藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量風(fēng)險管理研究*

張 冉，宋明月，武志昂，2，3△，齊文淵

（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽110016；2.北京亦度正康健康科技有限公司，北京100055；3.深圳市生物醫(yī)藥發(fā)展研究院，廣東 深圳518000；4.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心·國家老年醫(yī)學(xué)中心·中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所·藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點(diǎn)實(shí)驗室，北京100730）

藥品委托生產(chǎn)是指擁有藥品批準(zhǔn)文號的藥品上市許可持有人（MAH）委托擁有對應(yīng)藥品生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)，根據(jù)委托合同進(jìn)行藥品生產(chǎn)的行為[1]，即按藥品持有人提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格等，在不屬于藥品持有人的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)出某一藥品[2]。MAH制度于2016年在我國10省市開展試點(diǎn)工作，經(jīng)過“2＋1”年試點(diǎn)，2019年12月伴隨新《藥品管理法》的頒布，MAH制度正式在全國范圍內(nèi)推行，該制度擴(kuò)大了藥品持有人的主體范圍，基于此制度下的委托生產(chǎn)也更普遍[3]。然而，在MAH制度下，隨著國家藥品監(jiān)督管理局動態(tài)監(jiān)管頻次的增多，每次飛行檢查后仍有數(shù)十種不合格批次的藥品被通報，直接反映出藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理存在諸多問題和潛在風(fēng)險，如：受托方未滿足動態(tài)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求；受托生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)能不足，以次充好；受托生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險意識薄弱，忽視對產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管控；持有人對藥品全生命周期責(zé)任的認(rèn)識不足，對委托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理意識薄弱，嚴(yán)重影響了委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量，不利于醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展[4－5]。受托方的選擇是委托生產(chǎn)質(zhì)量控制的重要內(nèi)容，受托方選擇不當(dāng)會導(dǎo)致委托生產(chǎn)面臨諸多風(fēng)險。本研究中以質(zhì)量風(fēng)險管理理論為指導(dǎo)，運(yùn)用文獻(xiàn)研究法和專家意見法確立了MAH委托生產(chǎn)受托方選擇的風(fēng)險因素，構(gòu)建了MAH委托生產(chǎn)受托方選擇風(fēng)險評估模型，運(yùn)用風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（RPN）法對風(fēng)險的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可檢測性進(jìn)行定量分析，確定了主要風(fēng)險因素，并有針對性地提出了風(fēng)險防控建議?，F(xiàn)報道如下。

1 研究方法

以風(fēng)險管理理論為指導(dǎo)，運(yùn)用文獻(xiàn)研究法、李克特量表法建立MAH委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量風(fēng)險評估模型（FMEA），確定所有可能的失效模式、失效原因及失效影響。采用專家問卷法，以嚴(yán)重程度、發(fā)生概率、可檢測性3個指標(biāo)對每個失效模式進(jìn)行打分，運(yùn)用RPN法，通過統(tǒng)計學(xué)分析，對MAH委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行風(fēng)險嚴(yán)重性排序，并有針對性地提出風(fēng)險控制的具體建議。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，主要包括描述性分析、信度分析及效度分析。

2 影響及危害性分析（FMECA）

2.1 失效模式提取

失效模式即風(fēng)險管理中的風(fēng)險點(diǎn)（風(fēng)險事件），是指在MAH委托生產(chǎn)受托方選擇過程中，所有可能影響受托方選擇質(zhì)量的因素。通過中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，以“藥品上市許可持有人／MAH”“藥品委托生產(chǎn)”“受托方選擇”“風(fēng)險管理”“質(zhì)量管理”“質(zhì)量風(fēng)險管理”為中文關(guān)鍵詞和主題詞分別進(jìn)行單獨(dú)和交叉配對檢索，對檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，共得到有效文獻(xiàn)14篇；在Google學(xué)術(shù)、PubMed英文數(shù)據(jù)庫中，以“Marketing Authorization Holder／MAH”“Contract manufacturing”“Risk management”“Quality management”“Quality risk management”為英文關(guān)鍵詞分別進(jìn)行單獨(dú)和交叉配對檢索，對檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，共得到有效文獻(xiàn)2篇。運(yùn)用風(fēng)險識別分析法中的流程圖分析法，通過研讀文獻(xiàn)，梳理委托生產(chǎn)受托方選擇流程及相關(guān)工作，提取失效模式并建立模型評估。本研究中確定了3個約定層次，以“MAH委托生產(chǎn)受托方選擇”為初始約定層次，以“MAH選擇受托方的自身建設(shè)”“人員管理”“文件與記錄管理”“設(shè)施與設(shè)備管理”“物料管理”“環(huán)境管理”6個環(huán)節(jié)為第二約定層次，共確定28個子環(huán)節(jié)作為最低約定層次，各約定層次編碼見表1。

