基于HDDA反應(yīng)的稠合芳伯胺的合成與表征

張?zhí)枴埿s

【摘? ?要】? ?炔烴芳構(gòu)化加成反應(yīng)（Hexadehydro-Diels-Alder）是合成芳環(huán)骨架研究熱點(diǎn)之一，促使C-N的構(gòu)建鍵由過渡金屬催化轉(zhuǎn)向無金屬綠色合成。以四炔類化合物為基礎(chǔ)底物，烏洛托品為氮源，在無惰性氣氛保護(hù)下，以DMF為溶劑，100℃恒溫加熱12 h，經(jīng)苯炔中間體親核C-N偶聯(lián)，成功構(gòu)建兩個(gè)碳碳鍵，一個(gè)碳氮鍵，成功合成了稠合芳伯胺化合物，并采用X射線衍射儀、核磁共振譜儀、質(zhì)譜儀等儀器設(shè)備進(jìn)行表征。

【關(guān)鍵詞】? ?四炔;C-N偶聯(lián);稠合結(jié)構(gòu);芳胺化合物;HDDA反應(yīng)

Synthesis and Characterization of Fused Primary Aromatic

Amines Based on HDDA Reaction

Zhang Hao1 ，Zhang Xiaorong2

（1.Chaohu University， Chaohu 238000， China;

2.KANGLONG Huacheng （Xi′an） New Drug Technology Co.， Ltd， Xi′an 710018， China）

【Abstract】? ? The aromatization addition of alkynes （Hexadehydro-Diels-Alder， HDDA） is one of the hot topics in the synthesis of aromatic ring skeleton， which promotes the construction of C-N bond from transition metal catalysis to no metal green synthesis. Under the protection of inert atmosphere， tetraynes were used as substrate， hexamethylenetetramine as nitrogen source， DMF as solvent， heated at 100℃ for 12h， and then two C-C bonds and one C-N bond were successfully constructed by nucleophilic C-N coupling of phenylyne intermediate. The fused aromatic primary amines were successfully synthesized and characterized by X-ray diffractometer， nuclear magnetic resonance spectrometer and mass spectrometer.

【Key words】? ? ?tetraynes; C-N coupling; fused structure; aromatic amine compounds; HDDA reaction

0? ? ?引言

烏洛托品（Hexamethylenetetramine，HMTA）結(jié)構(gòu)與金剛烷類似，由4個(gè)氮原子與6個(gè)亞甲基相連，構(gòu)成四個(gè)相互稠合的多元氮雜環(huán)，既是一類常見的皮膚殺菌劑、消毒劑， 也是有機(jī)合成的重要原料，同時(shí)還是一類特種精細(xì)化學(xué)品， 用于金屬緩蝕、軍事燃料、軍工炸藥等領(lǐng)域[1]。目前，烏洛托品的合成應(yīng)用主要側(cè)重于藥理性質(zhì)挖掘[2]、功能材料優(yōu)化[3]等方面，也作為氮源參與有機(jī)反應(yīng)構(gòu)建C-N鍵[4]。20世紀(jì)90年代以來，鈀[5]、銅[6]、鐵[7]等過渡金屬催化C-N偶聯(lián)是合成芳胺類化合物的重要手段，隨著綠色合成的不斷發(fā)展，無金屬催化構(gòu)建C-N鍵成為現(xiàn)代合成趨勢[8，9]。近年來，通過炔烴芳構(gòu)化加成反應(yīng)[Hexadehydro-Diels-Alder（HDDA）] [10]構(gòu)建芳環(huán)骨架是有機(jī)合成研究熱點(diǎn)之一，為C-N偶聯(lián)合成芳胺類化合物提供了新的實(shí)驗(yàn)思路。

芳胺及其衍生物也是一類重要的有機(jī)化工原料，常用作有機(jī)合成中間體[11]，廣泛應(yīng)用于染料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、樹脂、涂料、炸藥、香料、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑等有機(jī)合成領(lǐng)域[12]。本文實(shí)驗(yàn)以廉價(jià)的丙二酸二甲酯等二羰基類化合物為原始底物，經(jīng)過Sonogashira端炔偶聯(lián)等反應(yīng)，合成含有一組對(duì)稱共軛二炔鍵的多炔化合物，多炔化合物與烏洛托品在加熱的條件下，通過HDDA反應(yīng)歷程，發(fā)生苯炔中間體親核加成反應(yīng)，芳構(gòu)化得到稠合芳胺類化合物。

1? ? ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1? ?實(shí)驗(yàn)試劑、儀器

主要原料試劑：丙二酸二甲酯、苯乙炔、對(duì)氟苯乙炔、對(duì)甲基苯乙炔、NBS、二（三苯基膦）二氯化鈀、碘化亞銅、氫化鈉、乙腈、三乙胺、四氫呋喃、硝酸銀、丙酮、DMF、無水硫酸鎂、乙酸乙酯、石油醚等，均為分析純。

主要儀器設(shè)備：恒溫加熱電磁攪拌器、三口燒瓶、分液漏斗、恒壓滴液漏斗、Schlenk反應(yīng)瓶、冷凝管、層析柱（硅膠300～400 目）、Bruker Avance 300型核磁共振譜儀、XT-4型雙目顯微熔點(diǎn)儀、Agilent 6220質(zhì)譜儀、X射線衍射儀等。

1.2? ?實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1? ?合成1，6-二炔

在三口燒瓶中，加入丙二酸二甲酯和無水THF（溶劑），在冰水浴和機(jī)械攪拌條件下緩慢加入氫化鈉，攪拌均勻后，用恒壓滴液漏斗滴加炔丙基溴，攪拌反應(yīng)12 h，用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產(chǎn)物（白色或黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：40），如圖1所示。

1.2.2? ?合成芳基炔溴

在三口燒瓶中，加入芳基乙炔、NBS、催化用量硝酸銀、丙酮（溶劑），光照室溫條件下反應(yīng)4 h，用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，得到反應(yīng)粗產(chǎn)物（淺紅色液體），反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)98%，無需柱層析分離提純，靜置備用（不宜長時(shí)間放置，現(xiàn)制現(xiàn)用為佳），如圖2所示。

1.2.3? ?合成四炔

在三口燒瓶中，加入1，6-二炔、芳基炔溴、催化劑[二（三苯基膦）二氯化鈀、碘化亞銅]、三乙胺（堿）、乙腈（溶劑），在室溫條件下磁力攪拌12 h，用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產(chǎn)物（白色或黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：60），如圖3所示。

1.2.4? ?合成稠合芳伯胺

在干燥Schlenk反應(yīng)瓶中，加入四炔化合物、烏洛托品、DMF（溶劑），油浴加熱（100℃）攪拌，無需保護(hù)條件，反應(yīng)12 h，用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥除水，減壓蒸餾除乙酸乙酯等低沸物，柱層析分離提純得到產(chǎn)物（黃色固體），洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液（體積比1：60），如圖4所示。

2? ? ?實(shí)驗(yàn)過程與結(jié)果

2.1? ?反應(yīng)優(yōu)化

以2，2-二（5-苯基-2，4-二戊炔）丙二酸二甲酯與烏洛托品反應(yīng)為優(yōu)化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停剿鲗?shí)驗(yàn)最優(yōu)的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溶劑。

2.1.1? ?確定最佳反應(yīng)溫度

固定反應(yīng)溶劑（DMF）和反應(yīng)時(shí)間（12 h），考慮四炔含有一組對(duì)稱共軛炔鍵，反應(yīng)活性可能較高，溫度越高，反應(yīng)越劇烈，可能產(chǎn)生副反應(yīng)。設(shè)立80-120℃五組對(duì)比實(shí)驗(yàn)，測算80℃時(shí)產(chǎn)率僅為18%，溫度較低，反應(yīng)活性不高，硅膠板點(diǎn)樣爬板顯示，有部分反應(yīng)物未參與反應(yīng)，隨著溫度升高，產(chǎn)率明顯增大，90℃時(shí)產(chǎn)率達(dá)到64%，100℃時(shí)達(dá)到最高產(chǎn)率82%，再升溫產(chǎn)率開始下降，110℃時(shí)產(chǎn)率為62%，120℃時(shí)產(chǎn)率僅為9%，硅膠板點(diǎn)樣爬板顯示，副產(chǎn)物較多。因此，確定最佳溫度為100℃，如表1所示。

