芳香族氨基酸及其衍生物的研究進展

劉蘋　蘇衛(wèi)衛(wèi)

摘? ?要】? ?氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組成單元，氨基酸的縮合、衍生都與蛋白質(zhì)的形成及功能相關(guān)。芳香族氨基酸作為機體重要的氨基酸，生物學功能非常豐富。介紹芳香族氨基酸的特征、芳香族氨基酸及其衍生物的合成及應用，并對芳香族氨基酸在營養(yǎng)學領(lǐng)域、人類醫(yī)學、生物材料等方面應用進行重點闡述，對芳香族氨基酸的發(fā)展前景進行展望。

【關(guān)鍵詞】? ?芳香族氨基酸;生物合成法;氨基酸交聯(lián);生物材料

Advances in the Study of Aromatic Amino Acids and Their Derivatives

Liu Ping， Su Weiwei

（Yanshan University， Qinhuangdao 066004， China）

【Abstract】? ? Amino acids are the basic constituent units of proteins. The condensation and derivation of amino acids are related to the formation and function of proteins. As important amino acids in the body， aromatic amino acids have abundant biological functions. This article introduces the characteristics of aromatic amino acids， the synthesis and application of aromatic amino acids and their derivatives， and focuses on the application of aromatic amino acids in nutrition， human medicine and biological materials and so on. The development prospect of aromatic amino acids is prospected in this article.

【Key words】? ? ?aromatic amino acids; biosynthesis; cross-linking of amino acids; biomaterials

〔中圖分類號〕? O6-1 ? ? ? ? ? ? ? ?〔文獻標識碼〕? A ? ? ? ? ? ? ?〔文章編號〕 1674 - 3229（2021）02- 0027- 08

0? ? ?引言

氨基酸作為生物活性分子，是蛋白質(zhì)的基本組成單元。氨基酸可形成血紅蛋白為機體輸送氧氣，可制造抗體蛋白對抗病毒或細菌的感染，生成酶和激素調(diào)節(jié)機體新陳代謝[1]。蛋白質(zhì)由氨基酸組成，與氨基酸的縮合、肽的自組裝等密切相關(guān)[2]。而芳香族氨基酸作為機體重要的氨基酸，生物學功能豐富，在醫(yī)藥、生物材料等方面應用廣泛[3]。芳香族氨基酸包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。芳香族氨基酸在體內(nèi)可由腸道菌群代謝而來，代謝物對機體免疫、神經(jīng)元反應、代謝等過程具有調(diào)節(jié)作用;芳香族代謝物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胃腸道疾病等損傷有關(guān)，對機體有十分重要的影響[4]。同時，芳香族氨基酸含有芳香環(huán)，可發(fā)射熒光，是天然熒光的主要來源[5]。芳香族氨基酸及其衍生物在醫(yī)學和營養(yǎng)等方面應用廣泛[6]。盡管芳香族氨基酸及其衍生物對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和人體健康都很重要，但目前研究人員對芳香族氨基酸產(chǎn)生途徑的了解一般是從微生物研究中推斷出來的，對于在植物體內(nèi)芳香族氨基酸生物合成的調(diào)節(jié)控制知之甚少。在植物中，高達30%的光合固定碳直接形成芳香氨基酸及其下游產(chǎn)物，使這種生物合成網(wǎng)絡成為代謝最密集的網(wǎng)絡之一。植物依賴于高產(chǎn)量的芳香族氨基酸，這些氨基酸是蛋白質(zhì)形成的基石，也是許多初級代謝物和專門代謝物的前體，在植物生長、繁育和防御中起著至關(guān)重要的作用[7]。

