天然混源萜Chromazonarol的合成及生物活性研究進(jìn)展

李圣坤 王俠

摘 要：Drimane 氫醌是來源于萜類和聚酮化合物途徑的天然產(chǎn)物，它們通常具有稠環(huán)結(jié)構(gòu)并顯示多種重要的生物活性。Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 四環(huán)骨架，且具有抗腫瘤、抗真菌、殺藻等重要生物活性，引起了眾多有機(jī)合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。本文綜述了天然產(chǎn)物Chromazonarol及異構(gòu)體的分離，生物活性和合成進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：Drimane 氫醌;生物活性;全合成

中圖分類號：O629.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

天然產(chǎn)物具有特殊的結(jié)構(gòu)特征和獨特的生物活性機(jī)制，一直是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新醫(yī)藥[1]和農(nóng)用化學(xué)品[2]的重要來源。Drimane氫醌類化合物，由補(bǔ)身烷骨架與苯基、取代苯基或氧化苯基（醌）組成，此類天然產(chǎn)物表現(xiàn)出抗腫瘤、抗菌、抗炎、抗HIV等重要的生物活性和藥理活性，是新藥創(chuàng)制的重要模型。天然產(chǎn)物Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 稠合四環(huán)骨架，此類天然產(chǎn)物具有良好的藥理活性，天然含量低且分離難度大，不能滿足進(jìn)一步藥理學(xué)或者藥物化學(xué)研究的需求。因此，通過來源易得的原料和有效的化學(xué)合成策略實現(xiàn)Chromazonarol類天然產(chǎn)物的制備，對實現(xiàn)此類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及深入探討構(gòu)效關(guān)系和藥理活性作用機(jī)制具有重要意義。鑒于此，本文介紹了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的分離與生物活性，并對Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和對比。

1 天然混源萜Chromazonarol的分離和生物活性

Drimane混源萜類天然產(chǎn)物中很重要的一類是Drimane氫醌類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如圖1-A所示（紅色部分為drimane骨架、藍(lán)色部分為苯基或醌），其中Chromazonarol含有特征性的 6-6-6-6 四環(huán)骨架（如圖1-B所示），目前有3種立體異構(gòu)體。1975年，CIMINO等[3]首次從海綿Disidea pallescens中分離出（+）-chromazonarol; 2012年， PRAWAT課題組從海綿Smenospongia sp中也分離出（+）-chromazonarol[4]。1975 年，F(xiàn)ENICAL等[5]首次從海綿Disidea undulata中分離出（-）-chromazonarol;ISHIBASHI [6]和KUMAGAI [7]等課題組在對海綿Disidea undulata進(jìn)行活性追蹤的化學(xué)成分研究中也分離出（-）-chromazonarol。

1999年，BARRERO課題組首先測定并發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物（+）-chromazonarol對腫瘤細(xì)胞P-388、A-549、HT-29、MEL-28具有不錯的抑制活性，IC50值分別為15.91、15.91、15.91、15.91 μmol/L（如表1所示）。2004年，QUESADA等也測定了（+）-chromazonarol對內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（BAEC、A-549、H116、PSN1、SKBR3、T98G）的生長影響，如表1所示。結(jié)果表明，（+）-chromazonarol顯示出一定的抗腫瘤活性，并且對內(nèi)皮細(xì)胞沒有選擇性[8-9]。

KUMAGAI等從海綿Disidea undulata1中分離出（-）-chromazonarol，并測定了它的1，1-二苯基-2-吡啶并肼基（DPPH）自由基清除活性。（-）-Chromazonarol顯示出中等的DPPH自由基清除活性，EC50值為121 μmol/L[7]。ISHIBASHI等于2013年從海綿Disidea undulata中分離出（-）-chromazonarol，同時測定了它的殺藻活性，如表2所示。在1 μg/mL濃度處理下，（-）-chromazonarol對H. akashiwo和H. circularisquama顯示出良好的殺藻活性，平均死亡率分別為78%和93%[6]。

