過敏性疾病與人類ABO血型的相關性

楊華瑩，崔玉寶

(1.南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院 a.輸血科，b.檢驗科，江蘇 無錫 214023； 2.蘇州大學醫(yī)學部，江蘇 蘇州 215325)

過敏性疾病是指機體接觸致敏物質(zhì)引起的疾病，包括哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、過敏性紫癜等。近年過敏性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響人們的生活質(zhì)量[1]。據(jù)評估，國內(nèi)哮喘的總患病率約為4.2%，且患病率隨著年齡的增長而增加[2]。在較發(fā)達國家，過敏性鼻炎的流行率也逐漸增加，目前過敏性鼻炎影響全世界約40%的人群[3]。過敏性疾病的影響因素主要包括遺傳因素、機體自身的免疫調(diào)控以及外部環(huán)境等。在眾多遺傳因素中，血型對疾病的影響是較少被關注的重要研究方向之一。ABO血型系統(tǒng)對人類的健康、衰老以及心血管疾病、感染性疾病、腫瘤的發(fā)展等均具有重要作用[4-6]。ABO血型系統(tǒng)可通過染色體、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、血型抗原抗體等遺傳因素參與過敏性疾病的進程[7-8]。目前，關于過敏性疾病與血型相關性的研究已取得一定進展，且逐漸深入到分子生物學水平。進一步研究ABO抗原對過敏性疾病的易感作用，確定遺傳的易感宿主，可實現(xiàn)早期防御，而根據(jù)遺傳特征可進行個性化的干預及治療。此外，對ABO血型的密切關注也有利于大規(guī)模的血液生物標志物研究[9]。現(xiàn)就過敏性疾病與人類ABO血型的相關性予以綜述。

1 過敏性疾病的遺傳因素概述

目前最常見的對人類影響較大的過敏性疾病包括哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎等。關于哮喘和過敏性疾病的全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，與其他已定義的哮喘和過敏性疾病患者相比，兒童期哮喘與最獨立的基因座相關，而成人哮喘和中重度哮喘與較少的基因座相關；哮喘與其他過敏性疾病之間存在顯著的遺傳重疊，尤其是兒童哮喘，且主要涉及反映屏障功能生物學重要性的基因以及最常與過敏性疾病相關的HLA區(qū)域基因[10]。

過敏性鼻炎是兒童最常見的過敏性疾病之一，與哮喘密切相關，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量。通過檢索相關文獻發(fā)現(xiàn)，兒童過敏性鼻炎和哮喘的危險因素主要包括父母過敏性疾病病史以及蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4基因單核苷酸多態(tài)性等遺傳因素[11]。Song等[12]評估了格陵蘭農(nóng)村地區(qū)兩個因紐特人群體的18個單核苷酸多態(tài)性，分別對應8個基因[去整合素金屬蛋白酶33、5-脂氧合酶激活蛋白、淋巴毒素-α、白三烯C4合酶、一氧化氮合酶1、類黏蛋白1樣蛋白3、促凝血素A2受體和腫瘤壞死因子-α]、肺功能以及5種呼吸/過敏狀態(tài)(哮喘、支氣管炎、鼻炎、皮炎和過敏)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，類黏蛋白1樣蛋白3的遺傳變異與肺功能有關，淋巴毒素-α 單核苷酸多態(tài)性rs2844484與皮炎易感性有關，且受居住地影響顯著。多環(huán)芳烴暴露、輻射污染等均可導致基因突變頻率增高、人群中致病基因增加，從而引起遺傳和環(huán)境等危險因素共同作用，導致表觀遺傳、微生物群及免疫變化，最終導致兒童過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)生[11]。

表皮屏障蛋白基因突變可影響特應性皮炎患者的皮膚屏障功能[13]。研究發(fā)現(xiàn)，絲聚蛋白基因中常見的功能缺失變異與特應性皮炎密切相關[14]，因此絲聚蛋白基因突變是特應性皮炎的一個危險因素。另外，父母中任何一方有過敏性疾病陽性家族史也可導致特應性皮炎的發(fā)病率增加，在特應性皮炎發(fā)作后，遺傳性“特應性進程”會導致哮喘、過敏性鼻炎的發(fā)病率增加；而特應性皮炎通常出現(xiàn)在生命早期，被認為是“特應性進程”的第一步，其特征是在生命后期發(fā)生其他特應性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎和(或)鼻結(jié)膜炎、食物過敏以及花粉熱等[15]。目前特應性皮炎發(fā)病后發(fā)生特應性共病的機制尚不清楚，可能涉及共享的基因位點和環(huán)境觸發(fā)因素[16]。另外，嬰兒早期大量暴露于變應原、遺傳性皮膚功能障礙以及微生物生態(tài)失衡也可能是個體發(fā)生“特應性進程”的必要條件[17]。