1? ? ?芳香族氨基酸的特征

2-氨基苯丙酸即苯丙氨酸 （Phenylalanine，簡稱Phe），在極性方面屬于非極性α-氨基酸，苯丙氨酸的光學異構(gòu)體為L-苯丙氨酸，且具有生物活性。人體內(nèi)脂肪與糖代謝需要苯丙氨酸參與，苯丙氨酸在羥化酶的催化下產(chǎn)生酪氨酸，為激素和神經(jīng)遞質(zhì)的合成做出貢獻。苯丙氨酸是許多酚類化合物的常見前體，包括黃酮類化合物、縮合單寧、木質(zhì)素和苯丙烷/苯類化合物等[8]。在植物學方面，苯丙氨酸的衍生物具有廣泛的生理功能;由于動物不能合成苯丙氨酸，因此苯丙氨酸成為動物飲食中的基本要求。此外，苯丙氨酸衍生化合物被廣泛用于營養(yǎng)補充劑、香料、醫(yī)藥和生物燃料[9]。

2-氨基-3-對羥苯基丙酸即酪氨酸 （Tyrosine，簡稱Tyr），含有酚羥基，這為酪氨酸的氧化提供了條件。酪氨酸極性與苯丙氨酸不同，酪氨酸屬于極性α-氨基酸。酪氨酸作為一種必需氨基酸，在機體內(nèi)具有重要作用[10]。同時，酪氨酸是異喹啉生物堿、色素倍他林和醌的前體[11]。

β-吲哚基丙氨酸即色氨酸 （Tryptophan，簡稱Trp），呈結(jié)晶性粉末狀，色氨酸作為人體的必需氨基酸與其他氨基酸、糖類等共同存在時易分解[12]。另外5-羥色胺作為神經(jīng)傳遞物質(zhì)在大腦中具有重要作用，而5-羥色胺可以通過色氨酸的轉(zhuǎn)化在體內(nèi)生成[13]。色氨酸還是植物體內(nèi)生物堿、植物堿、吲哚硫苷和植物激素生長素的前體[14]。

2? ? ?芳香族氨基酸及其衍生物的生成

芳香族氨基酸在生物體內(nèi)由莽草酸途徑合成，而在體外合成芳香族氨基酸則需要通過合成生物學方法。合成生物學涉及生物化工的多個領(lǐng)域，Keasling[15]等人第一次通過酵母來生產(chǎn)青蒿酸（圖1），Keasling等人的實驗推動合成生物學邁入新階段。在芳香族氨基酸的生物合成途徑中，芳香族氨基酸是合成高附加值物質(zhì)的前體，芳香族氨基酸的生物合成如圖1所示，4-磷酸赤蘚糖 （E4P） 與磷酸烯醇式丙酮酸 （PEP） 作為起始物，3-脫氧-D-阿糖基庚糖酮酸-7-磷酸是中間產(chǎn)物 （DAHP），首先E4P與PEP縮合，DAHP生成之后被催化，支鏈酸得以生成[16]。支鏈酸是重要的分支，因此，生物合成的過程主要聚焦于增強支鏈酸的碳代謝流，通過這種方法使支鏈酸的生產(chǎn)量增加[17]。芳香族氨基酸是一類重要的氨基酸，其很多衍生物是有生物學作用的營養(yǎng)品、藥品及化學品等，芳香族氨基酸衍生物的生物合成引起廣泛關(guān)注。

2.1? ?有機酸類

在生產(chǎn)芳香族氨基酸的莽草酸途徑中，支鏈酸是其中的中間代謝物，也是水楊酸、黏糠酸等一些有機酸的前體物質(zhì)。水楊酸即鄰2-羥基苯甲酸，在植物中很常見，是一種調(diào)節(jié)植物生長繁殖發(fā)育的激素[18]。水楊酸甲酯是水楊酸的衍生物，具備緩解疼痛的功效，可應用在藥物中，在醫(yī)療、制藥等方面發(fā)揮作用[19]。對于微生物而言，水楊酸通過調(diào)節(jié)異源生物合成的莽草酸途徑，來調(diào)節(jié)支鏈酸以及異支鏈酸的供給。Lin等人[20]通過引入生物合成途徑與部分降解途徑來生產(chǎn)順式琥珀酸。通過整合所建立的鄰苯酚甲酸生物合成和降解模塊，研究人員發(fā)現(xiàn)了一條新的順式琥珀酸生物合成途徑。這項研究不僅為鄰苯酚甲酸和順式琥珀酸的生產(chǎn)建立了一個有效的微生物平臺，而且為生物合成有價值的降解代謝物提供了一條可推廣的途徑。研究表明，應用質(zhì)粒使支鏈酸的代謝流增加，但是水楊酸的產(chǎn)生不會隨之變多，這種情況下，體內(nèi)的碳代謝達到平衡。水楊酸經(jīng)過脫羧、氧化形成黏糠酸，黏糠酸屬于六碳二羧酸，用于生產(chǎn)己二酸、對苯二甲酸等。另外，Zhang等人[21]優(yōu)化和擴大大腸桿菌培養(yǎng)，利用順式黏糠酸有效生產(chǎn)另一種化合物4-羥基苯甲酸，成功克服了基本的微生物生產(chǎn)限制。