表1 MAH委托生產(chǎn)受托方選擇FMECA第二和最低約定層次及編碼Tab.1 The second and lowest agreed levels and codes of FMECA of the selection of entrusted production enterprise by MAH

MAH選擇受托方的自身建設(shè)環(huán)節(jié)提取“優(yōu)秀受托方選擇難度大”等12個失效模式；人員管理環(huán)節(jié)提取“管理人員管理能力不足”等7個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)提取“起草缺乏系統(tǒng)性”等18個失效模式；設(shè)施與設(shè)備管理環(huán)節(jié)提取“設(shè)備產(chǎn)能低”等14個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)提取“物料供給不及時”等21個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)提取“跨地區(qū)委托生產(chǎn)管理難度大”等9個失效模式，由此確定了81個失效模式草案。

2.2 失效模式確立

2.2.1 調(diào)查對象及樣本量

本研究中主要選取藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)、合同生產(chǎn)組織（CMO）、藥品監(jiān)管等部門的專家或委托生產(chǎn)相關(guān)人員。根據(jù)樣本容量（N）計算公式[6]：N＝Z2P（1－P）／E2（N為樣本容量，Z為統(tǒng)計量，P為概率值，E為誤差值），令P＝0.50，樣本的置信區(qū)間(CI)為90%，查表得Z＝1.65，帶入公式可得N＝30.25，即發(fā)放問卷數(shù)量需多于31份。應(yīng)用李克特量表法對MAH委托生產(chǎn)受托方選擇FMEA的失效模式草案進(jìn)行評估，量值為“非常重要”“比較重要”“一般重要”“不太重要”“不重要”。第一輪共發(fā)放調(diào)查問卷87份，回收有效問卷82份，有效回收率為94.25%。

2.2.2 失效模式修正

描述性分析：所有風(fēng)險指標(biāo)的評分均值均大于4，變異系數(shù)均小于0.25，說明各風(fēng)險指標(biāo)均是影響受托方選擇質(zhì)量的重要風(fēng)險因素，且各專家對風(fēng)險指標(biāo)重要性評價的分歧較小[7]。

信度分析：問卷的Cronbach′sα系數(shù)為0.99，α＞0.90，說明問卷信度良好，具有較高的穩(wěn)定性和一致性[8]。

效度分析：最初KMO值小于0.70，考慮剔除共同度值較低的風(fēng)險因素，經(jīng)過多輪共排除“M2－E.受托方未按要求填寫受托方資料調(diào)查表”“M5－L.受托方選擇記錄保存過程中丟失或損壞”“M9－F.MAH與受托生產(chǎn)企業(yè)信息溝通不暢”“M9－G.溝通人員聯(lián)合解決問題能力不足”等16個不合理研究項后，KMO為0.72，P＜0.05，數(shù)據(jù)具有良好效度。同時，基于專家意見，對失效模式草案進(jìn)行相應(yīng)修正，刪除“受托方篩選不當(dāng)”失效模式，作為失效原因補(bǔ)充至“優(yōu)秀受托方選擇難度大”失效模式下；M9項目溝通人員屬于管理人員，為避免誤解或不恰當(dāng)，不應(yīng)單獨(dú)設(shè)立環(huán)節(jié)，故刪除此環(huán)節(jié)兩項風(fēng)險因素等。最終共確定63個失效模式、215個失效原因、63個失效影響。

2.3 質(zhì)量風(fēng)險評估

應(yīng)用危害性分析（CA）中的RPN法對委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量風(fēng)險失效模式進(jìn)行定量分析與評價。RPN值由嚴(yán)重性（S）、發(fā)生頻率（O）、可檢測性（D）三項的乘積而得，即RPN＝S×O×D，并采用5分制。詳見表2。

