口服補(bǔ)鐵無(wú)效的缺鐵性貧血1例治療

富雪瑋 王蔚

摘 要 缺鐵性貧血是臨床上最常見(jiàn)的一種貧血，其可由許多不同的病因引起。目前全球1/3人口患有貧血，其中大多數(shù)由缺鐵導(dǎo)致。對(duì)于單純鐵缺乏患者，口服補(bǔ)鐵為首選治療方法。而對(duì)于非單純鐵缺乏患者，是選擇口服補(bǔ)鐵還是經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵呢？本文通過(guò)對(duì)1例病例診治過(guò)程的介紹和相應(yīng)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，討論缺鐵性貧血治療方案的選擇原則。

關(guān)鍵詞 缺鐵性貧血 炎癥性貧血 經(jīng)靜脈用鐵劑

中圖分類(lèi)號(hào)：R556.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2021）15-0008-03

Iron deficiency anemia unresponsive to oral iron： one case and treatment

FU Xuewei， WANG Wei

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Iron deficiency anemia is the most common type of anemia in clinical practice， which can be caused by many different reasons. Currently， one third of the worlds population suffers from anemia， most of which are due to iron deficiency. For patients merely with iron deficiency， oral iron is considered front line therapy. For patients with not only iron deficiency but also other risk of anemia， should we choose oral iron supplementation or intravenous iron supplementation？ This article discusses the principles of treatments for iron deficiency anemia through a case and literature review.

KEY WORDS iron deficiency anemia； anemia of inflammation； intravenous iron

據(jù)估計(jì)，全球1/3人口患有貧血，其中大多數(shù)由鐵缺乏引起[1]。臨床上，缺鐵性貧血有兩種類(lèi)型：一種是因營(yíng)養(yǎng)因素或各種慢性失血所導(dǎo)致的缺鐵性貧血；另一種是與慢性病合并存在的慢性病貧血。慢性病貧血亦被稱為炎癥性貧血，是繼缺鐵性貧血后的第二常見(jiàn)貧血類(lèi)型，常見(jiàn)于慢性感染、長(zhǎng)期炎癥性疾病、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和器官衰竭等患者。對(duì)于缺鐵性貧血患者，口服鐵劑是一種有效、安全、方便、價(jià)廉的治療方法；而對(duì)于不能耐受口服鐵劑治療或口服鐵劑治療無(wú)效的患者，應(yīng)當(dāng)改用經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵[1]。本例患者口服補(bǔ)鐵效果差，有自身免疫性疾病，被診斷為炎癥性貧血合并缺鐵性貧血，其治療方案與缺鐵性貧血不同。

1 病史摘要

患者女，22歲，因“頭暈、乏力加重1個(gè)月余伴反復(fù)低熱10 d”于2020年11月2日入院。

2015年11月，患者因出現(xiàn)雙下肢疼痛、麻木進(jìn)行性加重9個(gè)月，突發(fā)腹瀉和雙下肢無(wú)力，無(wú)法站立，被當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“多發(fā)性硬化癥”，經(jīng)人免疫球蛋白、甲潑尼龍治療有效。2016年9月，在停用甲潑尼龍5個(gè)月后，患者出現(xiàn)視力模糊并進(jìn)行性加重，3 d后又出現(xiàn)眼眶疼痛。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“球后視神經(jīng)炎”，再次給予人免疫球蛋白和甲潑尼龍治療?；颊咭暳γ黠@恢復(fù)，眼痛緩解，后以潑尼松維持治療。2019年12月，患者停用潑尼松數(shù)月后，其多發(fā)性硬化癥和球后視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)，遂接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療。但治療3 d后，患者突發(fā)下腹痛伴血便，血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為99 g/L（最低至83 g/L），糞便隱血檢查結(jié)果為陽(yáng)性，停用甲潑尼龍后的胃腸鏡檢查未見(jiàn)明顯潰瘍出血灶。經(jīng)輸注紅細(xì)胞懸液2個(gè)單位以糾正貧血和口服琥珀酸亞鐵（商品名：速力菲）3次/d、0.1 g/次治療，患者血紅蛋白水平恢復(fù)正常，繼續(xù)口服潑尼松1次/d、10 mg/次維持治療。

2020年9月，患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭暈、乏力、氣促、活動(dòng)耐力下降等癥狀，且活動(dòng)后程度加重，血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為109 g/L，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常。給予口服琥珀酸亞鐵3次/d、0.2 g/次治療2周后，患者的頭暈、黑蒙、乏力等癥狀反而較前加重，并出現(xiàn)持續(xù)性低熱伴大關(guān)節(jié)疼痛，體溫最高至38.5 ℃，故來(lái)我院急診就診。血常規(guī)檢查顯示血紅蛋白水平為58 g/L，平均紅細(xì)胞體積為78.3 fL，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比為2.32%，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常?；颊邍?yán)重貧血且口服補(bǔ)鐵無(wú)效，為明確其貧血病因，將患者收住入院。