2.2? ?類苯基丙烷類

苯丙氨酸作為植物次級代謝產(chǎn)物是類苯基丙烷類化合物的前體。依據(jù)分子結(jié)構(gòu)的不同，將類苯基丙烷劃分為香豆素類、羥化肉桂酸類、茋類和黃酮類物質(zhì)[22]。這些化合物擁有抗炎、抵抗病毒、抗衰老和抗癌等作用，在醫(yī)藥、化妝品、食品等方面應用廣泛。然而，這些化合物含量不多，通過分離提取的方法可簡單獲取，但是產(chǎn)品的產(chǎn)率很低。隨著合成生物學的不斷發(fā)展，研究人員擬通過價格低廉的碳源或前體例如酵母、大腸桿菌等生物作為底物，得到高附加值的產(chǎn)品。Curran等人[23]首次利用釀酒酵母生成異源粘液酸。該粘液酸由桑孢子蟲脫水酶、丁香腸桿菌原兒茶酸脫羧酶和白色念珠菌鄰苯二酚1，2-二加氧酶通過一種三步合成的復合途徑制備。研究表明，酵母有潛力成為生物生產(chǎn)粘液酸的平臺，該研究為異源粘液酸的形成提供了一種新的策略。Martin Berner等人[24]利用鏈霉菌進行了基因表達實驗，實驗證明L-酪氨酸通過反式-對羥基肉桂酸 （香豆素酸） 直接轉(zhuǎn)化反式香豆素酸，因為編碼酪氨酸氨裂解酶的sam8基因的異源表達導致了反式香豆素酸的產(chǎn)生，這與植物中通常的苯丙烷途徑不一致，在植物中，反式香豆素酸在環(huán)羥基化發(fā)生之前首先被激活。同時，由此中心途徑延伸，生產(chǎn)了迷迭香酸、綠原酸等其他芳香族有機酸。

2.3? ?其他化合物

除了以上兩類芳香族氨基酸衍生物，還包括其他具有生物活性的物質(zhì)，這些物質(zhì)通常是結(jié)構(gòu)比較簡單的衍生物例如5-羥基色氨酸、天麻素等。5-羥基色氨酸是重要的化學物質(zhì)，其作為色氨酸的衍生物在植物體內(nèi)的合成較少，所以5-羥基色氨酸的體外合成需求量較大。Lin等人[25]通過實驗提高了原核苯丙氨酸4-羥化酶在大腸桿菌中的活性。然后基于序列和結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)工程改變了其底物偏好，從而有效地將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥基色氨酸。這項工作不僅具有很大的潛力，而且還提出了一種擴大微生物天然代謝的策略。

另一方面，具有抗炎、抗衰老等作用的天麻素，可作為鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)保護藥等在醫(yī)學上使用[26]。天麻素的合成方法多樣，Yin等人[27]報告了一種新的微生物合成天麻素的人工合成方法。在大腸桿菌中，諾卡氏菌羧酸還原酶、內(nèi)源性醇脫氫酶和紅景天糖基轉(zhuǎn)移酶將泛醌生物合成中間體4-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)化為天麻素。途徑基因被過度表達，以增強對前體4-羥基芐醇的代謝通量，工程菌株在48小時內(nèi)產(chǎn)生545 mg/L天麻素，這項工作為生產(chǎn)天麻素創(chuàng)造了一條新的人工途徑。合成生物學在不斷向前發(fā)展，隨著更多實驗方法的應用，生物化學的研究將更加多元發(fā)展。芳香族氨基酸衍生物的合成方法比較如表1所示。