表2 MAH委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量風(fēng)險評估指標(biāo)及賦值說明Tab.2 Quality risk assessment indicators and assignment instructions of the selection of entrusted production enterprise by MAH

問卷發(fā)放與回收：第二輪問卷通過問卷星軟件發(fā)放，共回收有效問卷34份。調(diào)查對象包括藥品生產(chǎn)企業(yè)9人（26.47%）、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)10人（29.41%）、CMO 7人（20.59%）、藥品監(jiān)管部門3人（8.82%）、醫(yī)療機(jī)構(gòu)4人（10.26%）、其他1人（2.94%）。

數(shù)據(jù)剔除與分析：第二輪問卷仍以Cronbach′α系數(shù)法分析，采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對34份問卷中第二約定層次下包含所有因素的3個指標(biāo)進(jìn)行可信度分析，問卷整體各項指標(biāo)的α＞0.9，表明問卷的內(nèi)部一致性與穩(wěn)定性均良好[9]。選用國際推薦的格拉布斯（Grubbs）法對數(shù)據(jù)進(jìn)行致性檢驗剔除可疑值[10]，對樣本量為34的關(guān)于失效模式嚴(yán)重程度的63組數(shù)據(jù)、關(guān)于失效原因發(fā)生概率的215組數(shù)據(jù)和關(guān)于失效原因檢測難度的215組數(shù)據(jù)，共計493組數(shù)據(jù)，經(jīng)過Grubbs檢驗，共剔除30組數(shù)據(jù)。采用Excel軟件計算各個環(huán)節(jié)的失效模式嚴(yán)重性、失效原因發(fā)生概率與可檢測性的算術(shù)平均值，以此計算RPN值。詳見表3。分析數(shù)據(jù)，失效模式的RPN介于15～35分。根據(jù)RPN值決策表，當(dāng)RPN＜15分時為非關(guān)鍵性可接受風(fēng)險，可不采取措施[11]。當(dāng)RPN值影響的某項指標(biāo)達(dá)到極高危險數(shù)值時，其他兩項數(shù)值處于極低或低安全區(qū)間，RPN值不會超過15分。另外，根據(jù)專家意見，當(dāng)嚴(yán)重程度、發(fā)生概率、可檢測性三項指標(biāo)分值均≥3分即RPN≥27分時，說明該失效模式、失效原因在一般情況下會發(fā)生且需通過一定檢測方法才能被發(fā)現(xiàn)，對委托生產(chǎn)受托方選擇質(zhì)量會造成一定影響，使委托生產(chǎn)結(jié)果產(chǎn)生一定偏差，需實(shí)施改進(jìn)措施。為保證研究結(jié)果的全面性與完整性，結(jié)合專家意見考慮RPN≥26分的失效模式、失效原因為主要風(fēng)險點(diǎn)和主要風(fēng)險因素，并給予改進(jìn)建議。因此，將風(fēng)險分為高、中、低3個等級。RPN＜15分為可接受的低風(fēng)險，無需采取措施；15分≤RPN＜26分為應(yīng)警惕的中度風(fēng)險；RPN≥26分為不可接受的高風(fēng)險，應(yīng)立即采取風(fēng)險措施嚴(yán)格控制。

表3 MAH委托生產(chǎn)受托方選擇各風(fēng)險點(diǎn)（失效模式）風(fēng)險排序Tab.3 The risk ranking of each risk point（failure mode）of the selection of entrusted production enterprise by MAH

3 低、中、高風(fēng)險失效模式分析

在各二級約定層次中，風(fēng)險集中于人員管理，依次為MAH選擇受托方的自身建設(shè)、物料管理、文件與記錄管理、環(huán)境管理，風(fēng)險最小的是設(shè)施與設(shè)備管理。

