替雷利珠單抗致免疫相關(guān)性腎損傷病例分析1例

北京京煤集團總醫(yī)院（000） 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室（004） 山東省淄博市中心醫(yī)院（55000）

王麗麗1,2 魏業(yè)東2,3 尹月2 張艷華2△

腫瘤免疫治療已經(jīng)有了100多年的歷史，但進展較為緩慢，直到2011年，以Allison和Tasuku Honjo的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，F(xiàn)DA批準首個免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）用于治療晚期黑色素瘤，標志著腫瘤免疫治療進入了新時代[1]。ICIs的重要機制為阻斷T細胞表面的細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）或程序化死亡細胞死亡蛋白（PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（PD-L1）信號通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細胞的活性[2]。與傳統(tǒng)方式不同，ICIs針對的并非腫瘤細胞，而是機體的免疫應(yīng)答系統(tǒng)，因此在為患者帶來生存獲益的同時帶來了藥品不良反應(yīng)的新問題，特別是免疫相關(guān)不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）。irAEs幾乎可累及各個器官，其中皮膚、消化道和內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見[3]。近年來，國內(nèi)外有關(guān)于ICIs相關(guān)性腎損傷的病例報道，盡管不常見，但由于腎臟在腫瘤患者的藥物清除、容量穩(wěn)定、電解質(zhì)和酸堿平衡等方面發(fā)揮關(guān)鍵的作用[4]，因此研究ICIs相關(guān)腎損傷的臨床特點及患者出現(xiàn)腎損傷后的處理具有重要意義。本文通過1例膀胱尿路上皮癌患者應(yīng)用ICIs出現(xiàn)腎損傷的病例，分析免疫相關(guān)性腎損傷診治過程。

1 病例簡介

患者男性，78歲，身高162cm，體重56kg，體表面積1.59m2，ECOG評分1分，因“膀胱尿路上皮癌術(shù)后1年，結(jié)腸腹盆轉(zhuǎn)移9月余”入院。2019年4患者體檢發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)鏡下紅細胞陽性，抗炎治療后效果不佳，行泌尿彩超提示：膀胱占位。2019年8月8日行根治性膀胱切除術(shù)、前列腺切除和回腸代膀胱術(shù)，病理顯示：高級別尿路上皮癌，術(shù)后未行進一步治療。2019年11月行CT、MRI及腸鏡提示：乙狀結(jié)腸占位，盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)、轉(zhuǎn)移，病理提示：考慮轉(zhuǎn)移性膀胱癌，基因檢測結(jié)果FGFR1/3基因拷貝數(shù)增加，ERBB2拷貝數(shù)增加，BRAF、C-KIT、KRAS、NRAS、PDGFRA野生型。2019年12月10日始患者行一線紫杉醇+吉西他濱+卡鉑+貝伐珠單抗方案治療6周期，2020年6月10日完善胸腹CT未見明確轉(zhuǎn)移。2020年6月30日、7月21日給予替雷利珠單抗（200mg，每3周1次，靜脈滴注）維持治療2周期，治療后出現(xiàn)乏力、發(fā)熱1次，體溫最高38℃。2020年8月8日院外復(fù)查腎功能異常，血肌酐125.0μmol/L，暫予觀察，未給予特殊處理。1周后復(fù)查發(fā)現(xiàn)血肌酐持續(xù)升高，8月18日血肌酐為247μmol/L，結(jié)合患者的病史及治療經(jīng)過，診斷為免疫相關(guān)性腎損傷。8月21日入院進行治療，治療期間給予補液、利尿等對癥處理，8月31日復(fù)查血肌酐137μmol/L，血肌酐明顯好轉(zhuǎn)后出院。9月13日血肌酐再次升高第2次入院治療，給予補液、水化和利尿?qū)ΠY處理，9月29日復(fù)查血肌酐明顯好轉(zhuǎn)，準予出院。10月20日患者復(fù)查血肌酐升高后再次入院，給予對癥處理，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（60mg，每日1次，靜脈滴注）治療，血肌酐明顯降低，10月25日激素減量為40mg/d，10月28日激素繼續(xù)減量為20mg/d，10月31日復(fù)查血肌酐為90μmol/L，患者腎功能基本恢復(fù)正常，激素調(diào)整為口服制劑（醋酸潑尼松片20mg/d），準予出院，門診隨診，激素逐漸減量。2021年1月22日復(fù)查生化，血肌酐為78μmol/L，腎功能恢復(fù)正常（患者血肌酐變化情況見圖1）。

