• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    天然混源萜Chromazonarol的合成及生物活性研究進(jìn)展

    2021-09-12 08:52李圣坤王俠
    關(guān)鍵詞:生物活性

    李圣坤 王俠

    摘 要:Drimane 氫醌是來源于萜類和聚酮化合物途徑的天然產(chǎn)物,它們通常具有稠環(huán)結(jié)構(gòu)并顯示多種重要的生物活性。Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 四環(huán)骨架,且具有抗腫瘤、抗真菌、殺藻等重要生物活性,引起了眾多有機(jī)合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。本文綜述了天然產(chǎn)物Chromazonarol及異構(gòu)體的分離,生物活性和合成進(jìn)展。

    關(guān)鍵詞:Drimane 氫醌;生物活性;全合成

    中圖分類號:O629.6

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    天然產(chǎn)物具有特殊的結(jié)構(gòu)特征和獨特的生物活性機(jī)制,一直是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新醫(yī)藥[1]和農(nóng)用化學(xué)品[2]的重要來源。Drimane氫醌類化合物,由補(bǔ)身烷骨架與苯基、取代苯基或氧化苯基(醌)組成,此類天然產(chǎn)物表現(xiàn)出抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗HIV等重要的生物活性和藥理活性,是新藥創(chuàng)制的重要模型。天然產(chǎn)物Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 稠合四環(huán)骨架,此類天然產(chǎn)物具有良好的藥理活性,天然含量低且分離難度大,不能滿足進(jìn)一步藥理學(xué)或者藥物化學(xué)研究的需求。因此,通過來源易得的原料和有效的化學(xué)合成策略實現(xiàn)Chromazonarol類天然產(chǎn)物的制備,對實現(xiàn)此類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及深入探討構(gòu)效關(guān)系和藥理活性作用機(jī)制具有重要意義。鑒于此,本文介紹了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的分離與生物活性,并對Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和對比。

    1 天然混源萜Chromazonarol的分離和生物活性

    Drimane混源萜類天然產(chǎn)物中很重要的一類是Drimane氫醌類化合物,其結(jié)構(gòu)通式如圖1-A所示(紅色部分為drimane骨架、藍(lán)色部分為苯基或醌),其中Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 四環(huán)骨架(如圖1-B所示),目前有3種立體異構(gòu)體。1975年,CIMINO等[3]首次從海綿Disidea pallescens中分離出(+)-chromazonarol; 2012年, PRAWAT課題組從海綿Smenospongia sp中也分離出(+)-chromazonarol[4]。1975 年,F(xiàn)ENICAL等[5]首次從海綿Disidea undulata中分離出(-)-chromazonarol;ISHIBASHI [6]和KUMAGAI [7]等課題組在對海綿Disidea undulata進(jìn)行活性追蹤的化學(xué)成分研究中也分離出(-)-chromazonarol。

    1999年,BARRERO課題組首先測定并發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol對腫瘤細(xì)胞P-388、A-549、HT-29、MEL-28具有不錯的抑制活性,IC50值分別為15.91、15.91、15.91、15.91 μmol/L(如表1所示)。2004年,QUESADA等也測定了(+)-chromazonarol對內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞(BAEC、A-549、H116、PSN1、SKBR3、T98G)的生長影響,如表1所示。結(jié)果表明,(+)-chromazonarol顯示出一定的抗腫瘤活性,并且對內(nèi)皮細(xì)胞沒有選擇性[8-9]。

    KUMAGAI等從海綿Disidea undulata1中分離出(-)-chromazonarol,并測定了它的1,1-二苯基-2-吡啶并肼基(DPPH)自由基清除活性。(-)-Chromazonarol顯示出中等的DPPH自由基清除活性,EC50值為121 μmol/L[7]。ISHIBASHI等于2013年從海綿Disidea undulata中分離出(-)-chromazonarol,同時測定了它的殺藻活性,如表2所示。在1 μg/mL濃度處理下,(-)-chromazonarol對H. akashiwo和H. circularisquama顯示出良好的殺藻活性,平均死亡率分別為78%和93%[6]。

    此外,本課題組以廉價易得的二萜香紫蘇醇,通過Barton脫羧偶聯(lián)實現(xiàn)了(+)-chromazonarol的合成(見下節(jié))并測試了它的抗真菌活性,發(fā)現(xiàn)(+)-chromazonarol對油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)表現(xiàn)出良好的抗真菌活性,EC50值為24.1 μmol/L[10]。

    研究表明,Chromazonarol類天然產(chǎn)物具有抗腫瘤、抗真菌、殺藻等重要生物活性。鑒于其重要的生物活性,這些天然產(chǎn)物自分離以來一直受到有機(jī)合成化學(xué)家的青睞。

