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    兒童肺動脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

    2017-01-12 19:47:38李亞平吳炳祥
    關(guān)鍵詞:磷酸二酯心導(dǎo)管內(nèi)皮素

    李亞平,吳炳祥

    · 綜述 ·

    兒童肺動脈高壓的診斷與藥物治療現(xiàn)狀

    李亞平1,吳炳祥1

    肺動脈高壓(PAH)是多種臨床疾病發(fā)展的最終階段,因其高患病率及死亡率備受關(guān)注。可能是人們對該病認識的提高或該病的患病率在增加,目前因PAH住院的兒童患者越來越多[1]。雖然兒童與成人PAH有許多相似之處,但因兒童具有特殊肺血管的生理病理改變,其發(fā)病機制、臨床分類及治療方法均與成人有所不同。目前關(guān)于PAH的診斷、分類、治療及預(yù)后的實驗研究人群幾乎是成人,兒童PAH的診斷與治療的實驗資料有限,且存在一定爭議。本文著重闡述目前兒童PAH的診斷與藥物治療現(xiàn)狀。

    1 定義

    兒童PAH定義為年齡>3個月,平靜呼吸時由右心導(dǎo)管檢查測得肺動脈平均壓(mPAP)≥25 mmHg[2]。在子宮內(nèi)胎兒PAP與肺血管阻力(PVR)均處于較高水平,新生兒出生時存在生理性PAH,在出生后最初幾個月內(nèi)PAP逐漸下降,至出生后3個月PAP水平與成人相似。但由于出生后受多種因素(常見的病因有:先天性心臟病、先天性橫膈膜疝、肺支氣管發(fā)育不良、新生兒呼吸窘迫綜合癥及胎糞吸入綜合癥等)影響,使其由胎兒循環(huán)狀態(tài)向成人循環(huán)狀態(tài)過渡時發(fā)生障礙使PAP未降至正常水平。即使PAP降至成人水平,但其體循環(huán)壓力也明顯低于成人,且在同一mPAP 水平下,不同的PVR的先天性心臟病患兒的預(yù)后也有很大差異。所以僅根據(jù)mPAP來定義兒童PAH是不準確的,在2011年P(guān)anama肺血管研討會上指出即使mPAP<25 mmHg,若肺血管阻力指數(shù)(PVRI)≥3 wood單位或跨肺壓>6 mmHg亦可診斷為兒童PAH。許多兒科臨床醫(yī)生在診斷兒童PAH時也把PVR與體循環(huán)阻力之比考慮進去[3,4]。

    2 分類

    2015 ESC將肺高血壓分為五類,其中第一大類PAH包括特發(fā)性PAH、遺傳性PAH以及兒童常見的先天性心臟病相關(guān)性PAH,也包括新生兒持續(xù)性PAH。但考慮到兒童特殊的心肺血管發(fā)育特點,兒童PAH的發(fā)病機制與成人有所不同,一些學(xué)者提出以下兒童PAH分類方法:①特發(fā)性PAH;②先天性心臟病相關(guān)PAH;③結(jié)蹄組織病相關(guān)PAH;④慢性肝病相關(guān)PAH;⑤HIV感染相關(guān)PAH;⑥藥物性PAH;⑦遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)PAH;⑧甲狀腺疾病相關(guān)PAH;⑨肺靜脈閉塞癥或肺毛細血管瘤;⑩其它[5]。其中兒童特發(fā)性PAH約占兒童PAH患者的35%~60%,預(yù)后差,死亡率高,該類疾病常見癥狀為勞累性呼吸困難和暈厥。而兒童先天性心臟病相關(guān)PAH占其24%~52%,其診斷與治療與其它類型的PAH有所不同,除手術(shù)前后的靶向藥藥物治療外,診斷還主要涉及心導(dǎo)管檢查和急性肺血管擴張試驗(AVT)。所以掌握兒童PAH的臨床癥狀和各項檢查手段的特點對于診斷很重要。在中國,沒有全國或多中心有關(guān)兒童PAH的注冊研究。以上分類是否適用于臨床仍需進一步實驗研究證實。多個醫(yī)療中心也在尋求更優(yōu)的分類方法。