既往史和個(gè)人史：素食為主。2013年被診斷為“支氣管哮喘”。既往月經(jīng)量較大，2020年3月起月經(jīng)量減少。

入院查體：身高167 cm，體質(zhì)量47 kg，體溫37.7 ℃，心率75次/min，呼吸12次/min，血壓101/98 mmHg。神志清，貧血貌，全身皮膚黏膜未見(jiàn)異常，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，未見(jiàn)皮下出血點(diǎn)，未見(jiàn)皮疹。頸軟，雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。腹平坦，腹壁軟，全腹無(wú)壓痛，無(wú)肌緊張和反跳痛，肝、脾肋下未觸及，肝、腎臟無(wú)叩擊痛，雙下肢無(wú)水腫。

入院后檢查（測(cè)）：

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.16×109/L，血小板計(jì)數(shù)309×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.11×109/L（↓），血紅蛋白51 g/L（↓），平均紅細(xì)胞體積80.1 fL（↓），網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.32%。

鐵代謝：血清鐵蛋白5.84 ng/mL（↓），血清鐵1.6μmol/L（↓），鐵飽和度2%（↓），總鐵結(jié)合力72.4μmol/L。維生素B12和葉酸水平正常。促紅細(xì)胞生成素>750.0 IU/L（↑）。C-反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L，降鈣素原0.05 ng/mL。肝、腎、甲狀腺功能正常?？购丝贵w譜陰性。Coombs試驗(yàn)陰性。

腹部B超：未見(jiàn)異常。

胃鏡：胃竇黏膜散在糜爛，診斷為充血滲出性胃炎。

骨髓涂片：骨髓象增生較活躍，粒系各期比例尚可，部分伴退行性變；紅系增生活躍。鐵染色：外鐵，10堆骨髓小粒均陰性；內(nèi)鐵，幼紅細(xì)胞2%陽(yáng)性（1粒）。內(nèi)外鐵水平均較低。

流式細(xì)胞儀：未見(jiàn)明顯異常造血細(xì)胞群。

染色體核型：46，XX[20]，無(wú)數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常?；颍何匆?jiàn)急性髓系白血病基因。

初步診斷：①缺鐵性貧血；②炎癥性貧血；③多發(fā)性硬化癥；④球后視神經(jīng)炎；⑤支氣管哮喘。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院時(shí)的血紅蛋白水平僅為51 g/L，故輸注紅細(xì)胞懸液2個(gè)單位，并經(jīng)靜脈緩慢滴注蔗糖鐵（商品名：維樂(lè)福）100 mg。次日再次經(jīng)靜脈緩慢滴注蔗糖鐵100 mg，但患者出現(xiàn)全身麻木和胸痛，遂暫停用藥。血常規(guī)檢查顯示，患者紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為2.79×109/L（↓），血紅蛋白水平為71 g/L（↓），平均紅細(xì)胞體積為79.6 fL（↓），網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比為2.50%（↑）。針對(duì)患者的自身免疫性疾?。ǘ喟l(fā)性硬化癥和球后視神經(jīng)炎），請(qǐng)風(fēng)濕科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，制定治療方案?；颊哓氀Y狀好轉(zhuǎn)后出院。

3 分析和討論

患者第1次（2019年12月）出現(xiàn)貧血是在接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療后，當(dāng)時(shí)患者便血，為失血后缺鐵性貧血，便血停止后口服補(bǔ)鐵有效?；颊叩?次（2020年9月）貧血為缺鐵性貧血伴炎癥性貧血，因?yàn)橥瑫r(shí)有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，且其有自身免疫性疾病史近5年并曾多次發(fā)作。

骨髓涂片檢查顯示，患者內(nèi)外鐵水平均較低。再考慮到患者血清鐵水平、鐵蛋白水平和鐵飽和度均下降，故缺鐵性貧血的診斷很明確。正常情況下，血清鐵蛋白水平<30 ng/mL提示絕對(duì)性缺鐵[1]。而在全身炎癥狀況或肝細(xì)胞受損情況下，缺鐵的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提高[2]：血清鐵蛋白水平為30 ～ 100 ng/mL即強(qiáng)烈提示絕對(duì)性缺鐵。患者被診斷為炎癥性貧血的主要依據(jù)是：①口服補(bǔ)鐵無(wú)效；②低熱和關(guān)節(jié)疼痛癥狀，提示自身免疫性疾病正處于活動(dòng)期；③既往較長(zhǎng)期的自身免疫性疾病史。慢性炎癥性貧血會(huì)導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，由此降低十二指腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平，使得十二指腸膳食鐵吸收減少和巨噬細(xì)胞鐵釋放減少[3]。

