• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    兒童肺動脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

    2017-01-12 19:47:38李亞平吳炳祥
    關(guān)鍵詞:磷酸二酯心導(dǎo)管內(nèi)皮素

    李亞平,吳炳祥

    · 綜述 ·

    兒童肺動脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

    李亞平1,吳炳祥1

    肺動脈高壓(PAH)是多種臨床疾病發(fā)展的最終階段,因其高患病率及死亡率備受關(guān)注。可能是人們對該病認識的提高或該病的患病率在增加,目前因PAH住院的兒童患者越來越多[1]。雖然兒童與成人PAH有許多相似之處,但因兒童具有特殊肺血管的生理病理改變,其發(fā)病機制、臨床分類及治療方法均與成人有所不同。目前關(guān)于PAH的診斷、分類、治療及預(yù)后的實驗研究人群幾乎是成人,兒童PAH的診斷與治療的實驗資料有限,且存在一定爭議。本文著重闡述目前兒童PAH的診斷與藥物治療現(xiàn)狀。

    1 定義

    兒童PAH定義為年齡>3個月,平靜呼吸時由右心導(dǎo)管檢查測得肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg[2]。在子宮內(nèi)胎兒PAP與肺血管阻力(PVR)均處于較高水平,新生兒出生時存在生理性PAH,在出生后最初幾個月內(nèi)PAP逐漸下降,至出生后3個月PAP水平與成人相似。但由于出生后受多種因素(常見的病因有:先天性心臟病、先天性橫膈膜疝、肺支氣管發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合癥及胎糞吸入綜合癥等)影響,使其由胎兒循環(huán)狀態(tài)向成人循環(huán)狀態(tài)過渡時發(fā)生障礙使PAP未降至正常水平。即使PAP降至成人水平,但其體循環(huán)壓力也明顯低于成人,且在同一mPAP 水平下,不同的PVR的先天性心臟病患兒的預(yù)后也有很大差異。所以僅根據(jù)mPAP來定義兒童PAH是不準確的,在2011年P(guān)anama肺血管研討會上指出即使mPAP<25 mmHg,若肺血管阻力指數(shù)(PVRI)≥3 wood單位或跨肺壓>6 mmHg亦可診斷為兒童PAH。許多兒科臨床醫(yī)生在診斷兒童PAH時也把PVR與體循環(huán)阻力之比考慮進去[3,4]。

    2 分類

    2015 ESC將肺高血壓分為五類,其中第一大類PAH包括特發(fā)性PAH、遺傳性PAH以及兒童常見的先天性心臟病相關(guān)性PAH,也包括新生兒持續(xù)性PAH。但考慮到兒童特殊的心肺血管發(fā)育特點,兒童PAH的發(fā)病機制與成人有所不同,一些學(xué)者提出以下兒童PAH分類方法:①特發(fā)性PAH;②先天性心臟病相關(guān)PAH;③結(jié)蹄組織病相關(guān)PAH;④慢性肝病相關(guān)PAH;⑤HIV感染相關(guān)PAH;⑥藥物性PAH;⑦遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)PAH;⑧甲狀腺疾病相關(guān)PAH;⑨肺靜脈閉塞癥或肺毛細血管瘤;⑩其它[5]。其中兒童特發(fā)性PAH約占兒童PAH患者的35%~60%,預(yù)后差,死亡率高,該類疾病常見癥狀為勞累性呼吸困難和暈厥。而兒童先天性心臟病相關(guān)PAH占其24%~52%,其診斷與治療與其它類型的PAH有所不同,除手術(shù)前后的靶向藥藥物治療外,診斷還主要涉及心導(dǎo)管檢查和急性肺血管擴張試驗(AVT)。所以掌握兒童PAH的臨床癥狀和各項檢查手段的特點對于診斷很重要。在中國,沒有全國或多中心有關(guān)兒童PAH的注冊研究。以上分類是否適用于臨床仍需進一步實驗研究證實。多個醫(yī)療中心也在尋求更優(yōu)的分類方法。

    3 診斷

    PAH在早期階段很難被發(fā)現(xiàn),通常從初發(fā)癥狀到明確診斷長達1~2年。雖然在不同年齡人群發(fā)病癥狀多樣,但最終的結(jié)果都是組織乏氧和心輸出量減少[6]。新生兒通常出現(xiàn)的癥狀是發(fā)紺、呼吸急促、心動過速和/或者發(fā)育遲緩。隨著年齡的增長,逐漸表現(xiàn)出活動后呼吸困難、疲勞、胸痛、生長發(fā)育遲緩和/或右心功能不全等。由于癥狀特異性低,兒童PAH在診斷之前經(jīng)常被誤診為哮喘、癲癇或迷走神經(jīng)性暈厥等。所以兒童PAH的最初診斷必須是由專業(yè)且經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心根據(jù)患者病史、體格檢查及相關(guān)檢查綜合評估。常用的檢查手段有超聲心動圖、右心導(dǎo)管檢查、心臟磁共振和生物標記物等。