3? ? ?芳香族氨基酸及其衍生物的應用

3.1? ?食品及飼料添加劑

食品及飼料中的氨基酸含量通常是利用酸水解來確定的，將氨基酸從蛋白質(zhì)中解放出來，然后分離和定量釋放出的氨基酸。在堿水解過程中，色氨酸可能會有明顯的損失，特別是食品中色氨酸的水解損失，損失程度往往是從合成色氨酸的回收或色氨酸類似物 （如5-甲基色氨酸） 的回收中推斷出來的[28]。Rutherfurd等人[29]探究了色氨酸、5-甲基色氨酸和a-甲基色氨酸在選定食品氫氧化鈉水解過程中的穩(wěn)定性。與使用5-甲基色氨酸相比，使用合成色氨酸可能會更準確地預測食物和飼料中蛋白質(zhì)結(jié)合色氨酸的穩(wěn)定性，在氫氧化鈉水解過程中，合成色氨酸、蛋白結(jié)合色氨酸、5-甲基色氨酸和a-甲基色氨酸都以不同的速率降解，但使用a-甲基色氨酸是糾正色氨酸的水解損失最準確的方法。

色氨酸是一種必需的氨基酸，起著重要的生物學作用。色氨酸是5-羥色胺的前體，在機體內(nèi)，5-羥色胺是神經(jīng)遞質(zhì)，與情緒、應激反應、食欲變化和睡眠質(zhì)量有關(guān)。從定量的角度來看，用于生產(chǎn)5-羥色胺的色氨酸比例很低，因為降解的色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺的比例不足10%。色氨酸分解代謝是宿主微生物與腸道微生物菌落互相影響的信號因子，王麗群等研究人員[30]通過益生菌來調(diào)節(jié)色氨酸代謝，腸道菌群的組成被改變，其對相關(guān)疾病的影響被闡述，這為相關(guān)疾病的發(fā)病機制與臨床治療等提供了新思路。色氨酸在大腦中的轉(zhuǎn)運和可用性是合成大腦5-羥色胺的限制步驟之一，探究色氨酸對食欲的影響可對養(yǎng)殖業(yè)提供幫助。低色氨酸的攝入量將會降低食欲，色氨酸可作為飼料添加劑，來調(diào)節(jié)豬、羊、牛等動物的食欲從而提高養(yǎng)殖效益。Nathalie等人[31]提出并討論了調(diào)節(jié)胰島素敏感性和饑餓激素分泌等機制。在研究中，用低色氨酸含量食物喂養(yǎng)的豬產(chǎn)生了更嚴重的炎癥反應。色氨酸通過分解代謝可能參與調(diào)節(jié)T細胞增殖和抗氧化分子的產(chǎn)生。色氨酸極有可能是控制采食量的關(guān)鍵營養(yǎng)素，適當?shù)纳攀成彼釋τ谑秤拗朴葹橹匾?。在過渡時期，足夠的色氨酸供應可能阻止或限制免疫系統(tǒng)激活對性能的影響強度。這可能需要調(diào)整色氨酸的食入含量，來提高養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟效益。含色氨酸的食品添加劑與動物的皮毛健康有著密切聯(lián)系，可促進貓、兔等動物的新陳代謝，從而增加皮毛的生長，增大皮毛的密度[32]。