圖1 患者血肌酐變化情況

2 討論

本文患者接受替雷利珠單抗治療前未見腎功能異常，兩周期后（首次用藥后7-8周）出現(xiàn)腎損傷（血肌酐升高至基線值3倍左右），替雷利珠單抗與腎損傷之間有合理的時間關(guān)聯(lián)?；颊邿o高血壓、糖尿病等病史，基本排除尿路感染、尿路梗阻、腎血管疾病等所致腎損傷的可能性。此外，患者應(yīng)用替雷利珠單抗單藥治療，無其他合并用藥，其他ICIs如納武利尤單抗等有免疫相關(guān)性腎損傷的報道[5]，且患者經(jīng)激素沖擊治療后腎功能恢復(fù)基線水平。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表[6]，患者接受替雷利珠單抗治療引起免疫相關(guān)性腎損傷不良反應(yīng)的評分為7分，考慮很可能為替雷利珠單抗所致免疫相關(guān)性腎損傷（評價結(jié)果見表1）。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表及本例患者諾氏評估結(jié)果

2.1 免疫相關(guān)性腎損傷的發(fā)生機制 對于ICIs誘發(fā)的腎臟損傷的機制尚不明確，目前認為其主要原因是ICIs非特異性刺激T細胞持續(xù)活化，活化的T細胞不能區(qū)分腫瘤組織與正常組織，導(dǎo)致對自身組織包括腎臟的損傷。

2.2 免疫相關(guān)性腎損傷的一般特點 腎活檢是確診免疫相關(guān)性腎損傷的金標準[7]，腎損傷類型有急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、移植腎排異和少數(shù)血栓性微血管病，其中以ICIs-AKI最為常見[8]。2016年Cortazar等[9]對已發(fā)表的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗（3695例患者）中出現(xiàn)腎臟損傷的患者數(shù)據(jù)進行匯總分析顯示，ICIs-AKI的發(fā)生率為2.2%，其中3-4級的發(fā)生率為0.6%；伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗單藥治療組患者ICIs-AKI發(fā)生率相近，分別為2.0%、1.9%和1.4%，伊匹木單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療組ICIs-AKI發(fā)生率為4.9%[10]，隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，有研究數(shù)據(jù)顯示ICIs-AKI發(fā)生率可高達9.9%-29%[10]。CTLA-4拮抗劑引起的腎臟損傷發(fā)生時間為2-3個月，PD-1抑制劑引起的腎臟損傷通常較晚約3-10個月。ICIs-AKI患者以出現(xiàn)血清肌酐升高（100%）和膿尿為主要臨床表現(xiàn)，部分患者還伴有嗜酸性粒細胞增多癥（21%）、血尿（16%）和高血壓惡化（11%）。病理特征以急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）最為常見，與其他藥物所致AIN無顯著區(qū)別，均以腎間質(zhì)T細胞浸潤為主，有時可見漿細胞和嗜酸性粒細胞。本文病例患者應(yīng)用的替雷利珠單抗，該藥2020年4月11日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，用于治療接受含鉑類藥物化療方案治療失敗、包括新輔助或輔助化療后12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達的尿路上皮癌患者[11]。替雷利珠單抗說明書表示免疫相關(guān)性腎毒性的發(fā)生率約為0.2%（2例/821例），2例的發(fā)生時間分別為0.5個月和2.1個月[12]。本文患者為膀胱尿路上皮癌患者，應(yīng)用替雷利珠單抗7-8周后出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷，與既往研究數(shù)據(jù)相符。該患者臨床癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為血肌酐升高，不伴尿蛋白和尿潛血。患者未行腎臟活檢，但根據(jù)其發(fā)病特點，考慮其為ICIs-AKI。