此外，本課題組以廉價易得的二萜香紫蘇醇，通過Barton脫羧偶聯(lián)實現(xiàn)了（+）-chromazonarol的合成（見下節(jié)）并測試了它的抗真菌活性，發(fā)現(xiàn)（+）-chromazonarol對油菜菌核病菌（Sclerotinia scleotiorum）表現(xiàn)出良好的抗真菌活性，EC50值為24.1 μmol/L[10]。

研究表明，Chromazonarol類天然產(chǎn)物具有抗腫瘤、抗真菌、殺藻等重要生物活性。鑒于其重要的生物活性，這些天然產(chǎn)物自分離以來一直受到有機(jī)合成化學(xué)家的青睞。

2 Chromazonarol的合成進(jìn)展

Chromazonarol類天然產(chǎn)物因其獨特的結(jié)構(gòu)和多種重要的藥理活性引起了合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注。目前針對Chromazonarol類天然產(chǎn)物發(fā)展的合成策略包括：芳基金屬試劑對羰基的親核加成、Friedel-Crafts烷基化、仿生環(huán)化、Diels-Alder環(huán)加成、Barton脫羧偶聯(lián)以及 C（sp2）-C（sp3）偶聯(lián)。

2.1 芳基金屬試劑對羰基的親核加成

BARRERO等[8]于1999年首次完成了（+）-chromazonarol的合成：以香紫蘇醇4為起始原料，核心步驟是drimanic醛6與芳基鋰化合物的親核加成（圖2）。首先香紫蘇醇4經(jīng)過四氧化鋨-高碘酸鈉氧化生成16個碳的乙酰氧基醛，再通過相應(yīng)烯醇衍生物的氧化降解變成15個碳的醛中間體6，隨后與化合物7的鋰鹽反應(yīng)得到化合物8，用亞硫酰氯和吡啶進(jìn)行脫水處理后產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體9 a-b （比例1∶ 2）。通過用氫氧化鉀處理9 a-b的乙酸酯后，再用硼氫化鈉進(jìn)一步還原可得到10 a-b，接著用四丁基氟化銨處理，以高收率得到去保護(hù)的11 a-b，最后用三氟化硼乙醚環(huán)化便可非對映選擇性得到（+）-chromazonarol。

2006年，VILLAMIZAR[11]等以（+）-manool為原料，通過相似的策略合成了（+）-chromazonarol（圖3）。首先（+）-manool 12經(jīng)過高錳酸鉀氧化裂解成酮，在氧氣存在下，再用叔丁醇鉀氧化得到酸中間體13，經(jīng)LiAlH4還原得到醇14，隨后用四丙基高釕酸銨（TPAP）氧化得到醛15。利用間氯過氧苯甲酸處理化合物15，經(jīng)Baeyer-Villiger氧化生成甲酸酯16，在氫氧化鉀水解條件下得到（+）-albicanol 17，再用四丙基高釕酸銨氧化后便可得到關(guān)鍵中間體（+）-albicanal 18。在仲丁基鋰條件下，18與芳基鋰化合物發(fā)生親核反應(yīng)得到異構(gòu)芐醇19。用Li/NH3/NH4Cl還原芐醇19得到化合物20，再經(jīng)過脫保護(hù)，環(huán)化即可得到天然產(chǎn)物（+）-chromazonarol。

2013年，雷曉光[12]課題組利用親核反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟也實現(xiàn)了（+）-chromazonarol的合成（圖4）。與VILLAMIZAR方法相比，其是從香紫蘇內(nèi)酯制備，關(guān)鍵中間體醛22比以前使用（+）-manool作為起始原料的方法更有效。