    鑒于心導(dǎo)管檢查存在一定風險,多普勒超聲心動圖是診斷和隨訪最好的無創(chuàng)性檢查方法。在不合并肺動脈瓣狹窄和右室流出道梗阻時,通過三尖瓣反流速度估測出的右心室收縮壓作為PAP[6]。且通過測定體循環(huán)壓力來計算出PAP與體循環(huán)壓力比值。雖超聲心動圖與磁共振檢查相比人為主觀性較大,準確性較低,但由于操作簡單方便,超聲仍是臨床初步篩查和隨訪時的重要檢查手段。

    右心導(dǎo)管檢查是PAH診斷的金標準,也可評估疾病的嚴重程度,監(jiān)測治療效果及指導(dǎo)調(diào)整治療方案。除危重患者外,PAH患者靶向治療之前均應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查?;純涸谥委?~6個月或者病情加重時建議復(fù)查右心導(dǎo)管檢查[3]。在無禁忌證的情況下右心導(dǎo)管時均應(yīng)行AVT。兒童AVT陽性指征:①心排血量增加或不變時,mPAP下降幅度>10 mmHg,且<40 mmHg。②在心排指數(shù)降低或不變時,且PVR與體循環(huán)阻力比值減小或不變時,mPAP下降>20%。REVEAL研究[7-9]顯示:北美洲地區(qū)兒童PAH患者AVT陽性率達30%~50%,而英國和荷蘭地區(qū)兒童PAH患者AVT陽性率與成人一樣,僅有10%。不同地區(qū)、人群的差異性較大,所以兒童多長時間進行一次AVT試驗?zāi)壳吧写鏍幾h。大部分先天性心臟病患兒在手術(shù)修補之前無需行右心導(dǎo)管檢查,但合并嚴重PAH的患兒在行手術(shù)之前行AVT,當PVRI下降到6~8WU.m2或者PVR與體循環(huán)血管阻力比值<0.3時,可考慮行外科修補手術(shù)[10-12]。

    隨著技術(shù)的進步,磁共振顯像(MRI)越來越成為診斷和評價心血管疾患的重要手段。心臟MRI可以評估心室大小、功能、兩心腔容積、肺血流量等,但對于連續(xù)、頻繁的隨訪監(jiān)測心臟超聲更適合[13,14]。盡管目前MRI評價PAH還不能代替右心導(dǎo)管檢查術(shù),但是MRI介導(dǎo)的右心導(dǎo)管術(shù)聯(lián)合技術(shù)即可明確診斷PAH又可避免傳統(tǒng)右心導(dǎo)管術(shù)輻射危害,未來將有很大的發(fā)展空間。

    6分鐘步行試驗可估測兒童PAH患者的活動耐量。考慮到兒童的年齡、性別和腿長問題,目前尚沒有規(guī)范化的六分鐘步行試驗診斷標準[15]。尚無研究顯示六分鐘步行試驗與兒童PAH生存率的相關(guān)性。

    已有研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽(BNP)或者NT-proBNP與兒童PAH預(yù)后呈負相關(guān),用于臨床診斷與隨訪觀察治療療效[16]。BNP>50 pg/ml或者NT-proBNP>300 pg/ml的PAH患兒的預(yù)后較差,死亡率高[17]。BNP可能成為肺支氣管發(fā)育不良和先天性橫膈膜疝相關(guān)的PAH的判斷預(yù)后的生物標記物[18]。

    4 藥物治療

    伴有右心衰竭癥狀的兒童PAH患者建議給予洋地黃類強心藥物和利尿劑,但應(yīng)在臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生密切觀察中使用??鼓幬锊煌扑]用于兒童PAH患者,而特發(fā)性PAH患者例外,因為這類患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。經(jīng)驗推薦使用華法林時INR值應(yīng)控在1.5~2.0之間。但抗凝治療是否降低患者死亡率目前尚無研究。

    目前,國際上常應(yīng)用于成人PAH的藥物包括鈣離子拮抗劑(需AVT陽性) 、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶--5抑制劑以及前列環(huán)素類似物等,但鈣離子拮抗劑未被公認用于1歲以內(nèi)的患兒,且在兒童PAH患者中其治療效果也很有限。兒童PAH患者的靶向藥物的治療效果的研究很少,多由臨床經(jīng)驗和小樣本的觀察研究而來。治療目標是擴張肺動脈、減輕臨床癥狀。常見的三種靶向藥物治療如下:

    4.1 磷酸二酯酶抑制劑 cGMP使血管平滑肌松弛。磷酸二酯酶(PDE)可使cGMP水解為GMP,從而降低細胞內(nèi)cGMP水平使平滑肌舒張作用減弱。最常見的磷酸二酯酶-5-抑制劑,如西地那非和他達拉非。

    西地那非已經(jīng)公認可用12歲以上的PAH患兒。Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G等[19]對年齡在1~17歲PAH患兒,隨機,雙盲,安慰劑對照,為期16周的研究發(fā)現(xiàn):服用中等量和高劑量的西地那非的患兒WHO心功能分級、平均PAP和PVR均得到改善,但低劑量的西地那非治療療效并不明顯。然而試驗顯示長期服用高劑量的西地那非可明顯增加PAH患兒的死亡率[20]。因此,目前一致認為應(yīng)盡量避免使用高劑量西地那非,除非在可供選擇的藥物有限或密切觀察的情況下。研究顯示在右心室過渡伸縮的患者中發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶分泌增多,其抑制劑也可改善其伸縮,所以西地那非對右心室肥厚患者更加有益[2]。

    他達拉非由于半衰期長,日服一次,可增加患者依從性的特點成為最近研究的熱點。針對51個患者的臨床研究表明他達拉非在緩解臨床癥狀、改善血氧及增加活動耐量方面比西地那非更好,且副作用小[21,22]。小兒用藥并沒有標準化的使用劑量,且他達拉非目前并未被FDA認可使用。

    4.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種很強的血管收縮劑和細胞增殖的刺激物,通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑,是唯一被歐洲藥品管理局認可應(yīng)用在年齡≥2歲的PAH患兒身上內(nèi)皮素受體拮抗劑。一項針對86個兒童患者,為期14周的波生坦單藥治療研究顯示:波生坦能改善臨床癥狀、增加活動耐量,2年生存率達91%[4]。也有研究顯示波生坦在短期治療內(nèi)可明顯改善兒童和成人PAH患者的WHO心功能分級和活動耐量,但1年之后兒童較成人更易出現(xiàn)治療療效下降甚至病情惡化的情況[23]。服藥期間需要監(jiān)測肝功,有2.7%的兒童(1~2歲)PAH患者和2.8%的大于12歲的PAH患者在治療期間會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高[24]。

    安立生坦是內(nèi)皮素A受體拮抗劑,一項針對38個兒童PAH患者的試驗研究顯示:安立生坦與波生坦均可降低患者mPAP和WHO心功能分級[25]。波生坦和磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用可互相影響血藥濃度,所以必需在密切觀察下使用。而安立生坦與磷酸二酯酶抑制劑無藥物之間的相互作用,只需每日服用一次,肝損傷小,所以在兒科的臨床應(yīng)用在逐漸增加。

    馬西替坦是從波生坦衍生而來的雙向內(nèi)皮素拮抗劑。與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑相比較,關(guān)于成人的研究顯示它可提高與受體結(jié)合能力,增加活動耐量,藥物之間的相互作用少見,無肝臟損傷,降低死亡率與發(fā)病率[2]。但關(guān)于兒童PAH患者治療的相關(guān)研究很少,其在兒童患者中有很大的潛在作用。

    4.3 前列環(huán)素類 前列環(huán)素是一種花生四烯酸代謝物,一種強效的血管擴張劑,通過環(huán)磷酸腺苷途徑活化蛋白激酶A進而致平滑肌松弛。此外前列環(huán)素能抗血栓形成,抑制細胞增殖和抗炎作用。

    依前列醇,第一個被FDA(美國食物藥品管理局)批準用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物,研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇可改善特發(fā)性PAH和先天性心臟病導(dǎo)致的PAH患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)。靜脈應(yīng)用依前列醇建議從小劑量(2 μg/kg/min)開始逐漸增加直至最佳劑量,即出現(xiàn)副作用(惡心、腹瀉、下頜痛、骨痛或頭痛)前最大劑量。兒童最佳劑量一般在40~150μg/(kg·min),通常大于成人最佳劑量。一項針對兒童的研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇4年生存率達94%,10年治療成功率(定義為未死亡,未行心肺移植,未行房間隔造口術(shù))達37%[26]。但其兩個主要缺點是半衰期短和常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定。注意不能突然停藥,因為可能導(dǎo)致部分患者病情惡化甚至死亡。