低風(fēng)險失效模式：本研究中所有失效模式無RPN＜15分的風(fēng)險點(diǎn)，即無可接受風(fēng)險。

中風(fēng)險失效模式：設(shè)施與設(shè)備管理環(huán)節(jié)，“設(shè)備產(chǎn)能低”“使用前未經(jīng)狀態(tài)確認(rèn)或確認(rèn)未經(jīng)一過性”“未按期維護(hù)保養(yǎng)”“故障停機(jī)維修過長”“校準(zhǔn)未使用計量標(biāo)準(zhǔn)器具”“產(chǎn)生物料／中間產(chǎn)品／產(chǎn)品、與設(shè)備污染、交叉污染”“清潔記錄缺少或未填寫”等10個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)，“物料儲存缺少相關(guān)記錄或未記錄”“物料運(yùn)輸中受損丟失”“物料發(fā)放和回收過程缺少相關(guān)記錄或未記錄”“回收物料未及時歸位或退錯貨位”等5個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)，“記錄填寫不及時、不準(zhǔn)確、不完整”“培訓(xùn)效果不佳”“起草缺乏完整性”“文件權(quán)限管理松散、保密性弱”等6個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)，“跨地區(qū)委托生產(chǎn)管理難度大”“受托方委托生產(chǎn)合作意愿程度低”等3個失效模式；MAH受托方選擇自身建設(shè)環(huán)節(jié)，“受托方歸檔不及時、檔案不完整”“選擇與評估標(biāo)準(zhǔn)缺乏全面性、科學(xué)性”2個失效模式。

高風(fēng)險失效模式：人員管理環(huán)節(jié)，“管理人員管理能力不足”“操作人員操作不符合SOP”“操作人員衛(wèi)生要求不達(dá)標(biāo)”3個失效模式；MAH受托方選擇自身建設(shè)環(huán)節(jié)，“受托方審計方式不恰當(dāng)”“委托生產(chǎn)合同協(xié)議不完善”“評估項目遺漏”“優(yōu)秀受托方選擇難度大”等7個失效模式；物料管理環(huán)節(jié)，“儲存條件不符合要求”“執(zhí)行操作不規(guī)范”“QC人員未按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程檢驗”“物料過期”“物料供給不及時”“取樣量不符合樣品檢驗要求或無足夠留樣量”等10個失效模式；文件與記錄管理環(huán)節(jié)，“文件未經(jīng)批準(zhǔn)就投入使用”“文件發(fā)放錯誤”“質(zhì)量技術(shù)文件泄露”等10個失效模式；設(shè)施與設(shè)備管理環(huán)節(jié)，“設(shè)備設(shè)計安裝不符合委托生產(chǎn)要求”“設(shè)備清潔不徹底或未及時清潔”等4個失效模式；環(huán)境管理環(huán)節(jié)，“生產(chǎn)環(huán)境引起物料或產(chǎn)品污染、交叉污染”“外部政策法規(guī)不穩(wěn)定”“內(nèi)部環(huán)境應(yīng)急預(yù)案與應(yīng)急處置管理體系等安全管理措施不健全”3個失效模式。

4 風(fēng)險防控建議

4.1 對“人”的風(fēng)險控制

1）重視專業(yè)技能與文化背景。受托方選擇與評估成員的專業(yè)知識、技能與文化背景直接影響受托方選擇結(jié)果；受托生產(chǎn)企業(yè)管理人員和操作人員的技能與素質(zhì)，更關(guān)系著委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量能否得到保障。委托雙方關(guān)鍵人員如質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科學(xué)歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人／質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人分別具有從事3年藥品生產(chǎn)和5年質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，1年藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗。

2）加強(qiáng)培訓(xùn)，提高職業(yè)素養(yǎng)與能力。委托生產(chǎn)中最主要的風(fēng)險源于基層人員的生產(chǎn)操作，通常操作人員的文化素質(zhì)偏低，且流動性大，需要完善生產(chǎn)管理的相關(guān)制度和培訓(xùn)來規(guī)范員工操作。MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)要嚴(yán)把員工錄用關(guān)口，提高員工素質(zhì)，定期對員工開展不同階段、不同時期、不同熟練程度的有針對性的培訓(xùn)，為員工的理論知識與實(shí)踐操作培訓(xùn)提供學(xué)習(xí)機(jī)會和平臺[12]。同時，應(yīng)做好培訓(xùn)的相關(guān)記錄，鼓勵受托方管理、技術(shù)、操作人員在培訓(xùn)后上交培訓(xùn)記錄或總結(jié)。

3）加強(qiáng)受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理意識教育。受托生產(chǎn)企業(yè)在建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系時，應(yīng)充分參考各國GMP的要求，維持較高水準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系，以應(yīng)對不同市場的監(jiān)管需求。生產(chǎn)企業(yè)將受托品種和自有品種生產(chǎn)的質(zhì)量管理以同等責(zé)任的心態(tài)對待[13]，擺正質(zhì)量觀念，樹立責(zé)任意識，確保操作流程的規(guī)范性。