2.2 Friedel-Crafts烷基化

2017年，DETHE小組[13]利用上文提到的相似的醛中間體，通過區(qū)域選擇性脫水和還原獲得關(guān)鍵的烯丙醇中間體23，通過三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）催化的區(qū)域選擇性傅克反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟方法合成了（+）-chromazonarol。如圖5所示 [14]，烯丙醇中間體23在Lewis酸條件下與富電子的二羥基苯甲醚24發(fā)生傅克反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到化合物25。在0 ℃下，用三氟甲磺酸酐和吡啶處理化合物25的酚羥基，得到三氟甲磺酸酯26。經(jīng)過三氟甲磺酸酯基的還原裂解，得到甲基保護(hù)的（+）-chromazonarol 27，脫甲基后即可得到（+）-chromazonarol。

2.3 仿生環(huán)化

YAMAMOTO[15-17]課題組利用手性路易斯酸催化劑，通過立體選擇性的多烯環(huán)化合成了天然產(chǎn)物（-）-chromazonarol（圖6，圖7）。利用此類催化劑（（S）-LBA 3、（S）-3·SnCl4），可以實現(xiàn)4-芐氧基苯基法呢基醚28的串聯(lián)環(huán)化，隨后經(jīng)Pd/C脫芐基保護(hù)，以40%的產(chǎn)率和44% ee得到（-）-chromazonarol。此路線較短，為制備苯并二氫吡喃骨架的多環(huán)萜類化合物提供了新思路。

針對上述路線中反應(yīng)時間過長且選擇性不高的問題， YAMAMOTO[18]課題組于2004年又設(shè)計了一種新的手性Lewis酸催化劑（（S）-2e·SnCl4），利用其誘導(dǎo)化合物29選擇性環(huán)化，最終以總收率39% 得到 （-）-chromazonarol（83% dr，91% ee ）（圖8）。較之前路線，選擇性上有了很大提升。

2.4 Diels-Alder環(huán)加成

2007年，ALVAREZ-MANZANEDA[19]研究小組從香紫蘇醇氧化物30出發(fā)合成了（+）-chromazonarol。如圖9所示，以香紫蘇醇氧化物30為起始原料，在溴代、堿性條件下，經(jīng)過水解、氧化和Wittig反應(yīng)等步驟合成了雙烯體31，其在加熱條件下與親雙烯體合成子氯丙烯腈32發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成，實現(xiàn)6-6-6-6稠環(huán)化合物33的構(gòu)建。依次經(jīng)過1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和二氯二氰苯醌（DDQ）處理，化合物33發(fā)生脫氯脫氫氧化得到芳香腈34，再經(jīng)過還原、Baeyer-Villiger重排和水解等3步便可得到 （+）-chromazonarol。

2.5 Barton脫羧偶聯(lián)

本課題組從香紫蘇醇出發(fā)，以Barton脫羧偶聯(lián)作為關(guān)鍵步驟合成了天然產(chǎn)物（+）-chromazonarol [10]。合成途徑如圖10所示。在醋酸酐（Ac2O）存在下，用高錳酸鉀氧化降解香紫蘇醇4，以中等收率得到酸35，酸35與2-巰基吡啶氮氧化物在Steglich酯化條件下縮合得到氧化還原活性酯36?；钚怎ヅc對苯醌在光照下發(fā)生脫羧偶聯(lián)，生成化合物37，用雷尼鎳處理便可得到乙酸酯保護(hù)的（+）-yahazunol 38，再用LiAlH4還原得到（+）-yahazunol 39。在室溫下，用三氟乙酸（TFA）處理（+）-yahazunol，以94%的收率得到（+）-chromazonarol。該方法從香紫蘇醇出發(fā)僅需3步即可構(gòu)建連接Drimane和醌的共價鍵，且合成天然產(chǎn)物（+）-yahazunol僅需要5步。相比之下，通常將drimanyl醛與有機(jī)鋰化合物偶聯(lián)或在Suzuki偶聯(lián)方法中將“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”偶聯(lián)需要6步以上。