    曲前列環(huán)素是一種可選擇性的前列環(huán)素類似物,已經(jīng)被食品藥品監(jiān)督局批準可允許靜脈內(nèi)、口服、吸入及皮下等方式使用。與依前列醇相比較,它的半衰期長,室溫下性質(zhì)穩(wěn)定及副作用少等優(yōu)點。曲前列環(huán)素能明顯改善血流動力學(xué)、心功能分級和六分鐘步行距離等指標,在磷酸二酯酶抑制劑無效或波生坦、靜脈使用依前列醇無效時可考慮使用曲前列環(huán)素[27]。吸入性的曲前列環(huán)素對系統(tǒng)的影響更小,也可在門診使用,所以臨床應(yīng)用價值更大[28]。

    伊洛前列素是前列環(huán)素類似物,是吸入性制劑。但需要每天吸入6~9 次/d,對患者配合度要求較高,這對兒童患者來說較為困難。伊洛前列素代謝毒性小,系統(tǒng)影響性小,更有益于急癥護理[29]。

    新生兒和兒童PAH的治療通常需要聯(lián)合治療:①輕度:單用磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑。②中度:磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素雙聯(lián)治療。③重度:前列環(huán)素或/和磷酸二酯酶抑制劑或/和內(nèi)皮素受體拮抗劑。

    4.4 治療新趨向 利奧西呱是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的激動劑??扇苄曾B苷酸環(huán)化酶是重要的信號傳導(dǎo)酶,可以被一氧化氮(NO)激活來催化三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP),是目前唯一已知的NO受體。利奧西呱對PAH患者的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗正在進行,目前研究結(jié)果已經(jīng)顯示能夠改善血流動力學(xué)和心功能分級。但目前尚無關(guān)于利奧西呱對于兒童PAH患者的研究[30]。.

    Selexipag是一種是一種高選擇性的口服前列環(huán)素受體激動劑。一項臨床試驗納入了1156例成人PAH患者,接受Selexipag治療1.4年(中位數(shù)),結(jié)果顯示該藥有良好的安全性和有效性,藥物不良反應(yīng)少,與安慰劑相比可有效降低PAH住院率和疾病惡化風險[30]。Selexipag的不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、下頜疼痛、惡心、肌痛、嘔吐、肢體疼痛及潮紅等。

    法舒地爾是Rho-激酶抑制劑,Rho-激酶是鳥苷酸三磷酸酶效應(yīng)劑,可以導(dǎo)致平滑肌收縮。有9個研究對象的小樣本研究顯示靜脈給法舒地爾可使肺血管阻力降低17%[30]。

    已經(jīng)證實PAH患者線粒體異常,導(dǎo)致糖酵解和有氧代謝失衡。二氯乙酸鹽能夠逆轉(zhuǎn)PAH動物模型體內(nèi)的糖酵解和有氧代謝的失衡。目前正在進行二氯乙酸鹽對PAH患者的有效性和安全性的I期非盲性試驗[30]。

    骨形成蛋白受體2(BMPR2)的基因突變導(dǎo)致遺傳性PAH,特發(fā)性PAH患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)該蛋白功能減弱,利用腺病毒基因?qū)隑MPR2可改善PAH大鼠的缺氧癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)他可莫司可上調(diào)BMPR2[30]。

    5 總結(jié)

    雖然兒童PAH與成人PAH有許多相似之處,但因兒童特有的特點和其特殊的肺血管特點,在診斷與藥物治療方面與成人不盡相同。其篩查、診斷、治療及隨訪須是專業(yè)、經(jīng)驗豐富的醫(yī)療團隊進行。對于兒童PAH人群來說,目前仍需大量研究來優(yōu)化篩查、診斷及治療,不同的病理生理變化給予個體化治療方案都需要進一步研究。

    [1] Maxwell BG,Nies MK,Ajuba-Iwuji CC,et al. Trends in Hospitalization for Pediatric Pulmonary Hypertension[J]. Pediatrics, 2015,136(2):241-50.

    [2] Latus H,Delhaas T,Schranz D,et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension in children[J]. Nat Rev Cardiol, 2015,12(4):244-54.

    [3] Abman SH,Hansmann G,Archer SL,et al. Pediatric Pulmonary Hypertension: Guidelines From the American Heart Association and American Thoracic Society[J]. Circulation,2015,132(21):2037-99.

    [4] Rosenzweig EB,Ivy DD,Widlitz A,et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2005,46(4):697-704.

    [5] Berger RM,Beghetti M,Humpl T,et al. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study[J]. Lancet, 2012,379(9815):537-46.

    [6] Brown LM,Chen H,Halpern S,et al. Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry[J]. Chest, 2011,140(1):19-26.

    [7] Moledina S,Hislop AA,Foster H,et al. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study[J]. Heart, 2010,96(17):1401-6.

    [8] Haworth SG,Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006[J]. Heart,2009,95(4):312-7.

    [9] van Loon RL,Roofthooft MT,Hillege HL,et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and characterization during the period 1991 to 2005[J]. Circulation, 2011,124(16):1755-64.