    2 Chromazonarol的合成進(jìn)展

    Chromazonarol類天然產(chǎn)物因其獨特的結(jié)構(gòu)和多種重要的藥理活性引起了合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。目前針對Chromazonarol類天然產(chǎn)物發(fā)展的合成策略包括:芳基金屬試劑對羰基的親核加成、Friedel-Crafts烷基化、仿生環(huán)化、Diels-Alder環(huán)加成、Barton脫羧偶聯(lián)以及 C(sp2)-C(sp3)偶聯(lián)。

    2.1 芳基金屬試劑對羰基的親核加成

    BARRERO等[8]于1999年首次完成了(+)-chromazonarol的合成:以香紫蘇醇4為起始原料,核心步驟是drimanic醛6與芳基鋰化合物的親核加成(圖2)。首先香紫蘇醇4經(jīng)過四氧化鋨-高碘酸鈉氧化生成16個碳的乙酰氧基醛,再通過相應(yīng)烯醇衍生物的氧化降解變成15個碳的醛中間體6,隨后與化合物7的鋰鹽反應(yīng)得到化合物8,用亞硫酰氯和吡啶進(jìn)行脫水處理后產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體9 a-b (比例1∶ 2)。通過用氫氧化鉀處理9 a-b的乙酸酯后,再用硼氫化鈉進(jìn)一步還原可得到10 a-b,接著用四丁基氟化銨處理,以高收率得到去保護(hù)的11 a-b,最后用三氟化硼乙醚環(huán)化便可非對映選擇性得到(+)-chromazonarol。

    2006年,VILLAMIZAR[11]等以(+)-manool為原料,通過相似的策略合成了(+)-chromazonarol(圖3)。首先(+)-manool 12經(jīng)過高錳酸鉀氧化裂解成酮,在氧氣存在下,再用叔丁醇鉀氧化得到酸中間體13,經(jīng)LiAlH4還原得到醇14,隨后用四丙基高釕酸銨(TPAP)氧化得到醛15。利用間氯過氧苯甲酸處理化合物15,經(jīng)Baeyer-Villiger氧化生成甲酸酯16,在氫氧化鉀水解條件下得到(+)-albicanol 17,再用四丙基高釕酸銨氧化后便可得到關(guān)鍵中間體(+)-albicanal 18。在仲丁基鋰條件下,18與芳基鋰化合物發(fā)生親核反應(yīng)得到異構(gòu)芐醇19。用Li/NH3/NH4Cl還原芐醇19得到化合物20,再經(jīng)過脫保護(hù),環(huán)化即可得到天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol。

    2013年,雷曉光[12]課題組利用親核反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟也實現(xiàn)了(+)-chromazonarol的合成(圖4)。與VILLAMIZAR方法相比,其是從香紫蘇內(nèi)酯制備,關(guān)鍵中間體醛22比以前使用(+)-manool作為起始原料的方法更有效。

    2.2 Friedel-Crafts烷基化

    2017年,DETHE小組[13]利用上文提到的相似的醛中間體,通過區(qū)域選擇性脫水和還原獲得關(guān)鍵的烯丙醇中間體23,通過三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)催化的區(qū)域選擇性傅克反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟方法合成了(+)-chromazonarol。如圖5所示 [14],烯丙醇中間體23在Lewis酸條件下與富電子的二羥基苯甲醚24發(fā)生傅克反應(yīng),以良好的產(chǎn)率得到化合物25。在0 ℃下,用三氟甲磺酸酐和吡啶處理化合物25的酚羥基,得到三氟甲磺酸酯26。經(jīng)過三氟甲磺酸酯基的還原裂解,得到甲基保護(hù)的(+)-chromazonarol 27,脫甲基后即可得到(+)-chromazonarol。

    2.3 仿生環(huán)化

    YAMAMOTO[15-17]課題組利用手性路易斯酸催化劑,通過立體選擇性的多烯環(huán)化合成了天然產(chǎn)物(-)-chromazonarol(圖6,圖7)。利用此類催化劑((S)-LBA 3、(S)-3·SnCl4),可以實現(xiàn)4-芐氧基苯基法呢基醚28的串聯(lián)環(huán)化,隨后經(jīng)Pd/C脫芐基保護(hù),以40%的產(chǎn)率和44% ee得到(-)-chromazonarol。此路線較短,為制備苯并二氫吡喃骨架的多環(huán)萜類化合物提供了新思路。

    針對上述路線中反應(yīng)時間過長且選擇性不高的問題, YAMAMOTO[18]課題組于2004年又設(shè)計了一種新的手性Lewis酸催化劑((S)-2e·SnCl4),利用其誘導(dǎo)化合物29選擇性環(huán)化,最終以總收率39% 得到 (-)-chromazonarol(83% dr,91% ee )(圖8)。較之前路線,選擇性上有了很大提升。