4）加強(qiáng)人員衛(wèi)生控制。受托方人員上崗前進(jìn)行體檢；按規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)穿戴服裝；進(jìn)入生產(chǎn)車間前，按規(guī)定程序進(jìn)行個人清潔，注意個人衛(wèi)生，做好消毒工作，確保生產(chǎn)環(huán)境的無菌性，盡量避免人員對生產(chǎn)造成污染，最大程度地保障藥品質(zhì)量[14]。

4.2 對“機(jī)”的風(fēng)險控制

4.2.1 軟件“文件與數(shù)據(jù)”

1）完善GMP文件體系。文件作為藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理的指導(dǎo)性資料，是產(chǎn)品質(zhì)量保證的技術(shù)指導(dǎo)，是指導(dǎo)生產(chǎn)、質(zhì)量管理的有力保障。文件體系設(shè)計要涵蓋藥品生產(chǎn)整個質(zhì)量周期。為保證文件的可操作性，建議采用“誰使用誰起草”的原則、“自下而上”的編寫方式，受托方使用部門的工作人員負(fù)責(zé)文件起草或修訂，文字表達(dá)準(zhǔn)確規(guī)范、簡明易懂、標(biāo)準(zhǔn)量化。起草人需有實(shí)踐經(jīng)驗、熟悉GMP各項要求，且具備較強(qiáng)文件撰寫能力。明確文件審核批準(zhǔn)人，各部門間加強(qiáng)溝通，保證執(zhí)行文件已經(jīng)過批準(zhǔn)；后續(xù)還應(yīng)根據(jù)驗證和實(shí)際生產(chǎn)要求不斷對文件進(jìn)行修訂、完善。

2）規(guī)范文件管理制度。標(biāo)準(zhǔn)化的文件管理是文件標(biāo)準(zhǔn)化的前提，良好的紀(jì)錄和文件管理系統(tǒng)，能保證原始記錄的真實(shí)性、可靠性、完整性，委托生產(chǎn)責(zé)任的可追溯性。因此，健全文件和記錄管理制度，設(shè)立專用資料室，由專職人員負(fù)責(zé)管理并采取保密措施。建立文件管理制度和文件資料出入檔案室記錄，統(tǒng)一規(guī)范文件的起草、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、儲存、銷毀等步驟，確保文件安全完整，符合規(guī)范，減少文件錯誤導(dǎo)致員工失誤操作的可能。文件存檔期限需與受托方確認(rèn)資料保存年限一致，并按GMP要求進(jìn)行長期保存，文件銷毀前提前告知MAH并取得銷毀確認(rèn)文件。

4.2.2 硬件“設(shè)施與設(shè)備”

1）實(shí)施有效的設(shè)施設(shè)備全周期管理。設(shè)施設(shè)備的生命周期從設(shè)備安裝、使用、清潔、校準(zhǔn)、維護(hù)保養(yǎng)直至報廢。首先，受托方應(yīng)依據(jù)委托品種實(shí)際狀況、工藝需求和法規(guī)的合規(guī)性做好設(shè)備的選型，在設(shè)備安裝、調(diào)試、驗證過程中，機(jī)修、基層操作人員與質(zhì)量管理人員要做好設(shè)備運(yùn)行原理、維護(hù)保養(yǎng)要點(diǎn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)等各個環(huán)節(jié)的記錄，為企業(yè)內(nèi)部再培訓(xùn)做準(zhǔn)備[12]；制訂合理的生產(chǎn)作業(yè)任務(wù)，避免設(shè)備超負(fù)荷運(yùn)行，貫徹人機(jī)固定操作原則；規(guī)范制藥設(shè)備清潔潤滑管理，加強(qiáng)制藥設(shè)備巡檢和點(diǎn)檢工作，定期監(jiān)測制藥設(shè)備的狀態(tài)，保證制藥設(shè)備的使用性能[15]。