2.6 C（sp2）-C（sp3）偶聯(lián)反應(yīng)模塊化合成chromazonarol及類似物

2.6.1 通過“硼雜香紫蘇內(nèi)酯”合成 （+）-chromazonarol及類似物

2012年，BARAN[20]小組通過硼雜香紫蘇內(nèi)酯40合成了（+）-chromazonarol。如圖11所示，化合物40從香紫蘇內(nèi)酯21出發(fā)，通過5步得到，其中包括：DIBAL-H介導(dǎo)的香紫蘇內(nèi)酯21的還原，PIDA/I2介導(dǎo)的C—C鍵氧化斷裂、消除、水解和BH3硼氫化后，獲得關(guān)鍵合成砌塊硼雜香紫蘇內(nèi)酯40。在K2S2O8和AgNO3的條件下，通過用過量的1，4-苯醌處理40即可得到（+）-chromazonarol。

以硼雜香紫蘇內(nèi)酯40為中間體使得（+）-chromazonarol的合成比以前建立的方法更簡潔，并可多樣性地合成相關(guān)的Drimane氫醌類化合物。在合成硼雜香紫蘇內(nèi)酯40過程中，C8α-位置上的甲基會發(fā)生差向異構(gòu)化，形成C8α-Me和C8β-Me差向異構(gòu)體混合物。

2.6.2 鈀催化腙與芳基碘的交叉偶聯(lián)

2018年，吳彥超[21]團(tuán)隊以香紫蘇內(nèi)酯21為原料，通過鈀催化腙與芳基碘偶聯(lián)的方法合成了天然產(chǎn)物（+）-chromazonarol。如圖12所示，在-78 ℃下用六甲基二硅疊氮化鉀（KHMDS）處理香紫蘇內(nèi)酯21，然后在P（OMe）3存在下與氧氣反應(yīng)，得到單一非對映異構(gòu)體的α-羥基內(nèi)酯。α-羥基內(nèi)酯經(jīng)過四氫鋁鋰、高碘酸鈉處理后，再與對甲苯磺酰肼縮合得到所需的腙中間體41。通過鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備烯醇化合物42 a-b，用Et3SiH進(jìn)行烯丙基還原和酸性條件下的脫水反應(yīng)，以81%的產(chǎn)率得到化合物43。經(jīng)過硝酸鈰銨（CAN）氧化、連二亞硫酸鈉還原得到化合物44，用三氟化硼乙醚（BF3·OEt2）進(jìn)行環(huán)化即可得到（+）-chromazonarol。

2.6.3 Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)

2018年，厙學(xué)功團(tuán)隊[22]首次對映選擇性全合成8-epi-chromazonarol。如圖13所示，該路線以Stille羰基化交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為核心步驟。由（R）-香芹酮45經(jīng)過4步制備雙環(huán)酮46[23]，用KHMDS和苯基雙（三氟甲烷磺酰）亞胺 （PhNTf2）處理得到雙環(huán)三氟甲磺酸酯47。通過芳基錫烷48與雙環(huán)三氟甲磺酸酯47的Stille 羰基化偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)drimane骨架與芳環(huán)的連接，完成了α，β-不飽和芳基酮49的合成。用三氟甲磺酸（TfOH）選擇性脫芐基定量得到化合物50，由N2H4·H2O促進(jìn)的分子內(nèi)oxa-Michael環(huán)化反應(yīng)實現(xiàn)chromazonarol的四環(huán)構(gòu)建合成化合物51，再經(jīng)過脫保護(hù)、脫羰后得到8-epi-chromazonarol。

2.6.4 脫羧硼化和Suzuki 偶聯(lián)