    [10] Vogel JH,McNamara DG,Blount SG. Role of hypoxia in determining pulmonary vascular resistance in infants with ventricular septal defects[J]. Am J Cardiol,1967,20(3):346-9.

    [11] Weidman WH,Blount SG,DuShane JW,et al. Clinical course in ventricular septal defect[J]. Circulation, 1977,56(1 Suppl):I56-69.

    [12] Neutze JM,Ishikawa T,Clarkson PM,et al. Assessment and followup of patients with ventricular septal defect and elevated pulmonary vascular resistance[J]. Am J Cardiol,1989,63(5):327-31.

    [13] Geva T,Sandweiss BM,Gauvreau K,et al. Factors associated with impaired clinical status in long-term survivors of tetralogy of Fallot repair evaluated by magnetic resonance imaging[J]. J Am Coll Cardiol, 2004,43(6):1068-74.

    [14] Sarikouch S,Koerperich H,Dubowy KO,et al. Impact of gender and age on cardiovascular function late after repair of tetralogy of Fallot: percentiles based on cardiac magnetic resonance[J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2011,4(6):703-11.

    [15] Lammers AE,Hislop AA,Flynn Y,et al. The 6-minute walk test: normal values for children of 4-11 years of age[J]. Arch Dis Child, 2008,93(6):464-8.

    [16] Nagaya N,Nishikimi T,Okano Y,et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 1998,31(1):202-8.

    [17] Abman SH,Raj U. Towards improving the care of children with pulmonary hypertension: The rationale for developing a Pediatric Pulmonary Hypertension Network[J]. Prog Pediatr Cardiol, 2009,27(1-2):3-6.

    [18] Steurer MA,Moon-Grady AJ,Fineman JR,et al. B-type natriuretic peptide: prognostic marker in congenital diaphragmatic hernia[J]. Pediatr Res, 2014,76(6):549-54.

    [19] Barst RJ,Ivy D,Dingemanse J,et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Clin Pharmacol Ther, 2003,73(4):372-82.

    [20] Barst RJ,Beghetti M,Pulido T,et al. STARTS-2: long-term survival with oral sildenafil monotherapy in treatment-naive pediatric pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation, 2014,129(19):1914-23.

    [21] Sabri MR,Beheshtian E. Comparison of the therapeutic and side effects of tadalafil and sildenafil in children and adolescents with pulmonary arterial hypertension[J]. Pediatr Cardiol, 2014,35(4):699-704.

    [22] Takatsuki S,Calderbank M,Ivy DD. Initial experience with tadalafil in pediatric pulmonary arterial hypertension[J]. Pediatr Cardiol, 2012,33(5):683-8.

    [23] van Loon RL,Hoendermis ES,Duffels MG,et al. Long-term effect of bosentan in adults versus children with pulmonary arterial hypertension associated with systemic-to-pulmonary shunt: does the beneficial effect persist[J]. Am Heart J, 2007,154(4):776-82.

    [24] Beghetti M,Hoeper MM,Kiely DG,et al. Safety experience with bosentan in 146 children 2-11 years old with pulmonary arterial hypertension: results from the European Postmarketing Surveillance program[J]. Pediatr Res, 2008,64(2):200-4.

    [25] Takatsuki S,Rosenzweig EB,Zuckerman W,et al. Clinical safety, pharmacokinetics, and efficacy of ambrisentan therapy in children with pulmonary arterial hypertension[J]. Pediatr Pulmonol, 2013,48(1):27-34.

    [26] Yung D,Widlitz AC,Rosenzweig EB,et al. Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation, 2004,110(6):660-5.

    [27] Levy M,Celermajer DS,Bourges-Petit E,et al. Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory pediatric pulmonary hypertension[J]. J Pediatr,2011,158(4):584-8.

    [28] Krishnan U,Takatsuki S,Ivy DD,et al. Effectiveness and safety of inhaled treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in children[J]. Am J Cardiol,2012,110(11):1704-9.

    [29] Vorhies EE,Ivy DD. Drug treatment of pulmonary hypertension in children[J]. Paediatr Drugs, 2014,16(1):43-65.

    [30] McLaughlin VV,Shah SJ,Souza R,et al. Management of pulmonary arterial hypertension[J]. J Am Coll Cardiol,2015,65(18):1976-97.