2）規(guī)范設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，做好備品備件管理。本研究中設(shè)備管理存在“故障停機(jī)維修過長”的主要風(fēng)險點(diǎn)，影響受托方選擇。設(shè)備投入使用后，受托方除按計劃進(jìn)行設(shè)備檢修、維護(hù)、保養(yǎng)、縮短停機(jī)時間、減少修理支出外，還可按備件類型進(jìn)行管理，如易損備件、事故備件、常用備件、大修備件等，在保證備件質(zhì)量和數(shù)量、供應(yīng)及時、經(jīng)濟(jì)合理的原則指導(dǎo)下，對備件進(jìn)行計劃、采購、儲備等。將設(shè)備突發(fā)故障所造成的停產(chǎn)損失降到最低，使備件庫存保證在合理狀態(tài)，保證委托生產(chǎn)進(jìn)度[16]。事后，受托生產(chǎn)企業(yè)可組織人員對設(shè)備運(yùn)行狀況和維護(hù)保養(yǎng)情況進(jìn)行摸底，了解生產(chǎn)設(shè)備的實(shí)際使用狀況，并匯總摸底情況，建立設(shè)備檔案，杜絕設(shè)備失修、帶病運(yùn)轉(zhuǎn)。

4.3 對“料”的風(fēng)險控制

1）重視物料計劃工作，加強(qiáng)對物料采購的計劃管理。本研究中采購、驗收環(huán)節(jié)存在“物料供給不及時”“接收物料與發(fā)放物料不一致”的風(fēng)險點(diǎn)。持有人委托生產(chǎn)，可自行采購物料或委托受托方代為采購。采購負(fù)責(zé)方需制訂采購計劃，明確采購對象、采購數(shù)量、采購預(yù)算和采購時間。采購人員只能從MAH確認(rèn)合格的供應(yīng)商中采購物料，必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求（國家藥品標(biāo)準(zhǔn)／企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）。訂單發(fā)出后，采購人員應(yīng)實(shí)時檢查、跟蹤物料計劃的執(zhí)行情況，做好時間規(guī)劃，發(fā)現(xiàn)問題及時解決，發(fā)現(xiàn)偏差及時調(diào)整。

2）完善現(xiàn)場物料留樣、取樣、發(fā)放、儲存操作規(guī)程。生產(chǎn)現(xiàn)場物料管理的優(yōu)化，通過完善物料管理相關(guān)制度及規(guī)程實(shí)現(xiàn)，如完善物料發(fā)放操作規(guī)程，進(jìn)一步規(guī)范物料的發(fā)放、領(lǐng)用等相應(yīng)流程。要求QA在物料傳遞關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行把控和復(fù)核，以此降低物料傳遞過程中偏差的發(fā)生。在取樣環(huán)節(jié)可增加單獨(dú)取樣間來規(guī)范操作，降低發(fā)生交叉污染的概率。針對進(jìn)入倉庫的物料，應(yīng)按其物理化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)特性等進(jìn)行存儲與養(yǎng)護(hù)，并合理規(guī)劃倉庫區(qū)域，避免物料混淆與污染；物料在進(jìn)入倉庫前需經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量檢驗，合格、不合格或待檢物料應(yīng)分批次存放，且不同狀態(tài)的物料應(yīng)使用不同顏色進(jìn)行標(biāo)記，避免發(fā)生交叉污染[17]。

4.4 對“法”的風(fēng)險控制

1）健全受托方選擇與評價指標(biāo)體系。不同委托品種對受托生產(chǎn)企業(yè)考察的重難點(diǎn)各異，持有人應(yīng)在已確立的一般性指標(biāo)體系基礎(chǔ)上結(jié)合委托品種實(shí)際情況，遵循系統(tǒng)全面性、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性、簡單易操作、主客觀結(jié)合、定量定性結(jié)合的原則，綜合考慮質(zhì)量管理（人員、設(shè)備、物料、工藝、環(huán)境）、生產(chǎn)能力、技術(shù)水平因素，健全受托方選擇和評價指標(biāo)。MAH選擇與評估成員應(yīng)秉承公平、公正的態(tài)度，廉潔自律，客觀地給受托方提出審計評估建議。

