ·d）]，治療4周。治療中應(yīng)注意此藥引起的骨髓抑制和腎功能損害。④靜滴膦甲酸鈉。膦甲酸鈉是一種無(wú)機(jī)焦磷酸鹽有機(jī)類似物，在體內(nèi)外試驗(yàn)中可抑制包括 HSV-1、HSV-2及 CMV 等皰疹病毒的復(fù)制。在不影響細(xì)胞 DNA 聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性 DNA 聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生抑制作用，從而表現(xiàn)出抗病毒活性。因此，耐阿昔洛韋 HSV 株或耐更昔洛韋的 CMV 株可能會(huì)對(duì)膦甲酸鈉敏感[17]。推薦使用計(jì)量為40 mg/kg，靜滴， q8 h，持續(xù)2～3周，之后改為90～120 mg/（kg ·d）維持治療。目前最新進(jìn)展推薦使用口服伐昔洛韋，國(guó)外大量研究建議將高劑量的伐昔洛韋用作目前治療的口服替代品[16]。研究發(fā)現(xiàn)伐昔洛韋8 g/d 口服后，阿昔洛韋的血清濃度達(dá)到8.49 g/ml，與10 mg/kg，3次/d 靜脈滴注阿昔洛韋相當(dāng)[18]。Baltinas等[19]研究發(fā)現(xiàn)在靜脈給予阿昔洛韋10 mg/kg tid或口服伐昔洛韋2 g，3次/d 的患者中，嚴(yán)重的視力喪失和 ARN 繼發(fā)的視網(wǎng)膜脫離率沒(méi)有差異。這些結(jié)果提示口服伐昔洛韋可以達(dá)到與靜脈注射阿昔洛韋相當(dāng)?shù)男Ч鸞20]。

（2）局部抗病毒治療。①玻璃體腔注藥。玻璃體腔內(nèi)注藥時(shí)藥物直接作用于病灶，并可在眼內(nèi)達(dá)到較高藥物濃度，更有利于控制病情。在早期輔助治療中使用可立即達(dá)到治療 ARN 所需的藥物水平和抑制病毒復(fù)制[8]。ARN 的玻璃體內(nèi)治療藥物選擇包括膦甲酸鈉和更昔洛韋。多個(gè)病例報(bào)告了玻璃體內(nèi)注射膦甲酸鈉成功地作為挽救療法用于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)反應(yīng)的 ARN 病例或作為伐昔洛韋的佐劑。膦甲酸鈉推薦使用計(jì)量為2.4 mg/0.1 ml，每周1次。Wong 等[21]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射更昔洛韋可用于治療 ARN。常用的玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋的劑量為2 mg/0.1 ml，1～2次/周，連續(xù)治療3周。國(guó)外大量的研究表明玻璃體內(nèi)注射治療可以通過(guò)降低 RD 的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)改善患者的預(yù)后[22]。假設(shè)在閉塞性血管炎的情況下，視網(wǎng)膜全身抗病毒藥物的滲透率會(huì)降低，玻璃體腔注射卻能達(dá)到增加眼內(nèi)濃度和加速愈合的效果[8]。

（3）全身用藥聯(lián)合玻璃體腔注射藥物抗病毒治療。集體臨床證據(jù)提示玻璃體內(nèi)注射膦甲酸鈉聯(lián)合全身抗病毒治療可降低嚴(yán)重視力喪失和 RD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Flaxel等[23]報(bào)告了與僅接受全身抗病毒藥物的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者視力提高發(fā)生率更高， RD 發(fā)生率降低。同樣， Wong 等[24]人報(bào)告說(shuō)，與單獨(dú)接受全身治療的40只眼相比，接受輔助玻璃體內(nèi)注射膦甲酸鈉治療的64只眼的 RD 風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（36% vs.60%）。這些研究表明，玻璃體內(nèi)注藥和全身治療相結(jié)合對(duì) ARN 患者的視覺(jué)和解剖結(jié)局產(chǎn)生有利影響，因此應(yīng)考慮將其用于 ARN 患者的初始治療。國(guó)外對(duì)疑似 ARN 的患者通常口服伐昔洛韋1000～2000 mg，3次/d，每3天聯(lián)合膦甲酸鈉（2.4 mg /0.1 ml）玻璃體內(nèi)注射作為誘導(dǎo)療法，直至疾病穩(wěn)定[25]。全身抗病毒治療盡早聯(lián)合玻璃體腔注射膦甲酸鈉對(duì) ARN 是一種安全、有效、能改善該病預(yù)后的治療手段。