    R543.2

    A

    1674-4055(2017)03-0377-03

    1150000 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

    吳炳祥,E-mail:wubingxiang1964@163.com

    10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.36

    猜你喜歡
    磷酸二酯心導(dǎo)管內(nèi)皮素
    心導(dǎo)管術(shù)的ICD-9-CM-3編碼探討及案例分析
    淺談磷酸二酯鍵的生成與斷裂
    內(nèi)皮素-1對牙周膜細胞腫瘤壞死因子及白介素-1β表達的影響
    新型磷酸二酯酶4抑制劑氯比普蘭改善老年小鼠的認知功能障礙
    探析急性心肌梗死心臟介入手術(shù)配合及護理效果觀察
    和肽素與大內(nèi)皮素-1及N末端腦鈉肽對心力衰竭的預(yù)后價值
    磷酸二酯酶及其抑制劑的研究進展
    超聲心動圖無創(chuàng)性評估肺血管阻力
    糖脈康顆粒治療2型糖尿病的療效觀察及其對血管內(nèi)皮素-1的影響
    中成藥(2014年11期)2014-02-28 22:30:12
    熱療對2’,3’-環(huán)核苷酸3’-磷酸二酯酶表達和C6膠質(zhì)瘤細胞侵襲作用的影響
    岛国在线观看网站| 国产91精品成人一区二区三区| 咕卡用的链子| 很黄的视频免费| 久久久国产精品麻豆| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产精品野战在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 成人欧美大片| 精品久久久精品久久久| 天天一区二区日本电影三级 | 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品免费视频内射| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲 国产 在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 一级a爱视频在线免费观看| 国产99白浆流出| 日韩精品青青久久久久久| 国产在线观看jvid| 在线永久观看黄色视频| 99国产精品免费福利视频| 亚洲人成77777在线视频| 欧美日韩乱码在线| 亚洲精华国产精华精| 两性夫妻黄色片| 后天国语完整版免费观看| 99久久国产精品久久久| 老司机福利观看| www.精华液| 怎么达到女性高潮| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲专区字幕在线| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产又色又爽无遮挡免费看| 在线免费观看的www视频| 国产成人精品久久二区二区91| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久午夜亚洲精品久久| e午夜精品久久久久久久| 亚洲avbb在线观看| 我的亚洲天堂| 国产亚洲精品一区二区www| 精品久久久精品久久久| 久久国产精品影院| 少妇粗大呻吟视频| 身体一侧抽搐| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲第一青青草原| 午夜福利免费观看在线| cao死你这个sao货| 久9热在线精品视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 午夜久久久久精精品| 国产精品野战在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 一进一出好大好爽视频| 国产午夜精品久久久久久| 两个人视频免费观看高清| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久这里只有精品19| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久青草综合色| 搞女人的毛片| 久久久久久免费高清国产稀缺| 自线自在国产av| av超薄肉色丝袜交足视频| 91国产中文字幕| 亚洲一区高清亚洲精品| 级片在线观看| 精品国产国语对白av| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日日干狠狠操夜夜爽| 成人手机av| 国产97色在线日韩免费| 91大片在线观看| 正在播放国产对白刺激| 大码成人一级视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美激情久久久久久爽电影 | av福利片在线| 国产精品久久电影中文字幕| 真人做人爱边吃奶动态| 9热在线视频观看99| 国产精品综合久久久久久久免费 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产精华一区二区三区| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 欧美大码av| 天天一区二区日本电影三级 | bbb黄色大片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲国产欧美网| 日韩中文字幕欧美一区二区| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 19禁男女啪啪无遮挡网站| av网站免费在线观看视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一区福利在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲精华国产精华精| 极品人妻少妇av视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 亚洲专区字幕在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产精品久久久人人做人人爽| 一个人免费在线观看的高清视频| www.www免费av| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品电影一区二区三区| av免费在线观看网站| 国产男靠女视频免费网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产三级黄色录像| 午夜亚洲福利在线播放| a级毛片在线看网站| 国内精品久久久久久久电影| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲国产精品合色在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 1024香蕉在线观看| 一夜夜www| 精品国产一区二区久久| av天堂久久9| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 韩国精品一区二区三区| 亚洲av美国av| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲人成电影免费在线| svipshipincom国产片| 一本大道久久a久久精品| ponron亚洲| 黄片小视频在线播放| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99riav亚洲国产免费| 嫩草影视91久久| 两个人免费观看高清视频| 91成年电影在线观看| 1024视频免费在线观看| 女人被狂操c到高潮| 可以在线观看毛片的网站| 国产精品亚洲一级av第二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| a在线观看视频网站| 国产激情久久老熟女| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品乱码久久久久久99久播| 夜夜爽天天搞| 亚洲成国产人片在线观看| 99国产精品99久久久久| 老司机靠b影院| 免费在线观看完整版高清| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| a在线观看视频网站| 国产精品永久免费网站| 天天一区二区日本电影三级 | 十分钟在线观看高清视频www| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品国产高清国产av| 无遮挡黄片免费观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产欧美日韩一区二区精品| 黄片播放在线免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 