    2.4 Diels-Alder環(huán)加成

    2007年,ALVAREZ-MANZANEDA[19]研究小組從香紫蘇醇氧化物30出發(fā)合成了(+)-chromazonarol。如圖9所示,以香紫蘇醇氧化物30為起始原料,在溴代、堿性條件下,經(jīng)過水解、氧化和Wittig反應(yīng)等步驟合成了雙烯體31,其在加熱條件下與親雙烯體合成子氯丙烯腈32發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成,實現(xiàn)6-6-6-6稠環(huán)化合物33的構(gòu)建。依次經(jīng)過1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和二氯二氰苯醌(DDQ)處理,化合物33發(fā)生脫氯脫氫氧化得到芳香腈34,再經(jīng)過還原、Baeyer-Villiger重排和水解等3步便可得到 (+)-chromazonarol。

    2.5 Barton脫羧偶聯(lián)

    本課題組從香紫蘇醇出發(fā),以Barton脫羧偶聯(lián)作為關(guān)鍵步驟合成了天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol [10]。合成途徑如圖10所示。在醋酸酐(Ac2O)存在下,用高錳酸鉀氧化降解香紫蘇醇4,以中等收率得到酸35,酸35與2-巰基吡啶氮氧化物在Steglich酯化條件下縮合得到氧化還原活性酯36?;钚怎ヅc對苯醌在光照下發(fā)生脫羧偶聯(lián),生成化合物37,用雷尼鎳處理便可得到乙酸酯保護(hù)的(+)-yahazunol 38,再用LiAlH4還原得到(+)-yahazunol 39。在室溫下,用三氟乙酸(TFA)處理(+)-yahazunol,以94%的收率得到(+)-chromazonarol。該方法從香紫蘇醇出發(fā)僅需3步即可構(gòu)建連接Drimane和醌的共價鍵,且合成天然產(chǎn)物(+)-yahazunol僅需要5步。相比之下,通常將drimanyl醛與有機(jī)鋰化合物偶聯(lián)或在Suzuki偶聯(lián)方法中將“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”偶聯(lián)需要6步以上。

    2.6 C(sp2)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)模塊化合成chromazonarol及類似物

    2.6.1 通過“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”合成 (+)-chromazonarol及類似物

    2012年,BARAN[20]小組通過硼雜香紫蘇內(nèi)酯40合成了(+)-chromazonarol。如圖11所示,化合物40從香紫蘇內(nèi)酯21出發(fā),通過5步得到,其中包括:DIBAL-H介導(dǎo)的香紫蘇內(nèi)酯21的還原,PIDA/I2介導(dǎo)的C—C鍵氧化斷裂、消除、水解和BH3硼氫化后,獲得關(guān)鍵合成砌塊硼雜香紫蘇內(nèi)酯40。在K2S2O8和AgNO3的條件下,通過用過量的1,4-苯醌處理40即可得到(+)-chromazonarol。

    以硼雜香紫蘇內(nèi)酯40為中間體使得(+)-chromazonarol的合成比以前建立的方法更簡潔,并可多樣性地合成相關(guān)的Drimane氫醌類化合物。在合成硼雜香紫蘇內(nèi)酯40過程中,C8α-位置上的甲基會發(fā)生差向異構(gòu)化,形成C8α-Me和C8β-Me差向異構(gòu)體混合物。

    2.6.2 鈀催化腙與芳基碘的交叉偶聯(lián)

    2018年,吳彥超[21]團(tuán)隊以香紫蘇內(nèi)酯21為原料,通過鈀催化腙與芳基碘偶聯(lián)的方法合成了天然產(chǎn)物(+)-chromazonarol。如圖12所示,在-78 ℃下用六甲基二硅疊氮化鉀(KHMDS)處理香紫蘇內(nèi)酯21,然后在P(OMe)3存在下與氧氣反應(yīng),得到單一非對映異構(gòu)體的α-羥基內(nèi)酯。α-羥基內(nèi)酯經(jīng)過四氫鋁鋰、高碘酸鈉處理后,再與對甲苯磺酰肼縮合得到所需的腙中間體41。通過鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備烯醇化合物42 a-b,用Et3SiH進(jìn)行烯丙基還原和酸性條件下的脫水反應(yīng),以81%的產(chǎn)率得到化合物43。經(jīng)過硝酸鈰銨(CAN)氧化、連二亞硫酸鈉還原得到化合物44,用三氟化硼乙醚(BF3·OEt2)進(jìn)行環(huán)化即可得到(+)-chromazonarol。

    2.6.3 Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)

    2018年,厙學(xué)功團(tuán)隊[22]首次對映選擇性全合成8-epi-chromazonarol。如圖13所示,該路線以Stille羰基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為核心步驟。由(R)-香芹酮45經(jīng)過4步制備雙環(huán)酮46[23],用KHMDS和苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺 (PhNTf2)處理得到雙環(huán)三氟甲磺酸酯47。通過芳基錫烷48與雙環(huán)三氟甲磺酸酯47的Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)drimane骨架與芳環(huán)的連接,完成了α,β-不飽和芳基酮49的合成。用三氟甲磺酸(TfOH)選擇性脫芐基定量得到化合物50,由N2H4·H2O促進(jìn)的分子內(nèi)oxa-Michael環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)chromazonarol的四環(huán)構(gòu)建合成化合物51,再經(jīng)過脫保護(hù)、脫羰后得到8-epi-chromazonarol。