3.2? ?醫(yī)藥

Molnár等人[33]研究證明元酪氨酸和鄰酪氨酸是氧化應激相關(guān)急性疾病的潛在標志物，也可能對膿毒癥患者自身胰島素的分泌具有干擾作用。在慢性模型中，元酪氨酸和鄰酪氨酸水平與代謝和血管胰島素抵抗有關(guān)。數(shù)據(jù)表明，病理亞型可能有助于激素抵抗的發(fā)展。一個相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)前體是L-酪氨酸，增加酪氨酸攝入量會對心理功能產(chǎn)生有益的影響。另一方面，Hase等人[34]發(fā)現(xiàn)酪氨酸能夠?qū)构ぷ饔洃浀慕档?、減緩信息處理以及可能由身體或精神需求情況引起的情緒惡化。即使在沒有極端條件的情況下，酪氨酸也可能改善思維。而Rest等人[35]評估了老年人血漿酪氨酸濃度和工作記憶性能對酪氨酸給藥的劑量依賴性反應。在雙盲隨機交叉試驗中，研究人員觀察到在老年人食入三種不同劑量的酪氨酸后，血漿酪氨酸的劑量反應是明顯的。此外，數(shù)據(jù)表明，與年輕人相比，老年人血漿酪氨酸濃度明顯增加。研究表明，年齡相關(guān)的血漿酪氨酸反應與酪氨酸給藥的劑量依賴性有關(guān)。在另一組實驗中，Kovacs等人[36]研究了酪氨酸亞型在重大燒傷后的代謝，發(fā)現(xiàn)嚴重的燒傷損傷導致氧化應激，產(chǎn)生元酪氨酸和正酪氨酸。內(nèi)皮損傷引起的氨基酸氧化由苯丙氨酸羥化酶和氧化應激產(chǎn)生不同的酪氨酸亞型，抑制輔助因子5，6，7，8-BH4誘導病理性酪氨酸亞型產(chǎn)生的機理如圖2所示。實驗調(diào)查了15名嚴重燒傷的重癥患者，數(shù)據(jù)表明酪氨酸的病理亞型在血清中積累，同時正常亞型的水平降低可能是由于遲發(fā)的腎排泄增強或嚴重燒傷后合成減少所致。酪氨酸在氧化應激相關(guān)急性疾病、機體記憶、燒傷后機體反應等方面影響機體的機能，可通過控制攝入酪氨酸含量來影響氧化應激反應，從而更好地發(fā)揮酪氨酸在醫(yī)藥方面的作用。

楊益等研究人員[37]利用中藥改變相關(guān)基因的表達，調(diào)控酪氨酸酶基因家族蛋白，來影響黑色素的生成，改善皮膚色素沉著情況。酪氨酸、苯丙氨酸促進黑色素沉積，而色氨酸對黑色素沉積有負面影響[38]。酪氨酸除了對胰島素、記憶力、機體燒傷后恢復、黑色素形成等方面具有重要影響，還對治療肝損傷具有一定作用。在動物實驗中，中藥秦艽可以增強三羧酸循環(huán)和糖異生等過程，抑制酪氨酸、苯丙氨酸等氨基酸代謝紊亂從而治療肝損傷，為中藥治療肝損傷的臨床應用和研究提供了參考[39]。

3.3? ?生物材料

組織工程領(lǐng)域的進步需要設(shè)計模擬細胞環(huán)境的生物材料[40]，生物材料需要具備與目標組織的力學性能相匹配的能力，以及提供指導細胞反應和生理發(fā)育的生物、物理和化學信息[41]。在生物工程的多個方面（包括細胞療法）都需要適當?shù)闹笇В渲胁牧系淖饔檬莻鬟f新的細胞，并為融入周圍健康組織提供信息[42]。設(shè)計生物材料有多種方法，交聯(lián)方法包括酶反應、芬頓反應、光反應等?；瘜W和物理交叉連接技術(shù)是有價值的，因為它們相對簡單，可以實現(xiàn)對材料性能的控制。這些技術(shù)已應用于各種天然衍生的、綜合開發(fā)的無機陶瓷材料[43]。在許多生物材料的設(shè)計中，一種有用的方法是酪氨酸交聯(lián)。酪氨酸在自然系統(tǒng)中具有諸多作用[44]，如聯(lián)二酪氨酸的交聯(lián)、酪氨酸殘基誘導組裝、光系統(tǒng)的作用等，見圖3。Curran等人[45]報道了一種新的光活化貽貝蛋白基生物粘合劑 （LAMBA），其靈感來源于貽貝的粘附和昆蟲的雙酪氨酸交聯(lián)化學。在體外和體內(nèi)研究中，LAMBA表現(xiàn)出比商業(yè)上的纖維蛋白膠更強的體積濕組織粘附能力和良好的生物相容性。此外，LAMBA光激活交聯(lián)易于調(diào)諧，有效促進傷口關(guān)閉和傷口愈合?？梢姽馔ㄟ^聯(lián)二酪氨酸鍵形成重組粘附蛋白基生物粘附的原理如圖4所示。LAMBA的合成方法操作方便，LAMBA物理性能可調(diào)、濕組織粘附性強、生物相容性強，為受創(chuàng)傷器官的恢復和不可到達內(nèi)組織的無縫傷口封閉提供了一種很有前途的實用選擇。該LAMBA系統(tǒng)可廣泛應用于所有醫(yī)學實踐，包括止血劑和防水密封劑治療血管缺損、組織移植治療疝以及阻斷生物材料中的空氣泄漏和穿孔等。