本課題組開發(fā)了脫羧硼化與Suzuki 偶聯(lián)相結(jié)合的一種策略，利用該方法可模塊化地合成drimane氫醌類天然產(chǎn)物及其類似物。如圖14所示，以香紫蘇醇4為原料，經(jīng)過三氯化釕和高碘酸鈉氧化得到酸35，與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺縮合生成氧化還原活性酯52。在乙酰丙酮酸銅催化下，化合物52進(jìn)行脫羧硼化得到關(guān)鍵合成子53，隨后在Pd2（dba）3和RuPhos的催化組合下與溴代苯54進(jìn)行Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)，以87%的產(chǎn)率得到芐基保護(hù)的（+）-yahazunol 55。根據(jù)之前報道的文獻(xiàn)，化合物55再經(jīng)過脫保護(hù)[24]、環(huán)化[10]2步便可得到（+）-chromazonarol。相比于BARAN小組的方法，該策略合成的關(guān)鍵中間體步驟短，中間體穩(wěn)定且有良好的化學(xué)選擇性。

3 總結(jié)與展望

本文對天然產(chǎn)物Chromazonarol及其異構(gòu)體的分離和生物活性，該類天然產(chǎn)物的合成研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。如表3所示，有機(jī)化學(xué)家從香紫蘇醇、香紫蘇內(nèi)酯、淚杉醇等廉價易得的萜類原料出發(fā)，采用羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)、C-C偶聯(lián)以及仿生環(huán)化等關(guān)鍵步驟完成了Chromazonarol類天然產(chǎn)物的合成。

就目前所報道的全合成效率而論，其中羰基與芳香金屬試劑的親核反應(yīng)、Diels-Alder 環(huán)加成、Friede-Crafts 反應(yīng)合成路線多數(shù)較為冗長，有些轉(zhuǎn)化需要采用貴金屬試劑或催化劑、易燃試劑或超低溫環(huán)境等不利于方便實用性制備目標(biāo)分子的條件。仿生環(huán)化步驟雖短，但只能合成特定的幾個天然產(chǎn)物，多樣性不足;采用C（sp2）與C（sp3）偶聯(lián)的策略則可高效模塊化地合成Drimane氫醌類天然產(chǎn)物及相關(guān)類似物。本文總結(jié)了天然混源萜Chromazonarol的活性與合成研究進(jìn)展，為結(jié)構(gòu)相關(guān)Drimane氫醌類天然產(chǎn)物目標(biāo)導(dǎo)向的合成、多樣性制備和結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了很好的借鑒，為基于此類天然產(chǎn)物模型進(jìn)行藥物創(chuàng)制導(dǎo)向的化學(xué)生物學(xué)以及藥理學(xué)研究打下很好的基礎(chǔ)。

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（責(zé)任編輯：周曉南）

Abstract：

Drimane quinone/hydroquinone sesquiterpenes are natural products of mixed biosynthetic origin which are derived from both terpenoid and polyketide pathways. They usually possess fused polycyclic systems and display multiple interesting biological activities. Chromazonarol features a characteristic 6-6-6-6 tetracyclic framework， exhibiting antitumor， algicidal and antifungal activities. Chromazonarol has attracted a great deal of attentions from both synthetic organic chemists and medicinal chemists. This review summarizes the isolation， biological activities and synthesis of chromazonarol.

Key words：

Drimane quinone/hydroquinone sesquiterpenes; biological activities; total synthesis

李圣坤，男，1984年生，博士，教授，博士生導(dǎo)師，一直從事新農(nóng)藥導(dǎo)向的原創(chuàng)性配體發(fā)掘及化學(xué)生物學(xué)研究?；诓≡⑸锖粑娮觽鬟f鏈，以芳基噁唑啉和Drimane混源萜類天然產(chǎn)物為模型，提出了去芳香化和仿生化策略，實現(xiàn)了原創(chuàng)性藥物先導(dǎo)的發(fā)掘，構(gòu)思了多功能配體骨架設(shè)計理念，完成了重要藥物先導(dǎo)的精準(zhǔn)制備，并在上述基礎(chǔ)上實現(xiàn)了成果轉(zhuǎn)化或技術(shù)合作。