    2.6.4 脫羧硼化和Suzuki 偶聯(lián)

    本課題組開發(fā)了脫羧硼化與Suzuki 偶聯(lián)相結(jié)合的一種策略,利用該方法可模塊化地合成drimane氫醌類天然產(chǎn)物及其類似物。如圖14所示,以香紫蘇醇4為原料,經(jīng)過三氯化釕和高碘酸鈉氧化得到酸35,與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺縮合生成氧化還原活性酯52。在乙酰丙酮酸銅催化下,化合物52進(jìn)行脫羧硼化得到關(guān)鍵合成子53,隨后在Pd2(dba)3和RuPhos的催化組合下與溴代苯54進(jìn)行Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng),以87%的產(chǎn)率得到芐基保護(hù)的(+)-yahazunol 55。根據(jù)之前報道的文獻(xiàn),化合物55再經(jīng)過脫保護(hù)[24]、環(huán)化[10]2步便可得到(+)-chromazonarol。相比于BARAN小組的方法,該策略合成的關(guān)鍵中間體步驟短,中間體穩(wěn)定且有良好的化學(xué)選擇性。

    3 總結(jié)與展望

    本文對天然產(chǎn)物Chromazonarol及其異構(gòu)體的分離和生物活性,該類天然產(chǎn)物的合成研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。如表3所示,有機(jī)化學(xué)家從香紫蘇醇、香紫蘇內(nèi)酯、淚杉醇等廉價易得的萜類原料出發(fā),采用羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)、C-C偶聯(lián)以及仿生環(huán)化等關(guān)鍵步驟完成了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成。

    就目前所報道的全合成效率而論,其中羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)合成路線多數(shù)較為冗長,有些轉(zhuǎn)化需要采用貴金屬試劑或催化劑、易燃試劑或超低溫環(huán)境等不利于方便實用性制備目標(biāo)分子的條件。仿生環(huán)化步驟雖短,但只能合成特定的幾個天然產(chǎn)物,多樣性不足;采用C(sp2)與C(sp3)偶聯(lián)的策略則可高效模塊化地合成Drimane氫醌類天然產(chǎn)物及相關(guān)類似物。本文總結(jié)了天然混源萜Chromazonarol的活性與合成研究進(jìn)展,為結(jié)構(gòu)相關(guān)Drimane氫醌類天然產(chǎn)物目標(biāo)導(dǎo)向的合成、多樣性制備和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了很好的借鑒,為基于此類天然產(chǎn)物模型進(jìn)行藥物創(chuàng)制導(dǎo)向的化學(xué)生物學(xué)以及藥理學(xué)研究打下很好的基礎(chǔ)。

    參考文獻(xiàn):

    [1]NEWMAN D J, CRAGG G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. Journal of Natural Products, 2020, 83(3): 770-803.

    [2]SPARKS T C, HAHN D R, GARIZI N V. Natural products, their derivatives, mimics and synthetic equivalents: role in agrochemical discovery[J]. Pest Management Science, 2017, 73(4): 700-715.

    [3]CIMINO G, DE STEFANO S, MINALE L. ent-Chromazonarol, a chroman-sesquiterpenoid from the sponge Disidea pallescens[J]. Experientia, 1975, 31(10): 1117-1118.

    [4]PRAWAT H, MAHIDOL C, KAWEETRIPOB W, et al. Iodo-sesquiterpene hydroquinone and brominated indole alkaloids from the Thai sponge Smenospongia sp[J]. Tetrahedron, 2012, 68(34): 6881-6886.

    [5]FENICAL W, MCCONNELL O. Chromazonarol and isochromazonarol, new chromanols from the brown seaweed Dictyopteris undulata (zonarioides)[J]. Experientia, 1975, 31: 1004-1005.

    [6]ISHIBASHI F, SATO S, SAKAI K, et al. Algicidal sesquiterpene hydroquinones from the brown alga Dictyopteris undulata[J]. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2013, 77(5): 1120-1122.

    [7]KUMAGAI M, NISHIKAWA K, MATSUURA H, et al. Antioxidants from the Brown Alga Dictyopteris undulata[J]. Molecules, 2018, 23(5): 1214.

    [8]BARRERO A F, ALVAREZ-MANZANEDA E J, HERRADOR M M, et al. Synthesis and antitumoral activities of marine ent-chromazonarol and related compounds[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9(16): 2325-2328.

    [9]CASTRO M E, GONZáLEZ-IRIARTE M, BARRERO A F, et al. Study of puupehenone and related compounds as inhibitors of angiogenesis[J]. International Journal of Cancer, 2004, 110(1): 31-38.