2.1.2? ?確定最佳反應(yīng)時(shí)間

固定反應(yīng)溶劑（DMF）和反應(yīng)溫度（100℃），考慮有機(jī)反應(yīng)一般反應(yīng)時(shí)間較長，結(jié)構(gòu)越活潑，反應(yīng)時(shí)間越短。設(shè)立6 h、8 h、10 h、12 h、14 h、16 h六組對(duì)比實(shí)驗(yàn)，測算反應(yīng)6 h的產(chǎn)率為65%，反應(yīng)8 h的產(chǎn)率為74%，反應(yīng)10 h的產(chǎn)率為79%，反應(yīng)12 h的產(chǎn)率為82%，反應(yīng)14 h的產(chǎn)率為82%，反應(yīng)16 h的產(chǎn)率為80%，反應(yīng)產(chǎn)率隨時(shí)間增長整體呈上升趨勢，在12 h時(shí)達(dá)到最大值，16 h產(chǎn)率下降，可能是產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)，因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為12 h，如表2所示。

2.1.3? ?確定最佳溶劑

固定反應(yīng)溫度（100℃）和反應(yīng)時(shí)間（12 h）后，考慮溶劑的極性和沸點(diǎn)，探索溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。設(shè)立甲苯（Toluene）、乙腈（CH3CN）、DMSO、H2O、DMF五組對(duì)比實(shí)驗(yàn)，甲苯極性較低，反應(yīng)產(chǎn)率為66%，乙腈沸點(diǎn)81.6℃，低于反應(yīng)設(shè)立溫度，部分流失，導(dǎo)致反應(yīng)體系溶劑量不足，反應(yīng)產(chǎn)率較低，僅為9%，DMSO作為溶劑，產(chǎn)物點(diǎn)樣爬板顯示副產(chǎn)物增多，可能DMSO參與反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率降為35%，無機(jī)溶劑H2O有機(jī)溶解能力較差，不發(fā)生反應(yīng)， DMF作為溶劑，反應(yīng)產(chǎn)率最高（82%），而且點(diǎn)樣爬板顯示主產(chǎn)物單一，可確定為最佳溶劑，如表3所示。

2.2? ?反應(yīng)底物拓展

在確定芳構(gòu)化合成芳胺的最優(yōu)反應(yīng)條件后，探索不同結(jié)構(gòu)的四炔類底物與烏洛托品的反應(yīng)情況。炔基末端R基團(tuán)上有甲基等供電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率略微下降，而連有氟原子等吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率略微提高，說明吸電子原子或基團(tuán)降低了苯炔中間體的電子密度，促進(jìn)了親核加成反應(yīng)，如表4所示。

2.3? ?產(chǎn)物表征

2.3.1? ?表征數(shù)據(jù)

3a （7-胺基-5-苯基-4-苯乙炔基-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產(chǎn)率82 %; m.p. 170-171℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.63-7.60 （d， J=6.0Hz， 2H）， 7.44-7.37 （m， 4H）， 7.29-7.25（m， 6H）， 6.59 （s， 1H）， 3.83 （s， 2H）， 3.80 （s， 6H）， 3.51 （s， 2H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.05， 144.70， 144.66， 142.25， 140.63， 129.25， 128.15， 127.75， 127.49， 127.27， 124.12， 123.14， 114.54， 107.78， 93.67， 87.94， 59.47， 53.12， 41.40， 37.89; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C27H23NO4： 426.1700， found： 426.1702.

3b （7-胺基-5-對(duì)氟苯基-4-[（4-氟苯基）乙炔基]-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產(chǎn)率85%; m.p. 186-187℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.59-7.54 （m， 2H）， 7.28-7.26 （m， 4H）， 7.13-7.07 （t， J=8.7Hz， 2H）， 7.01-6.98 （t， J=8.7Hz， 2H）， 6.67 （s， 1H）， 3.80 （s， 3H）， 3.79 （s， 3H）， 3.79 （s， 2H）， 3.57 （s， 2H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.07， 163.97 （JC-F=246.0Hz）， 163.81 （JC-F=249.1Hz）， 160.71， 160.51， 144.74， 143.58， 142.47， 136.64， 132.90， 130.93， 130.83， 123.25， 115.70， 115.41， 114.83， 114.55， 114.44， 92.73， 87.41， 59.48， 53.24， 41.40， 37.88; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C27H21F2NO4： 462.1511; found： 462.1503.