2 ABO血型系統(tǒng)的遺傳與作用機制

2.1人類ABO血型系統(tǒng)概述 血型是以血液抗原形式表現(xiàn)的一種遺傳性狀。目前，國際輸血學會已正式報告了36個血型系統(tǒng)的300多種人類紅細胞抗原，包括ABO、Rh以及MN、P、Lutheran、Kell、Lewis等血型系統(tǒng)，其中ABO是輸血和移植實踐中最重要的血型系統(tǒng)[18]。ABO血型系統(tǒng)的抗原(A、B和H決定簇)是在紅細胞和其他多種細胞系和組織中表達的復雜碳水化合物分子[19]。血型抗原可控制糖基轉(zhuǎn)移酶，且有助于在紅細胞和血管內(nèi)皮細胞表面以及包括呼吸道在內(nèi)的外分泌系統(tǒng)中構建寡糖結(jié)構，使血型抗原廣泛存在于紅細胞、血小板、白細胞、血漿蛋白、某些組織以及各種胞外酶上，同時血型抗原還以可溶形式存在于身體分泌物中，如乳汁、精液、唾液、汗液、胃液、尿液和羊水等[20]，對機體產(chǎn)生廣泛影響。

2.2遺傳易感性及作用機制 人類血型系統(tǒng)具有典型的遺傳易感性，主要表現(xiàn)為決定血型的基因與某些疾病的基因存在連鎖性，從而導致血型與疾病顯著相關以及差異性分布。近年來，由于體細胞雜交技術的發(fā)展以及結(jié)合家系連鎖研究的深入，許多血型基因被定位，見表1[7]。由表1可知，指甲-髕骨綜合征基因與ABO位點的基因連鎖；Rh基因與橢圓形紅細胞增多癥Ⅰ型基因連鎖；ABO血型的基因位于第9號染色體上，與許多致病基因存在連鎖關系。人類基因組計劃的實施導致許多既往以孟德爾單基因遺傳模式進行研究的單基因遺傳疾病因目前由多個基因控制而被重新定義，如哮喘是多基因遺傳疾病，其發(fā)病具有一定的遺傳傾向，且與ABO血型有一定關聯(lián)[21]。

另外，血型抗原表達的差異也可影響宿主對感染的敏感性。一方面，血型可作為微生物、寄生蟲以及病毒的受體和(或)共受體，在感染中發(fā)揮直接作用；另一方面，許多血型抗原可通過組織的膜微區(qū)促進細胞內(nèi)攝取、信號轉(zhuǎn)導或黏附；另外，部分血型可以改變對感染的先天免疫反應，如在瘧疾流行地區(qū)生活的人群中，與宿主抗瘧能力增強相關的幾種血型比例較高；同時，微生物也可刺激抗血型抗原的抗體，包括ABO、T和Kell血型，血型表達與胃腸道微生物成熟之間存在共生關系[8]。由于血型物質(zhì)在機體廣泛分布，因此也參與機體的抗感染。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶-2基因可決定血型分泌狀態(tài)，不活躍的“非分泌型”rs601338(A)等位基因純合子使機體產(chǎn)生對某些感染(如諾如病毒和輪狀病毒感染)的抵抗力或?qū)Σ《镜囊赘行?如流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌)，但“非分泌型”血型個體自身患1型糖尿病和炎性腸病的風險也增加[22]。血型的遺傳變異，如Rh(D和CE)血型基因中的單核苷酸替換等罕見突變可導致原本抗原結(jié)構和性質(zhì)發(fā)生改變，而變異體的表達又可誘導不同的臨床結(jié)果，同時表型變異也與41個血型基因的表達直接相關[18]。HLA系統(tǒng)的高度多態(tài)性導致HLA分布存在顯著差異，且基因雜合性越大，病原體感染某一群體越困難[23]。