自然界中的生物交聯(lián)為器官功能的增強提供了可能，其中，聯(lián)二酪氨酸具有彈性和熒光，引起人們的廣泛興趣[46]。Vashi等研究人員[47]通過對果蠅脂素和岡比亞按蚊脂素樣蛋白進行重組，修飾聚苯乙烯表面，通過基于酪氨酸的光交聯(lián)將多肽附著到磷酸三鈣表面，該表面可以通過附著合適的肽而被選擇性地粘附，多肽被含酪氨酸的基團修飾，從而參與交聯(lián)過程。因此，這種包覆方法可以提供一種簡單的方法來評估多肽的細胞相互作用能力，或者在其他研究需要時提供鈍化的對照表面。芳香族氨基酸及其衍生物的幾種應用對比見表2。

4? ?結(jié)論與展望

芳香族氨基酸及其衍生物對人體健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)極其重要，但是目前研究人員對芳香族氨基酸代謝途徑了解得仍然不夠全面，還需要進一步研究從而明確不同的步驟在由細胞到生物體不同水平上的影響。同時，在不同的生理、不同的病理情況下，也要分析不同途徑間的相互作用。這將為芳香族氨基酸代謝途徑中某些產(chǎn)品的特定供應或耗竭開辟新的視野，這些產(chǎn)品可能對炎癥和應激反應產(chǎn)生有益的影響。另外，針對芳香族氨基酸衍生物的研究還有很多未攻克的難題，許多具有應用價值的衍生物缺乏全面的生物合成途徑信息，因此重新建立整個生物合成途徑仍然是一個挑戰(zhàn)。

[參考文獻]

[1] Han Q， Phillips R.S.， Li J. Editorial： Aromatic Amino Acid Metabolism[J]. Frontiers in molecular biosciences， 2019（6）：22.

[2] Ren X， Zou Q， Yuan C， et al. The Dominant Role of Oxygen in Modulating the Chemical Evolution Pathways of Tyrosine in Peptides： Dityrosine or Melanin[J]. Angewandte Chemie International Edition， 2019， 58（18）：5872-5876.

[3] Vered T.， Gad G. New insights into the shikimate and aromatic amino acids biosynthesis pathways in plants[J]. Molecular Plant， 2010， 3（6）：956-972.

[4] Agus A.， Planchais J.， Sokol H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease[J]. Cell Host & Microbe， 2018， 23（6）：716-724.

[5] 朱燕舞， 賴彭亮， 吳笑笑， 等. 熒光光譜法研究亞甲藍與三種芳香族氨基酸的相互作用[J].化學研究與應用， 2015， 27（6）：815-821.

[6] Leonard E.， Runguphan W.， O'Connor S.， et al. Opportunities in metabolic engineering to facilitate scalable alkaloid production[J]. Nature Chemical Biology， 2009， 5（5）：292-300.

[7] Maeda H.， Dudareva N. The shikimate pathway and aromatic amino Acid biosynthesis in plants[J]. Annual Review of Plant Biology， 2012（63）：73-105.

[8] Vogt T. Phenylpropanoid biosynthesis[J]. Molecular Plant， 2010， 3（1）： 2-20.