深夜精品福利| 免费看十八禁软件| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品国产高清国产av| 久久人人精品亚洲av| 成人亚洲精品一区在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 91老司机精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 丰满的人妻完整版| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品欧美国产一区二区三| 最近最新中文字幕大全电影3 | 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品国产高清国产av| 亚洲国产精品sss在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 香蕉国产在线看| 9色porny在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 男女下面进入的视频免费午夜 | 午夜福利一区二区在线看| 丝袜美腿诱惑在线| 很黄的视频免费| 在线国产一区二区在线| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产xxxxx性猛交| 老汉色∧v一级毛片| 一a级毛片在线观看| 久久中文看片网| 精品久久久久久,| 日韩欧美免费精品| 免费不卡黄色视频| 黄片播放在线免费| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 黑人操中国人逼视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品1区2区在线观看.| 88av欧美| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 成人永久免费在线观看视频| 午夜福利欧美成人| 色播亚洲综合网| 国产成人欧美在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| 乱人伦中国视频| 成人免费观看视频高清| 精品国产一区二区久久| 咕卡用的链子| 午夜影院日韩av| 99国产精品免费福利视频| 欧美乱妇无乱码| 黄片播放在线免费| 亚洲精品国产区一区二| 午夜福利,免费看| 在线观看免费日韩欧美大片| 最近最新中文字幕大全电影3 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 最近最新中文字幕大全免费视频| 女人被狂操c到高潮| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 激情视频va一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 中国美女看黄片| 亚洲天堂国产精品一区在线| 在线观看免费视频日本深夜| 91麻豆精品激情在线观看国产| a在线观看视频网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 88av欧美| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久国产亚洲av麻豆专区| 老司机靠b影院| 国产精品九九99| 精品国产一区二区久久| 咕卡用的链子| 搡老岳熟女国产| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品久久久久久成人av| 97人妻天天添夜夜摸| av视频免费观看在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | av超薄肉色丝袜交足视频| 日本三级黄在线观看| 一级黄色大片毛片| 亚洲激情在线av| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 中文字幕av电影在线播放| 韩国精品一区二区三区| 久久中文字幕一级| 亚洲男人的天堂狠狠| 又紧又爽又黄一区二区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 午夜老司机福利片| 国产免费男女视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 大型黄色视频在线免费观看| 免费看美女性在线毛片视频| 国产亚洲欧美精品永久| 又紧又爽又黄一区二区| 一二三四社区在线视频社区8| 嫁个100分男人电影在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 丁香欧美五月| 1024视频免费在线观看| 午夜免费鲁丝| 91成人精品电影| 欧美日韩乱码在线| 久久影院123| 久久婷婷成人综合色麻豆| or卡值多少钱| 午夜福利成人在线免费观看| 国产午夜福利久久久久久| 久久久久久大精品| 久久草成人影院| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 长腿黑丝高跟| e午夜精品久久久久久久| 老司机在亚洲福利影院| 国产精品一区二区三区四区久久 | 桃红色精品国产亚洲av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 视频在线观看一区二区三区| 亚洲 欧美一区二区三区| 无遮挡黄片免费观看| 又大又爽又粗| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 久久久久久大精品| 老司机福利观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲视频免费观看视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 在线观看舔阴道视频| 两个人免费观看高清视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 搞女人的毛片| 久久中文看片网| 很黄的视频免费| 亚洲专区国产一区二区| 90打野战视频偷拍视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲中文av在线| 亚洲欧美精品综合久久99| 精品国产亚洲在线| 嫩草影院精品99| 亚洲精品国产色婷婷电影| 免费在线观看影片大全网站| 欧美日韩乱码在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| av天堂在线播放| 久久久久久久久久久久大奶| 可以在线观看毛片的网站| 欧美在线黄色| 久9热在线精品视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲色图av天堂| 国产精品二区激情视频| 狂野欧美激情性xxxx| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美一区二区精品小视频在线| 满18在线观看网站| 亚洲在线自拍视频| 91成人精品电影| 两性夫妻黄色片| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲视频免费观看视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜激情av网站| 精品久久久久久久毛片微露脸| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美一区二区精品小视频在线| 色播亚洲综合网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲视频免费观看视频| 免费不卡黄色视频| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 丝袜人妻中文字幕| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 欧美午夜高清在线| 在线观看免费午夜福利视频| 久久青草综合色| 黄色 视频免费看| 变态另类丝袜制服| 欧美乱妇无乱码| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产一卡二卡三卡精品| 这个男人来自地球电影免费观看| 伦理电影免费视频| 久久香蕉精品热| 免费在线观看完整版高清| 禁无遮挡网站| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 亚洲五月天丁香| 多毛熟女@视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 日本 av在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 日韩欧美国产在线观看| 