    3 診斷

    PAH在早期階段很難被發(fā)現(xiàn),通常從初發(fā)癥狀到明確診斷長達1~2年。雖然在不同年齡人群發(fā)病癥狀多樣,但最終的結(jié)果都是組織乏氧和心輸出量減少[6]。新生兒通常出現(xiàn)的癥狀是發(fā)紺、呼吸急促、心動過速和/或者發(fā)育遲緩。隨著年齡的增長,逐漸表現(xiàn)出活動后呼吸困難、疲勞、胸痛、生長發(fā)育遲緩和/或右心功能不全等。由于癥狀特異性低,兒童PAH在診斷之前經(jīng)常被誤診為哮喘、癲癇或迷走神經(jīng)性暈厥等。所以兒童PAH的最初診斷必須是由專業(yè)且經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心根據(jù)患者病史、體格檢查及相關(guān)檢查綜合評估。常用的檢查手段有超聲心動圖、右心導(dǎo)管檢查、心臟磁共振和生物標記物等。

    鑒于心導(dǎo)管檢查存在一定風險,多普勒超聲心動圖是診斷和隨訪最好的無創(chuàng)性檢查方法。在不合并肺動脈瓣狹窄和右室流出道梗阻時,通過三尖瓣反流速度估測出的右心室收縮壓作為PAP[6]。且通過測定體循環(huán)壓力來計算出PAP與體循環(huán)壓力比值。雖超聲心動圖與磁共振檢查相比人為主觀性較大,準確性較低,但由于操作簡單方便,超聲仍是臨床初步篩查和隨訪時的重要檢查手段。

    右心導(dǎo)管檢查是PAH診斷的金標準,也可評估疾病的嚴重程度,監(jiān)測治療效果及指導(dǎo)調(diào)整治療方案。除危重患者外,PAH患者靶向治療之前均應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查?;純涸谥委?~6個月或者病情加重時建議復(fù)查右心導(dǎo)管檢查[3]。在無禁忌證的情況下右心導(dǎo)管時均應(yīng)行AVT。兒童AVT陽性指征:①心排血量增加或不變時,mPAP下降幅度>10 mmHg,且<40 mmHg。②在心排指數(shù)降低或不變時,且PVR與體循環(huán)阻力比值減小或不變時,mPAP下降>20%。REVEAL研究[7-9]顯示:北美洲地區(qū)兒童PAH患者AVT陽性率達30%~50%,而英國和荷蘭地區(qū)兒童PAH患者AVT陽性率與成人一樣,僅有10%。不同地區(qū)、人群的差異性較大,所以兒童多長時間進行一次AVT試驗?zāi)壳吧写鏍幾h。大部分先天性心臟病患兒在手術(shù)修補之前無需行右心導(dǎo)管檢查,但合并嚴重PAH的患兒在行手術(shù)之前行AVT,當PVRI下降到6~8WU.m2或者PVR與體循環(huán)血管阻力比值<0.3時,可考慮行外科修補手術(shù)[10-12]。

    隨著技術(shù)的進步,磁共振顯像(MRI)越來越成為診斷和評價心血管疾患的重要手段。心臟MRI可以評估心室大小、功能、兩心腔容積、肺血流量等,但對于連續(xù)、頻繁的隨訪監(jiān)測心臟超聲更適合[13,14]。盡管目前MRI評價PAH還不能代替右心導(dǎo)管檢查術(shù),但是MRI介導(dǎo)的右心導(dǎo)管術(shù)聯(lián)合技術(shù)即可明確診斷PAH又可避免傳統(tǒng)右心導(dǎo)管術(shù)輻射危害,未來將有很大的發(fā)展空間。

    6分鐘步行試驗可估測兒童PAH患者的活動耐量。考慮到兒童的年齡、性別和腿長問題,目前尚沒有規(guī)范化的六分鐘步行試驗診斷標準[15]。尚無研究顯示六分鐘步行試驗與兒童PAH生存率的相關(guān)性。

    已有研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽(BNP)或者NT-proBNP與兒童PAH預(yù)后呈負相關(guān),用于臨床診斷與隨訪觀察治療療效[16]。BNP>50 pg/ml或者NT-proBNP>300 pg/ml的PAH患兒的預(yù)后較差,死亡率高[17]。BNP可能成為肺支氣管發(fā)育不良和先天性橫膈膜疝相關(guān)的PAH的判斷預(yù)后的生物標記物[18]。

    4 藥物治療

    伴有右心衰竭癥狀的兒童PAH患者建議給予洋地黃類強心藥物和利尿劑,但應(yīng)在臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生密切觀察中使用??鼓幬锊煌扑]用于兒童PAH患者,而特發(fā)性PAH患者例外,因為這類患者易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。經(jīng)驗推薦使用華法林時INR值應(yīng)控在1.5~2.0之間。但抗凝治療是否降低患者死亡率目前尚無研究。