    [10]ZHANG S S, WANG X, HAO J, et al. Expediently scalable synthesis and antifungal exploration of (+)-yahazunol and related meroterpenoids[J]. Journal of Natural Products, 2018, 81(9): 2010-2017.

    [11]VILLAMIZAR J, PLATA F, CANUDAS N, et al. New access to sesquiterpene hydroquinones: synthesis of (+)-ent-chromazonarol[J]. Synthetic Communications, 2006, 36(3): 311-320.

    [12]HUANG J H, LEI X G. A nature-inspired concise synthesis of (+)-ent-chromazonarol[J]. Science China Chemistry, 2013, 56(3): 349-353.

    [13]DETHE D H, MURHADE G M, DHERANGE B D, et al. Enantiospecific syntheses of hongoquercins A and B and chromazonarol[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2017, 2017(7): 1143-1150.

    [14]GEORGE J H, BALDWIN J E, ADLINGTON R M. Enantiospecific, biosynthetically inspired formal total synthesis of (+)-liphagal[J]. Organic Letters, 2010, 12(10): 2394-2397.

    [15]ISHIBASHI H, ISHIHARA K, YAMAMOTO H. Chiral proton donor reagents: tin tetrachloride: coordinated optically active binaphthol derivatives[J]. Chemical record (New York, NY), 2002, 2(3): 177-188.

    [16]NAKAMURA S, ISHIHARA K, YAMAMOTO H. Enantioselective biomimetic cyclization of isoprenoids using Lewis acid-assisted chiral bronsted acids: abnormal claisen rearrangements and successive cyclizations[J]. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122(34): 8131-8140.

    [17]ISHIHARA K, NAKAMURA S, YAMAMOTO H. The first enantioselective biomimetic cyclization of polyprenoids[J]. Journal of the American Chemical Society, 1999, 121(20): 4906-4907.

    [18]ISHIBASHI H, ISHIHARA K, YAMAMOTO H. A new artificial cyclase for polyprenoids: enantioselective total synthesis of (-)-chromazonarol, (+)-8-epi-puupehedione, and (-)-11-deoxytaondiol methyl ether[J]. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(36): 11122-11123.

    [19]ALVAREZ-MANZANEDA E J, CHAHBOUN R, CABRERA E, et al. Diels-alder cycloaddition approach to puupehenone-related metabolites: synthesis of the potent angiogenesis inhibitor 8-epipuupehedione[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(9): 3332-3339.

    [20]DIXON D D, LOCKNER J W, ZHOU Q, et al. Scalable, divergent synthesis of meroterpenoids via “Borono-sclareolide”[J]. Journal of the American Chemical Society, 2012, 134: 8432-8435.

    [21]WANG H S, LI H J, ZHANG Z G, et al. Divergent synthesis of bioactive marine meroterpenoids by palladium-catalyzed tandem carbene migratory insertion[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2018, 2018(7): 915-925.

    [22]LIU L, SONG H Y, CHEN P, et al. Total synthesis of (-)-8-epi-chromazonarol enabled by a unique N2H4·H2O promoted intramolecular oxa-Michael cyclization reaction[J]. Organic Chemistry Frontiers, 2018, 5(20): 3013-3017.

    [23]GESSON J P, JACQUESY J C, RENOUX B. A new chiral route toward terpenoids. Annulation of carvone to trans- and cis-fused bicyclic synthons[J]. Tetrahedron, 1989, 45(18): 5853-5866.

    [24]LAUBE T, BEIL W, SEIFERT K. Total synthesis of two 12-nordrimanes and the pharmacological active sesquiterpene hydroquinone yahazunol[J]. Tetrahedron, 2005, 61(5): 1141-1148.

    (責(zé)任編輯:周曉南)

    Abstract:

    Drimane quinone/hydroquinone sesquiterpenes are natural products of mixed biosynthetic origin which are derived from both terpenoid and polyketide pathways. They usually possess fused polycyclic systems and display multiple interesting biological activities. Chromazonarol features a characteristic 6-6-6-6 tetracyclic framework, exhibiting antitumor, algicidal and antifungal activities. Chromazonarol has attracted a great deal of attentions from both synthetic organic chemists and medicinal chemists. This review summarizes the isolation, biological activities and synthesis of chromazonarol.