2）完善委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議。持有人選擇委托生產(chǎn)，就不得不將其部分或全部生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等質(zhì)量技術(shù)文件轉(zhuǎn)交給受托方，持有人的信息安全和知識產(chǎn)權(quán)權(quán)益受到侵犯的風(fēng)險就會增大。因此，在簽訂質(zhì)量協(xié)議時，各方應(yīng)預(yù)先明確相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)權(quán)屬分配，合理規(guī)避合作中可能的知識產(chǎn)權(quán)糾紛風(fēng)險。首先，在協(xié)議中明確知識產(chǎn)權(quán)的內(nèi)容，對泄露或侵占行為采取嚴(yán)厲的懲罰措施。其次，對轉(zhuǎn)移給受托方的生產(chǎn)工藝等內(nèi)容進(jìn)行處理，將工藝中原料、產(chǎn)品名稱以代號代替，使其無法了解該產(chǎn)品的用途、市場等信息。目前，我國已出臺《藥品委托生產(chǎn)協(xié)議指南（2020年版）》，能為委托雙方簽署《質(zhì)量協(xié)議》提供有效指導(dǎo)，有利于明確雙方應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的產(chǎn)品質(zhì)量安全責(zé)任與義務(wù)，落實(shí)風(fēng)險防控，保證上市藥品安全有效、質(zhì)量可控。

3）建立電子信用檔案。從實(shí)踐角度看，除了國家藥品監(jiān)督管理局公示合格的生產(chǎn)企業(yè)名單外，還可建立電子信用檔案制度。通過記錄受托生產(chǎn)企業(yè)的基本信息、違規(guī)歷史將企業(yè)信用分為守信、警示、失信和嚴(yán)重失信4個級別，并明確各級別的劃分標(biāo)準(zhǔn)，公示到信息系統(tǒng)上，為持有人委托生產(chǎn)選擇受托生產(chǎn)企業(yè)提供參考[18]。

4）完善溝通交流機(jī)制。委托雙方可各選一名具有生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗的人作為技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，相應(yīng)的溝通計劃須體現(xiàn)在與受托方簽訂的合同中。在出現(xiàn)問題時，雙方對不同的信息進(jìn)行分類，遵循及時、真實(shí)、適用等原則[19]，及時告知對方，確立完善的調(diào)查與反饋措施，開展有效的質(zhì)量控制。保證各群體間的信息對稱、完整，避免技術(shù)信息的碎片化，真正做到及時、有效溝通，交換彼此意見，最大限度地確保受托方選擇順利進(jìn)行及后續(xù)委托產(chǎn)品的有效性和安全性。另外，從一線的操作人員到企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量控制部門、管理層、持有人、政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)等，都應(yīng)定期參與企業(yè)內(nèi)部、持有人與受托方、企業(yè)與政府之間開展的質(zhì)量交流，討論在委托生產(chǎn)中常見的風(fēng)險隱患和解決辦法，有利于維護(hù)自身良好的誠信及雙方的友好合作關(guān)系，確保藥品委托生產(chǎn)合作的穩(wěn)定和持久[18]。

4.5 對“環(huán)”的風(fēng)險控制

我國MAH制度正式推行不足2年，尤其是研發(fā)型MAH，委托生產(chǎn)經(jīng)驗尚少，更應(yīng)加大相關(guān)法規(guī)制度的學(xué)習(xí)與培訓(xùn)，增強(qiáng)委托生產(chǎn)承擔(dān)責(zé)任的能力；此外，MAH需密切關(guān)注我國MAH委托生產(chǎn)配套制度的變化和完善，根據(jù)政策法規(guī)環(huán)境，綜合考慮受托方選擇和委托生產(chǎn)具體行為；跨地區(qū)委托生產(chǎn)，給MAH監(jiān)督和藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管都增加了難度，故MAH與受托方應(yīng)建立有效的溝通機(jī)制，確保信息互通共享。

5 結(jié)語

本研究中運(yùn)用文獻(xiàn)研究法和專家意見法確立了MAH委托生產(chǎn)受托方選擇的風(fēng)險因素，構(gòu)建了MAH委托生產(chǎn)受托方選擇風(fēng)險評估模型，運(yùn)用RPN法對風(fēng)險的嚴(yán)重性、發(fā)生頻率和可檢測性進(jìn)行了定量分析，確定了主要風(fēng)險因素，并針對性地提出了風(fēng)險防控建議。所建立的MAH委托生產(chǎn)受托方選擇FMECA模型有助于明確委托生產(chǎn)受托方選擇的改進(jìn)重點(diǎn)，提升風(fēng)險管理效果。