3c （7-胺基-5-對(duì)甲苯基-4-[（4-甲苯基）乙炔基]-1H-茚-2，2（3H）-二甲酸二甲酯）：黃色固體，產(chǎn)率78%; m.p. 118-119℃; 1H NMR （300 MHz， CDCl3）： δ 7.33-7.26 （m， 6H）， 7.09-7.06 （m， 4H）， 6.67 （s， 1H）， 3.78 （s， 6H）， 3.71 （s， 2H）， 3.59 （s， 2H）， 2.40 （s， 3H）， 2.31（s， 3H）; 13C NMR （75.5 MHz， CDCl3）： δ 172.14， 144.68， 144.40， 142.09， 137.56， 130.99， 129.12， 128.95， 128.51， 122.99， 114.55， 96.47， 93.82， 59.50， 53.13， 41.47， 37.94， 22.67， 21.49， 21.26; HRMS （APCI）： m/z [M+H]+ calcd for C30H29NO4： 454.2013，found： 454.2011.

2.3.2? ?核磁共振數(shù)據(jù)分析

核磁共振氫譜和碳譜均以氘代氯仿為溶劑，以3a為例，核磁氫譜中，化學(xué)位移在7.44-7.25 ppm之間是苯環(huán)氫原子，表現(xiàn)為多重峰吸收，在7.63-7.60 ppm之間是氨基氫原子，表現(xiàn)為雙峰吸收，在3.8 ppm是甲基氫原子，表現(xiàn)為單峰吸收，在3.83 ppm、3.51 ppm是亞甲基氫原子，表現(xiàn)為單峰吸收;核磁碳譜中，化學(xué)位移在144.70-107.78 ppm之間峰較為密集，為苯環(huán)碳原子，在172.05 ppm的為羰基碳原子，在93.67 ppm、87.94 ppm的為炔基碳原子，在53.12 ppm的為甲基碳原子，化學(xué)位移在59.47 ppm的為羰基相鄰季碳原子，化學(xué)位移在41.40 ppm、37.89 ppm的為五元環(huán)亞甲基碳原子。

2.3.3? ?單晶測試

對(duì)化合物3b進(jìn)行單晶衍射分析，分子結(jié)構(gòu)如圖5所示，晶體數(shù)據(jù)如表5所示。

2.4? ?反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)HDDA反應(yīng)機(jī)理[9]及實(shí)驗(yàn)測算結(jié)果，推測可能反應(yīng)機(jī)理：多炔底物分子受熱分子內(nèi)成環(huán)，生成苯炔中間體，烏洛托品受熱分解釋放NH3，NH3進(jìn)攻苯炔中間體，發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成苯基碳負(fù)離子，苯基碳負(fù)離子再進(jìn)攻N上的H原子，結(jié)合H原子，生成稠合芳胺化合物，如圖6所示。

3? ? ?結(jié)論

實(shí)驗(yàn)研究表明，烏洛托品和多炔底物在無任何保護(hù)條件下，以DMF為溶劑，100℃恒溫加熱12 h，經(jīng)HDDA反應(yīng)歷程，成功構(gòu)建兩個(gè)C-C鍵，一個(gè)C-N鍵，“一鍋法”合成了新的稠合芳伯胺類化合物。該反應(yīng)條件溫和，易操作，產(chǎn)率高，無保護(hù)條件、無金屬催化劑、無輔助劑、無添加劑，充分彰顯了綠色化學(xué)合成理念和技術(shù)方法，為合成芳胺類化合物提供了一條新的路線。而實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物以茚環(huán)為中心骨架，同時(shí)具備C-N鍵、炔鍵，在醫(yī)藥農(nóng)藥合成、活性分子探索、功能材料開發(fā)等方面具有潛在的研究價(jià)值[13-14]。

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