    Key words:

    Drimane quinone/hydroquinone sesquiterpenes; biological activities; total synthesis

    李圣坤,男,1984年生,博士,教授,博士生導(dǎo)師,一直從事新農(nóng)藥導(dǎo)向的原創(chuàng)性配體發(fā)掘及化學(xué)生物學(xué)研究?;诓≡⑸锖粑娮觽鬟f鏈,以芳基噁唑啉和Drimane混源萜類天然產(chǎn)物為模型,提出了去芳香化和仿生化策略,實現(xiàn)了原創(chuàng)性藥物先導(dǎo)的發(fā)掘,構(gòu)思了多功能配體骨架設(shè)計理念,完成了重要藥物先導(dǎo)的精準(zhǔn)制備,并在上述基礎(chǔ)上實現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)化或技術(shù)合作。

    猜你喜歡
    生物活性
    煙粉虱病原真菌的分離鑒定及生物活性初步研究
    生物醫(yī)學(xué)材料研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢綜述
    黃芪甲苷提取純化研究進(jìn)展
    畜禽類血清的應(yīng)用研究進(jìn)展
    茶色素生物活性及制備技術(shù)研究進(jìn)展
    入侵植物加拿大一枝黃花的化學(xué)成分及其生物活性綜述
    玉米須多糖研究現(xiàn)狀
    新型含芳醚結(jié)構(gòu)的噻唑甲酰脲類化合物的合成及生物活性研究
    北蟲草的活性成分及開發(fā)利用研究
    皂角屬植物化學(xué)成分及生物活性研究進(jìn)展
    91大片在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 久热爱精品视频在线9| 99国产精品一区二区三区| 成人精品一区二区免费| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人三级做爰电影| 在线av久久热| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲一区二区三区欧美精品| videosex国产| 国产精品一区二区三区四区久久 | 久久久水蜜桃国产精品网| 久久狼人影院| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久久国产欧美日韩av| 精品电影一区二区在线| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 韩国av一区二区三区四区| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久青草综合色| www.熟女人妻精品国产| 国产精品永久免费网站| www.熟女人妻精品国产| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产99久久九九免费精品| 国产成人av激情在线播放| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久影院123| 成人影院久久| 久久影院123| 在线观看免费高清a一片| 热re99久久国产66热| 日日爽夜夜爽网站| 91精品国产国语对白视频| 午夜福利影视在线免费观看| 91麻豆av在线| 操美女的视频在线观看| 国产97色在线日韩免费| aaaaa片日本免费| 婷婷丁香在线五月| 国产97色在线日韩免费| 高清av免费在线| 色尼玛亚洲综合影院| www.熟女人妻精品国产| 日日夜夜操网爽| 亚洲国产欧美网| 又黄又粗又硬又大视频| 成年版毛片免费区| 一级黄色大片毛片| 亚洲中文字幕日韩| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲,欧美精品.| 啦啦啦 在线观看视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 黑丝袜美女国产一区| 免费高清在线观看日韩| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产精品一区二区三区四区久久 | а√天堂www在线а√下载| 亚洲精华国产精华精| 高清毛片免费观看视频网站 | 精品久久久久久成人av| 亚洲一区高清亚洲精品| 在线av久久热| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久国产精品麻豆| 亚洲中文av在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久中文字幕人妻熟女| 母亲3免费完整高清在线观看| 大型av网站在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久精品亚洲av国产电影网| 99久久国产精品久久久| 亚洲成a人片在线一区二区| www国产在线视频色| 成人三级做爰电影| 9色porny在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美精品亚洲一区二区| 丝袜在线中文字幕| 国产精品影院久久| av在线播放免费不卡| 亚洲,欧美精品.| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲中文av在线| 18禁美女被吸乳视频| 电影成人av| 午夜免费激情av| 精品国产一区二区久久| 亚洲avbb在线观看| av天堂久久9| xxx96com| 香蕉久久夜色| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产精品免费一区二区三区在线| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 99精国产麻豆久久婷婷| cao死你这个sao货| 欧美精品一区二区免费开放| 女警被强在线播放| 亚洲免费av在线视频| 免费av中文字幕在线| 精品高清国产在线一区| 欧美日韩精品网址| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲国产精品sss在线观看 | cao死你这个sao货| 99在线视频只有这里精品首页| 极品人妻少妇av视频| 校园春色视频在线观看| 91大片在线观看| 在线国产一区二区在线| www日本在线高清视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 三上悠亚av全集在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 五月开心婷婷网| 叶爱在线成人免费视频播放| 极品教师在线免费播放| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产一区在线观看成人免费| 一区福利在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 大型av网站在线播放| 高清毛片免费观看视频网站 | 中文字幕高清在线视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 黄色 视频免费看| 国产野战对白在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 人成视频在线观看免费观看| 69精品国产乱码久久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 我的亚洲天堂| 欧美性长视频在线观看| 久久香蕉精品热| 国产三级在线视频| 国产不卡一卡二| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一进一出抽搐动态| 色尼玛亚洲综合影院| 久久久久久久久中文| 超碰成人久久| 久久国产精品影院| 国产91精品成人一区二区三区| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产单亲对白刺激| 免费观看精品视频网站| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲美女黄片视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 日韩欧美免费精品| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲第一青青草原| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 中文欧美无线码| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产1区2区3区精品| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久欧美精品欧美久久欧美| 岛国视频午夜一区免费看| 交换朋友夫妻互换小说| 免费不卡黄色视频| 