[9] Qian Y， Lynch J.H， Guo L， et al. Completion of the cytosolic? post-chorismate phenylalanine biosynthetic pathway in plants[J]. Nature Communications， 2019， 10（1）：73-105.

[10] Latham P.W. ON A NEW SYNTHESIS OF TYROSINE[J]. Elsevier， 1906， 168（4345）：1583.

[11] 黃玉香， 譚何新， 于劍， 等.藥用植物生物堿次生代謝工程研究進展[J]. 中草藥， 2016， 47（23）：4271-4281.

[12] Gu P， Yang F， Li F， et al. Knocking out analysis of tryptophan permeases in Escherichia coli for improving L-tryptophan production[J]. Appl Microbiol Biotechnol， 2013， 97（15）：6677-6683.

[13] Stone T.W.， Stoy N.， Darlington L.G. An expanding range of targets for kynurenine metabolites of tryptophan[J]. Trends in Pharmacological Sciences， 2013， 34（2）：136-143.

[14] 吳棟麗， 汪靜， 陳爽， 等. 白藜蘆醇抑制人肝微粒體代謝色氨酸的研究[J]. 中國藥理學通報， 2021， 37（3）：349-355.

[15] Ro D.K.， Paradise E.M.， Ouellet M.， et al. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast[J]. Nature： International Weekly Journal of Science， 2006， 440（7086）：940-943.

[16] Anastasia K.， Jens N. Production of natural products through metabolic engineering of Saccharomyces cerevisiae[J]. Current Opinion in Biotechnology， 2015（35）：7-15.

[17] Sun X， Shen X， Rachit J.， et al. Synthesis of chemicals by metabolic engineering of microbes[J]. Chemical Society Reviews， 2015， 44（11）：3760-3785.

[18] Karim M.M.， Lee H.S.， Kim Y.S.， et al. Analysis of salicylic acid based on the fluorescence enhancement of the As（III）-salicylic acid system[J]. Analytica Chimica Acta， 2006， 576（1）：136-139.

[19] Zhang Y， Li X. Salicylic acid： biosynthesis， perception， and contributions to plant immunity [J]. Current Opinion in Plant Biology， 2019（50）：29-36.

[20] Lin Y， Sun X， Yuan Q， et al. Extending shikimate pathway for the production of muconic acid and its precursor salicylic acid in Escherichia coli[J]. Metabolic Engineering， 2014（23）：62-69.

[21] Zhang H R， Brian P.， Li Z J， et al. Engineering Escherichia coli coculture systems for the production of biochemical products[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2015， 112（27）：8266-8271.

[22] Weisshaar B.， Jenkins G.I. Phenylpropanoid biosynthesis and its regulation[J]. Current Opinion in Plant Biology， 1998（3）：251-257.

[23] Curran K.A.， Leavitt J.M.， Karim A.S.， et al. Metabolic engineering of muconic acid production in Saccharomyces cerevisiae[J]. Metabolic Engineering， 2013（15）：55-66.

[24] Berner M.， Krug D.， Bihlmaier C.， et al. Genes and enzymes involved in caffeic acid biosynthesis in the actinomycete Saccharothrix espanaensis[J]. Journal of Bacteriology， 2006， 188（7）：2666-2673.

[25] Lin Y H， Sun X X， Yuan Q P， et al. Engineering bacterial phenylalanine 4-hydroxylase for microbial synthesis of human neurotransmitter precursor 5-hydroxytryptophan[J]. ACS Synthetic Biology， 2014， 3（7）：497-505.

[26] Han J， Je J H， Hyoung K.S.， et al. Gastrodia elata shows neuroprotective effects via activation of PI3K signaling against oxidative glutamate toxicity in HT22 cells[J]. The American Journal of Chinese Medicine， 2014， 42（4）：1007-1019.

[27] Bai Y， Yin H， Bi H， et al. De novo biosynthesis of Gastrodin in Escherichia coli[J]. Metabolic Engineering， 2016（35）：138-147.

[28] 李華偉， 祝倩， 吳靈英， 等. 色氨酸的生理功能及其在畜禽飼糧中的應用[J]. 動物營養(yǎng)學報， 2016， 28（3）：659-664.