久热爱精品视频在线9| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲五月天丁香| av天堂久久9| 99re在线观看精品视频| 人人妻人人澡人人看| 亚洲欧美激情在线| 日韩欧美免费精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| av视频免费观看在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 老司机靠b影院| 又大又爽又粗| 岛国在线观看网站| 国产成人精品在线电影| 亚洲在线自拍视频| 日本 av在线| 亚洲成国产人片在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 日韩高清综合在线| 亚洲最大成人中文| 免费高清在线观看日韩| 看免费av毛片| 亚洲激情在线av| 精品久久久久久成人av| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 亚洲全国av大片| 国产成人影院久久av| 超碰成人久久| 嫩草影院精品99| 亚洲精品av麻豆狂野| 在线免费观看的www视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 午夜日韩欧美国产| 变态另类丝袜制服| 国产精品 欧美亚洲| 国产成人系列免费观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 麻豆av在线久日| 日韩精品中文字幕看吧| 99国产综合亚洲精品| 日日夜夜操网爽| 精品乱码久久久久久99久播| 欧美国产日韩亚洲一区| 午夜福利欧美成人| 亚洲成国产人片在线观看| 精品人妻1区二区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成在线人永久免费视频| 免费高清在线观看日韩| 国产激情欧美一区二区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 一a级毛片在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 在线观看一区二区三区| www国产在线视频色| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲 国产 在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 黄色成人免费大全| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| videosex国产| 一级毛片女人18水好多| 在线免费观看的www视频| 级片在线观看| 久热这里只有精品99| 成人亚洲精品av一区二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 老汉色∧v一级毛片| 男人的好看免费观看在线视频 | 欧美国产日韩亚洲一区| avwww免费| 色av中文字幕| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 三级毛片av免费| 午夜视频精品福利| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 搡老妇女老女人老熟妇| 91在线观看av| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品国内亚洲2022精品成人| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美大码av| 亚洲激情在线av| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品 欧美亚洲| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成熟少妇高潮喷水视频| 一a级毛片在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久狼人影院| 老司机福利观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| www.精华液| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产精品永久免费网站| 丰满的人妻完整版| 天堂影院成人在线观看| 国产精品,欧美在线| 最新美女视频免费是黄的| 精品乱码久久久久久99久播| 黄片播放在线免费| 99国产精品免费福利视频| 国产99久久九九免费精品| 欧美激情极品国产一区二区三区| 99精品在免费线老司机午夜| 久久香蕉国产精品| 热re99久久国产66热| 久久精品人人爽人人爽视色| 9191精品国产免费久久| 大陆偷拍与自拍| 午夜日韩欧美国产| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲一区二区三区不卡视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| www日本在线高清视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 9热在线视频观看99| 中亚洲国语对白在线视频| 在线观看66精品国产| 高清毛片免费观看视频网站| 色哟哟哟哟哟哟| 人人妻人人澡人人看| 免费看a级黄色片| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲片人在线观看| 国产片内射在线| 亚洲久久久国产精品| 窝窝影院91人妻| 黑丝袜美女国产一区| 国产亚洲精品av在线| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 老司机深夜福利视频在线观看| 日本a在线网址| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 可以在线观看的亚洲视频| av中文乱码字幕在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 一级毛片精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 波多野结衣巨乳人妻| 午夜亚洲福利在线播放| 国产精品国产高清国产av| 又大又爽又粗| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 日本vs欧美在线观看视频| 无遮挡黄片免费观看| 午夜成年电影在线免费观看| 在线免费观看的www视频| 免费一级毛片在线播放高清视频 | av电影中文网址| 大型av网站在线播放| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产欧美日韩一区二区精品| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 在线av久久热| 精品一品国产午夜福利视频| 久久人妻av系列| 国产三级黄色录像| 无限看片的www在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 激情视频va一区二区三区| 人人妻人人澡人人看| 美女免费视频网站| 91大片在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 一级片免费观看大全| 欧美日韩黄片免| 两人在一起打扑克的视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产高清videossex| 日韩三级视频一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久亚洲真实| 国产成人欧美| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 国产高清激情床上av| 午夜免费鲁丝| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 成年版毛片免费区| 午夜精品在线福利| 国产三级在线视频| 日本三级黄在线观看| 变态另类丝袜制服| 欧美乱色亚洲激情| 国产成人影院久久av| 好男人电影高清在线观看| 精品日产1卡2卡| 免费在线观看完整版高清| netflix在线观看网站| 电影成人av| 纯流量卡能插随身wifi吗| 99久久综合精品五月天人人| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 咕卡用的链子| 久久久久国内视频| 波多野结衣高清无吗| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产午夜精品久久久久久| 757午夜福利合集在线观看| 久久午夜亚洲精品久久|