表1 血型的染色體定位

3 過敏性疾病與ABO血型的相關性

3.1呼吸道過敏性疾病與人類ABO血型

3.1.1哮喘 目前國內(nèi)外關于哮喘與血型的研究結(jié)果不盡相同。有研究比較浙江省113例哮喘患者與1 872例正常對照者的血型分布，發(fā)現(xiàn)血型與哮喘無顯著相關性[24]。另外，一項針對選擇性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M缺陷患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約47%的選擇性IgM免疫缺陷患者存在哮喘癥狀，且?guī)缀蹙鶠榉茿B血型[25]。Akasawa等[26]對22個雙胞胎家庭調(diào)查證實，IgE的產(chǎn)生可能受遺傳因素影響，且涉及哮喘等過敏性疾病。國外學者通過整理ABO血型與呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應風險之間的關系發(fā)現(xiàn)，不同嚴重程度的哮喘的血型分布不同，重度哮喘與B表型相關，而輕度和中度哮喘與O、A表型相關；哮喘風險與O/Lewis陰性/分泌型表型有關，且與B表型也顯著相關，但與A、O型表型無關[27]。另外，在意大利和歐洲成年人中也觀察到O血型在哮喘患者中的分布較多[28]。

然而，有研究認為ABO血型狀態(tài)與哮喘或支氣管炎無顯著相關性。如Bijanzadeh等[29]檢測200例哮喘患者(包括兒童和成人)和2 000例健康者的血型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哮喘患者和健康者中最常見的血型是O型，其次是B型、A型和AB型，但哮喘患者與健康者間的差異無統(tǒng)計學意義。Mroczek等[30]通過調(diào)查血型與哮喘和慢性阻塞性肺疾病發(fā)病風險的關系發(fā)現(xiàn)，哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者最常見的血型是A型，最少的是AB型，且哮喘患者的個體血型分布與慢性阻塞性肺疾病患者比較差異無統(tǒng)計學意義；O型血與混合型非O型血(A、B和AB)患者的血型分布比較差異有統(tǒng)計學意義，且混合血型在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中更常見。但目前尚無充分證據(jù)證明血型可作為哮喘與慢性阻塞性肺疾病發(fā)生風險的評估指征。

3.1.2過敏性鼻炎 在過敏性鼻炎發(fā)病率較高的國家和地區(qū)，哮喘的發(fā)病率也較高，且約80%的哮喘患者同時患有過敏性鼻炎，約30%的過敏性鼻炎患者同時患有哮喘[31]。值得注意的是，過敏性鼻炎與哮喘具有類似的免疫病理學機制。流行病學和實驗數(shù)據(jù)均顯示，過敏性鼻炎和哮喘是一種綜合征的不同表現(xiàn)，即發(fā)生在呼吸道兩個部位的慢性過敏性呼吸道綜合征[32]。因此，引起哮喘易感性的遺傳和環(huán)境因素也可能與過敏性鼻炎的易感性有關。

目前各地區(qū)關于過敏性鼻炎與ABO血型相關性的研究結(jié)果較一致。一項研究選取168例過敏性鼻炎患者和168例來自同一地理區(qū)域并按性別和年齡配對的個體對照者，并采用血凝技術鑒定患者紅細胞中的ABO表型，結(jié)果顯示，過敏性鼻炎患者與對照者ABO血型基因頻率總體分布的差異無統(tǒng)計學意義，但A表型與男性過敏性鼻炎的保護性相關，而O表型與過敏性鼻炎相關，其中O表型與男性過敏性鼻炎的易感性相關，即O表型與男性過敏性鼻炎相關，而與女性過敏性鼻炎無關[33]。Uwaezuoke等[27]研究發(fā)現(xiàn)，O表型與過敏性鼻炎有關，但僅限于男性。賈明等[34]通過對110例漢族過敏性鼻炎患者和1 096例正常人ABO血型基因頻率及各血型人群罹患過敏性鼻炎相對危險度的計算，發(fā)現(xiàn)O型血者患變應性鼻炎的概率高于其他血型者，其相對危險度是其他血型者的1.723 8倍(P<0.05)，可能與O型血者的變態(tài)反應素質(zhì)有關。