2.3 免疫相關(guān)性腎損傷的危險因素 免疫相關(guān)性腎損傷的潛在危險因素[13]：藥物因素，最常見的為質(zhì)子泵抑制劑，其次為非甾體類抗炎藥物等，其可能的機制為ICIs解除了免疫檢查點對藥物特異性效應(yīng)T細胞的抑制作用，使其暴露于與腎毒性藥物時發(fā)揮作用而誘發(fā)急性腎損傷；患者因素，腎小球濾過率（eGFR）降低或患有慢性腎臟病的患者應(yīng)用ICIs更易發(fā)生ICIs-AKI；此外ICIs合用也可增加免疫相關(guān)性腎毒性。本文患者高齡，基線eGFR降低、使用質(zhì)子泵抑制劑是免疫相關(guān)性腎損傷的危險因素。

2.4 免疫相關(guān)性腎損傷的治療措施 目前，針對免疫相關(guān)性腎損傷的治療原則包括停用ICIs和其他具有腎毒性的藥物（如質(zhì)子泵抑制劑、非甾體類藥、氨基糖苷類、萬古霉素和造影劑），及時給予糖皮質(zhì)激素以及對癥支持治療。根據(jù)《NCCN臨床實踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理（2020.V1）》[14]，如發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用ICIs時出現(xiàn)血肌酐升高/急性腎損傷，應(yīng)限制/停止任何腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥），并根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量；評估可能的其他病因（近期使用過靜脈對比劑、藥物、液體狀態(tài)、尿路感染）；另外關(guān)注尿微量蛋白/肌酐比值。該指南中按照嚴重程度將ICIs相關(guān)腎損傷分為4級：①1級定義為血肌酐水平為基線值1.5-2倍或升高大于0.3mg/dl，可考慮暫時繼續(xù)使用ICIs，每3-7天復(fù)查一次血肌酐和尿蛋白；②2級為血肌酐水平為基線2-3倍，建議繼續(xù)使用ICIs，咨詢腎內(nèi)科專家，如排除其他病因可給以相當于潑尼松0.5-1mg/(kg·d)，如持續(xù)1周以上仍未改善，可調(diào)整為相當于潑尼松1-2mg/（kg·d）；③3級為血肌酐水平大于基線3倍，大于4mg/dl或4級為危及生命或需要透析治療，建議永久停用ICIs，給予潑尼松1-2mg/（kg·d），必要時可使用免疫抑制劑治療。多數(shù)患者在診斷明確且及時干預(yù)情況下，腎功能可部分甚至完全恢復(fù)。本文患者應(yīng)用替雷利珠單抗兩周期后，發(fā)現(xiàn)血清肌酐升高，高于基線正常值3.25倍，免疫相關(guān)性腎損傷3級，考慮患者高齡應(yīng)用激素有一定風(fēng)險，給予患者補液、利尿等對癥治療后好轉(zhuǎn)。之后血肌酐再次升高，給予患者糖皮質(zhì)激素沖擊治療后腎功能逐漸恢復(fù)正常，隨訪期間良好，永久停用替雷利珠單抗。

3 小結(jié)

隨著ICIs在癌癥患者中使用日益增多，免疫相關(guān)性腎損傷的發(fā)生率也逐漸增高，本文患者免疫相關(guān)性腎損傷發(fā)生時間與既往報道數(shù)據(jù)一致?；颊叩幕€eGFR降低、質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用史等為免疫相關(guān)性腎損傷的危險因素，在應(yīng)用ICIs時應(yīng)給予關(guān)注?；颊咭蚋啐g等原因未行腎臟穿刺，根據(jù)既往應(yīng)用ICIs用藥史及發(fā)病特點，考慮其為ICIs-AKI，主要表現(xiàn)為血肌酐升高；首次發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性腎損傷后，給予停用ICIs等藥物，并給予對癥處理后好轉(zhuǎn)；之后病情反復(fù)，給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療腎功能恢復(fù)正常。通過本案例分析ICIs導(dǎo)致腎損傷的這一不良反應(yīng)及對免疫相關(guān)性腎損傷的診治進行總結(jié)，期望能夠提高大家對該不良反應(yīng)有充分的認識，做到治療過程密切監(jiān)測和早期識別后的規(guī)范診治。