    目前,國際上常應(yīng)用于成人PAH的藥物包括鈣離子拮抗劑(需AVT陽性) 、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶--5抑制劑以及前列環(huán)素類似物等,但鈣離子拮抗劑未被公認用于1歲以內(nèi)的患兒,且在兒童PAH患者中其治療效果也很有限。兒童PAH患者的靶向藥物的治療效果的研究很少,多由臨床經(jīng)驗和小樣本的觀察研究而來。治療目標是擴張肺動脈、減輕臨床癥狀。常見的三種靶向藥物治療如下:

    4.1 磷酸二酯酶抑制劑 cGMP使血管平滑肌松弛。磷酸二酯酶(PDE)可使cGMP水解為GMP,從而降低細胞內(nèi)cGMP水平使平滑肌舒張作用減弱。最常見的磷酸二酯酶-5-抑制劑,如西地那非和他達拉非。

    西地那非已經(jīng)公認可用12歲以上的PAH患兒。Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G等[19]對年齡在1~17歲PAH患兒,隨機,雙盲,安慰劑對照,為期16周的研究發(fā)現(xiàn):服用中等量和高劑量的西地那非的患兒WHO心功能分級、平均PAP和PVR均得到改善,但低劑量的西地那非治療療效并不明顯。然而試驗顯示長期服用高劑量的西地那非可明顯增加PAH患兒的死亡率[20]。因此,目前一致認為應(yīng)盡量避免使用高劑量西地那非,除非在可供選擇的藥物有限或密切觀察的情況下。研究顯示在右心室過渡伸縮的患者中發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶分泌增多,其抑制劑也可改善其伸縮,所以西地那非對右心室肥厚患者更加有益[2]。

    他達拉非由于半衰期長,日服一次,可增加患者依從性的特點成為最近研究的熱點。針對51個患者的臨床研究表明他達拉非在緩解臨床癥狀、改善血氧及增加活動耐量方面比西地那非更好,且副作用小[21,22]。小兒用藥并沒有標準化的使用劑量,且他達拉非目前并未被FDA認可使用。

    4.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種很強的血管收縮劑和細胞增殖的刺激物,通過與內(nèi)皮素受體A、B結(jié)合發(fā)揮作用。波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑,是唯一被歐洲藥品管理局認可應(yīng)用在年齡≥2歲的PAH患兒身上內(nèi)皮素受體拮抗劑。一項針對86個兒童患者,為期14周的波生坦單藥治療研究顯示:波生坦能改善臨床癥狀、增加活動耐量,2年生存率達91%[4]。也有研究顯示波生坦在短期治療內(nèi)可明顯改善兒童和成人PAH患者的WHO心功能分級和活動耐量,但1年之后兒童較成人更易出現(xiàn)治療療效下降甚至病情惡化的情況[23]。服藥期間需要監(jiān)測肝功,有2.7%的兒童(1~2歲)PAH患者和2.8%的大于12歲的PAH患者在治療期間會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高[24]。

    安立生坦是內(nèi)皮素A受體拮抗劑,一項針對38個兒童PAH患者的試驗研究顯示:安立生坦與波生坦均可降低患者mPAP和WHO心功能分級[25]。波生坦和磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用可互相影響血藥濃度,所以必需在密切觀察下使用。而安立生坦與磷酸二酯酶抑制劑無藥物之間的相互作用,只需每日服用一次,肝損傷小,所以在兒科的臨床應(yīng)用在逐漸增加。

    馬西替坦是從波生坦衍生而來的雙向內(nèi)皮素拮抗劑。與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑相比較,關(guān)于成人的研究顯示它可提高與受體結(jié)合能力,增加活動耐量,藥物之間的相互作用少見,無肝臟損傷,降低死亡率與發(fā)病率[2]。但關(guān)于兒童PAH患者治療的相關(guān)研究很少,其在兒童患者中有很大的潛在作用。

    4.3 前列環(huán)素類 前列環(huán)素是一種花生四烯酸代謝物,一種強效的血管擴張劑,通過環(huán)磷酸腺苷途徑活化蛋白激酶A進而致平滑肌松弛。此外前列環(huán)素能抗血栓形成,抑制細胞增殖和抗炎作用。