91大片在线观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 大型黄色视频在线免费观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲七黄色美女视频| 人人妻人人澡人人看| av天堂久久9| 女性被躁到高潮视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 午夜福利,免费看| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲免费av在线视频| xxxhd国产人妻xxx| 国产亚洲av高清不卡| 午夜福利欧美成人| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 日本三级黄在线观看| 亚洲国产欧美网| 黄色 视频免费看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 91国产中文字幕| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 18禁观看日本| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精华一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 又黄又爽又免费观看的视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久久水蜜桃国产精品网| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产成人啪精品午夜网站| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产成人欧美| 丰满的人妻完整版| 亚洲黑人精品在线| 少妇的丰满在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 嫩草影视91久久| 亚洲久久久国产精品| 亚洲精华国产精华精| 色综合欧美亚洲国产小说| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲少妇的诱惑av| 成人亚洲精品一区在线观看| 欧美乱妇无乱码| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 一本综合久久免费| 好男人电影高清在线观看| 啦啦啦 在线观看视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品永久免费网站| 亚洲一区中文字幕在线| 日本五十路高清| 亚洲人成77777在线视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 久久精品91蜜桃| 国产一卡二卡三卡精品| 最近最新免费中文字幕在线| 国产成人欧美在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 久久香蕉精品热| 他把我摸到了高潮在线观看| 中国美女看黄片| 亚洲精品国产一区二区精华液| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 99久久人妻综合| 国产精品九九99| 99香蕉大伊视频| 精品久久久久久久久久免费视频 | 久久亚洲精品不卡| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲专区字幕在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久久久久久午夜电影 | 老司机靠b影院| 亚洲男人天堂网一区| 欧美日韩视频精品一区| 黄片播放在线免费| 妹子高潮喷水视频| 精品乱码久久久久久99久播| 国产黄色免费在线视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 午夜免费观看网址| 免费看十八禁软件| 制服人妻中文乱码| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 午夜福利,免费看| 麻豆国产av国片精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 不卡一级毛片| 成人免费观看视频高清| 免费在线观看黄色视频的| 免费在线观看日本一区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久精品国产清高在天天线| 成人手机av| 国产激情欧美一区二区| 亚洲全国av大片| videosex国产| 老司机午夜十八禁免费视频| 黑人操中国人逼视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲成a人片在线一区二区| av电影中文网址| 亚洲国产精品sss在线观看 | 久久久国产成人精品二区 | 黄频高清免费视频| 亚洲免费av在线视频| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 啪啪无遮挡十八禁网站| 成熟少妇高潮喷水视频| 激情在线观看视频在线高清| 日韩欧美一区视频在线观看| 麻豆av在线久日| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲精品国产区一区二| 久久人妻av系列| 青草久久国产| 天堂中文最新版在线下载| 久久亚洲真实| 午夜成年电影在线免费观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲男人的天堂狠狠| av免费在线观看网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美成狂野欧美在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 成人av一区二区三区在线看| 欧美黄色片欧美黄色片| 一级作爱视频免费观看| 麻豆一二三区av精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日日干狠狠操夜夜爽| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 午夜激情av网站| 一进一出好大好爽视频| av福利片在线| 午夜福利影视在线免费观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 精品第一国产精品| 精品国产亚洲在线| videosex国产| 亚洲一区高清亚洲精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜福利欧美成人| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美中文综合在线视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久精品人人爽人人爽视色| 操出白浆在线播放| 91在线观看av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久精品影院6| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲在线自拍视频| 久久 成人 亚洲| 亚洲第一av免费看| 夜夜爽天天搞| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 淫秽高清视频在线观看| 精品久久久久久成人av| 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩三级视频一区二区三区| 99久久精品国产亚洲精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 一进一出好大好爽视频| 操出白浆在线播放| 美国免费a级毛片| 免费av毛片视频| 午夜老司机福利片| 又黄又粗又硬又大视频| 在线观看免费视频网站a站| 99在线视频只有这里精品首页| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 乱人伦中国视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一级毛片高清免费大全| 成人三级黄色视频| 免费看十八禁软件| 成人精品一区二区免费| 一区福利在线观看| 制服诱惑二区| 国产熟女xx| 国产91精品成人一区二区三区| x7x7x7水蜜桃| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 天堂√8在线中文| 精品午夜福利视频在线观看一区| 欧美成人午夜精品| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久国产一级毛片高清牌| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 99精国产麻豆久久婷婷| 