3.1.2糖皮質(zhì)激素 ARN 的特征是強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的使用可抑制免疫應(yīng)答所致的視網(wǎng)膜壞死的進(jìn)展，在抗病毒藥物有效治療的同時(shí)，可用糖皮質(zhì)激素減輕炎癥反應(yīng)。但因糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)病毒的復(fù)制，必須謹(jǐn)慎考慮糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間。如果過(guò)早開(kāi)始或不聯(lián)合應(yīng)用全身抗病毒治療，可能會(huì)增強(qiáng)病毒復(fù)制并導(dǎo)致視網(wǎng)膜炎快速發(fā)展?？诜瞧べ|(zhì)激素通常在抗病毒治療開(kāi)始后的24～48 h，目前一般選用潑尼松口服，劑量為0.5～1.0 mg/（kg ·d），使用1周后逐漸減量，治療時(shí)間一般為2～6周。盡管使用糖皮質(zhì)激素可以減輕 ARN 的炎癥反應(yīng)，但依然要謹(jǐn)慎用藥，尤其是局部注射糖皮質(zhì)激素，因?yàn)榇嬖诓∏榭焖龠M(jìn)展和視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)。大規(guī)模研究并未顯示使用糖皮質(zhì)激素可改善視力或解剖學(xué)結(jié)局[22]。

3.1.3抗凝血藥研究顯示 ARN 患者視網(wǎng)膜血管閉塞與血液的高凝狀態(tài)、血小板聚集所致血栓形成有關(guān)，因此可使用抗凝藥物治療 ARN，目前常規(guī)推薦使用阿司匹林（100～400 mg/d）治療。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)更昔洛韋、醋酸潑尼松片、阿司匹林聯(lián)合治療 ARN 療效優(yōu)于更昔洛韋、醋酸潑尼松片[26]。但國(guó)外研究目前尚無(wú)使用抗凝藥的有力證據(jù)，此外，在每例患者的其他全身性疾病中，這些藥物的安全性也是重要考慮因素。

3.2激光治療

重癥 ARN 患者后期 RD 發(fā)生率較高，有研究者提出可采用預(yù)防性視網(wǎng)膜激光光凝以降低視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率[27]。Meghpara等[28]在其回顧性分析中指出接受預(yù)防性激光治療的6例患者均未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。Lau 等[29]在22例患者中證明，預(yù)防性激光視網(wǎng)膜手術(shù)使治療組的 RD 發(fā)生率從80.0%降低到35.3%。但大量研究表明預(yù)防性激光治療并不能阻止病情進(jìn)展。Risseeuw等[30]分析未發(fā)現(xiàn)預(yù)防性激光治療的 ARN 患者的 RD 發(fā)生率降低。 Tibbetts 等[31]同樣發(fā)現(xiàn)預(yù)防性激光似乎并未影響 RD 發(fā)生率，因?yàn)榻邮茴A(yù)防性激光治療的眼睛中有58%發(fā)生了 RD，而沒(méi)有進(jìn)行激光治療的46%發(fā)生了 RD。因此預(yù)防性激光治療目前仍存在較大爭(zhēng)議。

3.3手術(shù)治療

ARN 視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險(xiǎn)極高，有學(xué)者認(rèn)為早期行玻璃體切割手術(shù)可預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生，因?yàn)椴Ａw切割可以去除玻璃體內(nèi)壞死的組織碎屑、炎癥因子，增加視網(wǎng)膜局部的灌注及氧氣供應(yīng)，從而抑制病毒復(fù)制達(dá)到預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的目的。因此早期手術(shù)能保存患者的殘余視力，甚至可提高視力。如果發(fā)生了視網(wǎng)膜脫離才行手術(shù)，大部分患者視力都已經(jīng)非常差[32]。有學(xué)者認(rèn)為 ARN 患者在患眼出現(xiàn)重度玻璃體混濁、眼底檢查及激光治療困難、視網(wǎng)膜壞死區(qū)域達(dá)后極部、周邊網(wǎng)膜已發(fā)現(xiàn)裂孔或有廣泛玻璃體視網(wǎng)膜增殖時(shí)，應(yīng)實(shí)行PPV 手術(shù)[33]。然而，大量國(guó)外研究并未肯定預(yù)防性 PPV 對(duì) ARN 患者預(yù)后的積極作用[19]。Shima等[34]研究表明預(yù)防性玻璃體切割術(shù)并未改善 ARN 患者的最終最佳矯正視力。 Liu 等[35]研究表明，預(yù)防性玻璃體切割術(shù)不能預(yù)防 ARN 患者發(fā)生 RD，也不能改善 ARN 的預(yù)后。沒(méi)有足夠的證據(jù)支持早期玻璃體切割術(shù)可預(yù)防 ARN 患者的 RD 和嚴(yán)重視力喪失，預(yù)防性玻璃體切割術(shù)的作用尚不清楚，但值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，ARN 是一種嚴(yán)重的致盲性眼病，應(yīng)早診斷，早治療。PCR 可幫助我們快速識(shí)別 ARN 的確切病因并啟動(dòng)及時(shí)治療[36]。對(duì) ARN 的最佳管理包括采用大劑量口服伐昔洛韋作為誘導(dǎo)治療以及玻璃體內(nèi)抗病毒治療的即時(shí)治療。玻璃體內(nèi)膦甲酸鈉的輔助使用可能比單獨(dú)使用全身治療更有效。有關(guān)預(yù)防性激光治療和預(yù)防性玻璃體切割術(shù)的證據(jù)目前尚不充分。目前 ARN 的治療還有局限性，仍需要更多研究，以提高疾病治愈率。

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（收稿日期：2021-06-17）