    依前列醇,第一個被FDA(美國食物藥品管理局)批準用于治療PAH的前列環(huán)素類藥物,研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇可改善特發(fā)性PAH和先天性心臟病導(dǎo)致的PAH患者的臨床癥狀和血流動力學(xué)。靜脈應(yīng)用依前列醇建議從小劑量(2 μg/kg/min)開始逐漸增加直至最佳劑量,即出現(xiàn)副作用(惡心、腹瀉、下頜痛、骨痛或頭痛)前最大劑量。兒童最佳劑量一般在40~150μg/(kg·min),通常大于成人最佳劑量。一項針對兒童的研究顯示靜脈應(yīng)用依前列醇4年生存率達94%,10年治療成功率(定義為未死亡,未行心肺移植,未行房間隔造口術(shù))達37%[26]。但其兩個主要缺點是半衰期短和常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定。注意不能突然停藥,因為可能導(dǎo)致部分患者病情惡化甚至死亡。

    曲前列環(huán)素是一種可選擇性的前列環(huán)素類似物,已經(jīng)被食品藥品監(jiān)督局批準可允許靜脈內(nèi)、口服、吸入及皮下等方式使用。與依前列醇相比較,它的半衰期長,室溫下性質(zhì)穩(wěn)定及副作用少等優(yōu)點。曲前列環(huán)素能明顯改善血流動力學(xué)、心功能分級和六分鐘步行距離等指標,在磷酸二酯酶抑制劑無效或波生坦、靜脈使用依前列醇無效時可考慮使用曲前列環(huán)素[27]。吸入性的曲前列環(huán)素對系統(tǒng)的影響更小,也可在門診使用,所以臨床應(yīng)用價值更大[28]。

    伊洛前列素是前列環(huán)素類似物,是吸入性制劑。但需要每天吸入6~9 次/d,對患者配合度要求較高,這對兒童患者來說較為困難。伊洛前列素代謝毒性小,系統(tǒng)影響性小,更有益于急癥護理[29]。

    新生兒和兒童PAH的治療通常需要聯(lián)合治療:①輕度:單用磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑。②中度:磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素雙聯(lián)治療。③重度:前列環(huán)素或/和磷酸二酯酶抑制劑或/和內(nèi)皮素受體拮抗劑。

    4.4 治療新趨向 利奧西呱是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的激動劑??扇苄曾B苷酸環(huán)化酶是重要的信號傳導(dǎo)酶,可以被一氧化氮(NO)激活來催化三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP),是目前唯一已知的NO受體。利奧西呱對PAH患者的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗正在進行,目前研究結(jié)果已經(jīng)顯示能夠改善血流動力學(xué)和心功能分級。但目前尚無關(guān)于利奧西呱對于兒童PAH患者的研究[30]。.

    Selexipag是一種是一種高選擇性的口服前列環(huán)素受體激動劑。一項臨床試驗納入了1156例成人PAH患者,接受Selexipag治療1.4年(中位數(shù)),結(jié)果顯示該藥有良好的安全性和有效性,藥物不良反應(yīng)少,與安慰劑相比可有效降低PAH住院率和疾病惡化風險[30]。Selexipag的不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、下頜疼痛、惡心、肌痛、嘔吐、肢體疼痛及潮紅等。

    法舒地爾是Rho-激酶抑制劑,Rho-激酶是鳥苷酸三磷酸酶效應(yīng)劑,可以導(dǎo)致平滑肌收縮。有9個研究對象的小樣本研究顯示靜脈給法舒地爾可使肺血管阻力降低17%[30]。

    已經(jīng)證實PAH患者線粒體異常,導(dǎo)致糖酵解和有氧代謝失衡。二氯乙酸鹽能夠逆轉(zhuǎn)PAH動物模型體內(nèi)的糖酵解和有氧代謝的失衡。目前正在進行二氯乙酸鹽對PAH患者的有效性和安全性的I期非盲性試驗[30]。

    骨形成蛋白受體2(BMPR2)的基因突變導(dǎo)致遺傳性PAH,特發(fā)性PAH患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)該蛋白功能減弱,利用腺病毒基因?qū)隑MPR2可改善PAH大鼠的缺氧癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)他可莫司可上調(diào)BMPR2[30]。

    5 總結(jié)

    雖然兒童PAH與成人PAH有許多相似之處,但因兒童特有的特點和其特殊的肺血管特點,在診斷與藥物治療方面與成人不盡相同。其篩查、診斷、治療及隨訪須是專業(yè)、經(jīng)驗豐富的醫(yī)療團隊進行。對于兒童PAH人群來說,目前仍需大量研究來優(yōu)化篩查、診斷及治療,不同的病理生理變化給予個體化治療方案都需要進一步研究。

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    R543.2

    A

    1674-4055(2017)03-0377-03

    1150000 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

    吳炳祥,E-mail:wubingxiang1964@163.com

    10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.36

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