黑人欧美特级aaaaaa片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 免费看十八禁软件| 午夜日韩欧美国产| 精品人妻在线不人妻| 日本一区二区免费在线视频| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| aaaaa片日本免费| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲中文av在线| √禁漫天堂资源中文www| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 热99国产精品久久久久久7| 长腿黑丝高跟| 老司机福利观看| 少妇粗大呻吟视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲色图综合在线观看| www.999成人在线观看| 一进一出抽搐动态| 亚洲五月色婷婷综合| 嫩草影院精品99| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲自拍偷在线| 久久九九热精品免费| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久 | 动漫黄色视频在线观看| 99国产综合亚洲精品| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 波多野结衣av一区二区av| 制服诱惑二区| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲熟妇熟女久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 91字幕亚洲| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产1区2区3区精品| 亚洲国产看品久久| 日韩有码中文字幕| 国产精品1区2区在线观看.| 久久久国产精品麻豆| 国产高清videossex| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产欧美日韩一区二区精品| 久热爱精品视频在线9| 嫩草影院精品99| 国产高清videossex| 999久久久国产精品视频| а√天堂www在线а√下载| 国产激情欧美一区二区| 丰满的人妻完整版| 国产亚洲欧美98| 老熟妇仑乱视频hdxx| 超色免费av| 99国产精品一区二区三区| 99国产精品免费福利视频| 午夜久久久在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 精品乱码久久久久久99久播| 大码成人一级视频| 午夜视频精品福利| 电影成人av| 国产亚洲精品一区二区www| 日本黄色日本黄色录像| 午夜成年电影在线免费观看| av天堂在线播放| 久久九九热精品免费| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩人妻精品一区2区三区| 成人18禁在线播放| 好男人电影高清在线观看| 国产黄色免费在线视频| 女性被躁到高潮视频| 国产精品爽爽va在线观看网站 | www.自偷自拍.com| 欧美成狂野欧美在线观看| 黄色成人免费大全| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品野战在线观看 | 高清在线国产一区| 免费少妇av软件| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲成人久久性| www.www免费av| 日韩国内少妇激情av| 国产av精品麻豆| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 男人操女人黄网站| 欧美乱码精品一区二区三区| 啦啦啦 在线观看视频| 久久久国产成人免费| 不卡av一区二区三区| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品野战在线观看 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 新久久久久国产一级毛片| 人人妻人人澡人人看| 麻豆久久精品国产亚洲av | 757午夜福利合集在线观看| 国产精品av久久久久免费| 真人做人爱边吃奶动态| 十八禁网站免费在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 欧美乱色亚洲激情| 俄罗斯特黄特色一大片| 精品国产国语对白av| 国产精品日韩av在线免费观看 | 热99re8久久精品国产| 欧美一区二区精品小视频在线| 制服诱惑二区| 天堂俺去俺来也www色官网| 最近最新免费中文字幕在线| 曰老女人黄片| 亚洲av第一区精品v没综合| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 午夜福利在线免费观看网站| 国产99久久九九免费精品| 日韩欧美三级三区| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 两人在一起打扑克的视频| 少妇粗大呻吟视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 999精品在线视频| 日韩大码丰满熟妇| 中文亚洲av片在线观看爽| 日韩大码丰满熟妇| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久亚洲真实| 亚洲色图av天堂| 久久久久久久久久久久大奶| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 9191精品国产免费久久| 大陆偷拍与自拍| 高清欧美精品videossex| 久久中文字幕人妻熟女| 中文字幕高清在线视频| 91成年电影在线观看| 国产1区2区3区精品| av有码第一页| 美女福利国产在线| 大陆偷拍与自拍| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲一区二区三区不卡视频| 欧美激情高清一区二区三区| 91九色精品人成在线观看| 露出奶头的视频| 国产成人免费无遮挡视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 99国产精品99久久久久| 午夜福利免费观看在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 91成年电影在线观看| 香蕉久久夜色| 男女之事视频高清在线观看| 老司机亚洲免费影院| 久久99一区二区三区| 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 精品久久久久久成人av| 一进一出好大好爽视频| av天堂久久9| 欧美黄色片欧美黄色片| 伦理电影免费视频| 欧美黑人欧美精品刺激| av国产精品久久久久影院| 午夜福利免费观看在线| 精品久久久精品久久久| а√天堂www在线а√下载| 9热在线视频观看99| 国产精品 国内视频| 久久香蕉精品热| 制服诱惑二区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 无人区码免费观看不卡| 国产av在哪里看| bbb黄色大片| 男女午夜视频在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| av欧美777| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美黄色片欧美黄色片| 日日爽夜夜爽网站| 久久香蕉国产精品| 韩国av一区二区三区四区| 免费观看人在逋| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日韩免费高清中文字幕av| 91av网站免费观看| 国产乱人伦免费视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 身体一侧抽搐| 日本wwww免费看| 91成人精品电影| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲视频免费观看视频| 免费在线观看日本一区| videosex国产| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲专区国产一区二区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 999久久久国产精品视频| 成人国语在线视频| 免费少妇av软件| 久久影院123| 女性生殖器流出的白浆| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美成人午夜精品| tocl精华| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 嫁个100分男人电影在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 制服诱惑二区| 亚洲精品在线观看二区|