3.1.3其他 在塵螨引起的呼吸系統(tǒng)過敏性疾病癥狀中，偶見鼻出血。排除有出血危險因素的患者(如抗凝血劑的使用、血小板減少、高血壓、肝病、出血時間延長、凝血因子水平低或任何良性/惡性腫瘤)，僅特發(fā)性鼻出血患者被納入研究。有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性鼻出血與ABO血型分布有一定的相關性，與健康對照者相比，特發(fā)性鼻出血患者中B型血和O型血者的比例更高[35]。另外，土耳其一項關于特發(fā)性鼻出血患者血型分布的統(tǒng)計資料顯示，特發(fā)性鼻出血患者中B血型者的比例顯著低于健康對照者，O型血者的比例則顯著高于健康對照者[36]。綜上可知，O型血者特發(fā)性鼻出血發(fā)病率高于較其他血型，特發(fā)性鼻出血與ABO血型分布有一定相關性。

3.2皮膚過敏性疾病與人類ABO血型 皮膚過敏性疾病主要包括特應性皮炎和蕁麻疹。一項研究比較30例特應性皮炎患者與同血庫1 500例對照者的血型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O型血者患特應性皮炎的發(fā)生率顯著偏低[37]。Dahalan等[38]通過文獻篩選發(fā)現(xiàn)，特應性皮炎患者中非O血型者較常見。另外，O型血者可能為蕁麻疹高患病風險人群。例如，段爭躍和李紅英[39]比較神經(jīng)性皮炎患者(137例)、瘙癢癥患者(116例)、慢性蕁麻疹患者(92例)和健康人群(150例)的ABO血型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者中O型血人數(shù)比例高于健康人群，而AB型血者比例低于健康人群。另一項針對100例兒童丘疹性蕁麻疹患者ABO血型的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，O型及A型血者丘疹性蕁麻疹的患病率較高[40]。既往關于特應性皮炎、蕁麻疹與血型相關性的研究較少，可能由于特應性皮炎受環(huán)境因素影響較大，且皮膚疾病多反復易感，因此尋找相關血型規(guī)律較困難。

3.3食物過敏與人類ABO血型 Posthumus等[41]研究顯示，在266份過敏患者血清中，B型/AB型受試者的IgE抗α-半乳糖陽性率顯著低于A型和O型受試者；α-半乳糖是一種新的食物變應原，B血型物質(zhì)與α-半乳糖部分結(jié)構相似，可誘導體內(nèi)α-半乳糖的逃逸作用，因此B型或AB型血人體內(nèi)IgE抗α-Gal水平低于其他血型人群[41]。Rispens等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與不攜帶B血型抗原的個體相比，具有B型或AB血型的個體體內(nèi)α-半乳糖抗體水平顯著降低。Cabezas-Cruz等[43]認為，反復的蜱蟲叮咬可誘導高水平的抗α-半乳糖IgE抗體介導人類對食用紅肉制品的遲發(fā)性超敏反應，而血型抗原可影響免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗α-半乳糖抗體的能力，進而影響個體對α-半乳糖綜合征的易感性；B型血的存在降低了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗α-半乳糖抗體的能力，可能是由于機體對α-半乳糖存在耐受，而α-半乳糖在結(jié)構上與B型血抗原非常相似，因此B血型及抗α-半乳糖抗體水平降低的個體發(fā)生α-半乳糖綜合征的風險較低。

除上述因素外，在昆蟲叮咬(如膜翅目)引起的過敏反應中還發(fā)現(xiàn)，雖然過敏者血型總體分布與健康者相比差異無統(tǒng)計學意義，但過敏者中A、O血型個體的比例高于健康者[44]。另外，一些其他非過敏性疾病，如感染性疾病、腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等也與血型顯著相關[19,45-47]。

4 小 結(jié)

過敏性疾病與ABO血型系統(tǒng)共同受親代先天遺傳、致病基因突變、基因連鎖及抗原差異表達等遺傳機制影響，因而兩者具有相關性。在多種過敏性疾病中，A、O血型者表現(xiàn)出易感性，B和AB血型者表現(xiàn)出保護性，推測可能是由于B血型物質(zhì)發(fā)揮了保護作用或某些組分可增強過敏性疾病的免疫耐受能力。但單一血型不可作為疾病的危險因素。導致過敏發(fā)生的遺傳機制是異質(zhì)、復雜的，目前尚未通過分子生物技術在明確的抗原標志物的測試中得到證實。相信隨著研究的深入以及對致敏關鍵途徑理解的提高，可為過敏性疾病制訂更有效的預防和治療策略提供幫助。