[29] Rutherfurd S.M.， Richardson R.K.， Moughan P.J. The stability of tryptophan， 5-methyl-tryptophan and alpha-methyl-tryptophan during NaOH hydrolysis of selected foods [J]. Food Chemistry， 2015（188）：377-83.

[30] 王麗群， 龐日朝， 胡曉敏， 等. 腸道菌群對色氨酸代謝的影響研究進展[J/OL].中國比較醫(yī)學雜志： 1-8[2021-04

-13].http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.4822.R.20210330.

0856.002.html.

[31] Le F.， Seve B. Biological roles of tryptophan and its metabolism： Potential implications for pig feeding[J]. Livestock Science， 2007， 112（1-2）：23-32.

[32] 朱厚信， 王芳， 李守樂. 寵物食品添加劑及其研究進展[J]. 食品安全導刊， 2021（8）：28.

[33] Molnár G.A.， Kun S.， Sélley E.， et al. Role of Tyrosine Isomers in Acute and Chronic Diseases Leading to Oxidative Stress - A Review [J]. Current Medicinal Chemistry， 2016， 23 （7）：667-685.

[34] Hase A.， Jung S.E.， Rot M. Behavioral and cognitive effects of tyrosine intake in healthy human adults[J]. Pharmacology， Biochemistry and Behavior， 2015（133）： 1-6.

[35] Ondine V.， Mirjam B.， Rianne D.H.， et al. Dose-Dependent Effects of Oral Tyrosine Administration on Plasma Tyrosine Levels and Cognition in Aging[J]. Nutrients， 2017， 9（12）：1279.

[36] Kovacs P.， Szelig L.， Kun S.， et al. Changes of para-， meta- and ortho-tyrosine over time in burned patients [J]. Immunobiology， 2020， 225 （3）：151917.

[37] 楊益， 劉陶， 朱姍， 等. 中藥治療皮膚色素沉著類疾病研究進展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報， 2020， 22（10）：115-119.

[38] 鄭娟霞， 陳文寧， 楊莉， 等. 淺談氨基酸對烏骨雞黑色素沉積的影響[J]. 江西飼料， 2019（6）：3-4.

[39] 吳琳靜， 余雪純， 柯佳群， 等. 基于代謝組學的中藥治療化學性肝損傷研究進展[J/OL].中國實驗方劑學雜志： 1-17[2021-04-13].https：//doi.org/10.13422/j.cnki.syjx.2021

0716.

[40] Oliveira S.M.， Reis R.L.， Mano J.F. Towards the design of 3D multiscale instructive tissue engineering constructs： Current approaches and trends[J]. Biotechnology Advances， 2015， 33（6）：842-855.

[41] Chen Q， Liang S， Thouas G.A. Elastomeric biomaterials for tissue engineering[J]. Progress in Polymer Science， 2013， 38（3-4）：584-671.

[42] Cezar C.C.， Mooney D.J. Biomaterial-based delivery for skeletal muscle repair[J]. Advanced Drug Delivery Reviews， 2015（84）： 188-197.

[43] Ren G W， Chen X D， Dong F P， et al. Concise review： mesenchymal stem cells and translational medicine： emerging issues[J]. Stem Cells Translational Medicine， 2012， 1（1）：51-58.

[44] Lee J.， Ju M， Cho O.H.， et al. Tyrosine-Rich Peptides as a Platform for Assembly and Material Synthesis[J]. Advanced Science， 2019， 6（4）：1801255.

[45] Jeon E.Y， Hwang B.H， Yang Y J， et al. Rapidly light-activated surgical protein glue inspired by mussel adhesion and insect structural crosslinking[J]. Biomaterials， 2015（67）：11-19.

[46] Jones L.H.， Narayanan A.， Hett E.C. Understanding and applying tyrosine biochemical diversity[J]. Molecular BioSystems， 2014， 10（5）： 952-969.

[47] Aditya V.V.， John A.M.， Ramshaw V.G. Controlled surface modification of tissue culture polystyrene for selective cell binding using resilin-inspired polypeptides[J]. Biofabrication， 2013， 5（3）：035005.