對(duì)于缺鐵性貧血患者，口服補(bǔ)鐵無(wú)效時(shí)應(yīng)考慮：①缺鐵性貧血的診斷是否正確；②是否合并炎癥性貧血；③是否存在未予控制的活動(dòng)性出血；④有無(wú)導(dǎo)致鐵吸收障礙的胃腸道因素；⑤患者用藥依從性。

本例患者口服補(bǔ)鐵無(wú)效的原因包括：充血滲出性胃炎可能導(dǎo)致的隱性失血；自身免疫性疾病導(dǎo)致的炎癥性貧血影響膳食鐵吸收；素食為主，鐵攝入量少；上次出現(xiàn)缺鐵性貧血后口服補(bǔ)鐵時(shí)間<3個(gè)月。

缺鐵性貧血的治療原則是補(bǔ)充足夠的鐵，直到恢復(fù)正常的鐵貯存量，同時(shí)去除引起缺鐵的病因?？诜F劑使用方便、價(jià)格低廉，是缺鐵性貧血的首選治療藥物。當(dāng)然，口服鐵劑治療也存在缺點(diǎn)：高達(dá)70%的患者口服鐵劑（尤其是硫酸亞鐵）后會(huì)出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)；吸收少（10% ～ 20%），生物利用度低，每日需3次服藥，全身炎癥狀況下的生物利用度更低，患者依從性較差；需持續(xù)用藥數(shù)月方能糾正貧血和補(bǔ)足鐵貯存量。相比之下，經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵能更快、更有效地提高患者的血紅蛋白水平和鐵貯存量，可在短時(shí)間（15 ～ 60 min）內(nèi)即向嚴(yán)重缺鐵性貧血患者體內(nèi)注入高劑量的鐵（1 000 mg）[2]。此外，經(jīng)靜脈用鐵劑（以下簡(jiǎn)稱為“靜脈鐵劑”）在全身炎癥狀況下也能被很好地吸收，患者依從性較好。靜脈鐵劑的缺點(diǎn)包括價(jià)格較貴，并可能發(fā)生注射部位不良反應(yīng)和較為嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。

靜脈鐵劑的適應(yīng)證為：①患者不能或不愿耐受口服鐵劑的胃腸道不良反應(yīng)（如老年人、有妊娠相關(guān)胃腸道反應(yīng)的孕婦，以及患有可能會(huì)加重口服鐵劑不良反應(yīng)的胃腸道疾病患者）或口服補(bǔ)鐵無(wú)效患者；②患者更需要在短時(shí)間內(nèi)補(bǔ)足鐵貯存量；③患者持續(xù)性失血，且口服鐵劑已不能滿足補(bǔ)鐵需求（如嚴(yán)重子宮出血患者）；④解剖學(xué)或生理學(xué)因素影響口服鐵劑吸收（如胃腸手術(shù)后）的鐵缺乏患者；⑤因全身炎癥狀況而干擾鐵代謝穩(wěn)態(tài)的鐵缺乏患者；⑥將接受預(yù)計(jì)失血量為中至大量（>500 mL）手術(shù)的患者；⑦6周內(nèi)將接受手術(shù)的鐵缺乏患者[4]。

鐵是細(xì)菌的一種重要生長(zhǎng)因子。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為，鐵過(guò)載患者的感染風(fēng)險(xiǎn)增高。但近年來(lái)的一些研究發(fā)現(xiàn)，鐵劑的使用與感染風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有必然的聯(lián)系。一項(xiàng)以117 050例血液透析患者為對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，與不使用鐵劑的患者相比，長(zhǎng)期經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充低劑量鐵劑患者的感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均無(wú)顯著變化[5]。另一項(xiàng)對(duì)626例慢性腎病患者進(jìn)行的56周研究也發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充高劑量鐵劑（羧基麥芽糖鐵500 ～ 1 000 mg/4周）、低劑量鐵劑（羧基麥芽糖鐵200 mg/4周）和口服鐵劑（硫酸亞鐵200 mg/d）治療患者的隨訪期內(nèi)感染率沒(méi)有顯著差異（分別為3.9%、3.3%和3.8%）[6]。雖然鐵劑的使用劑量與感染風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)，且經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵治療患者的死亡率和其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也沒(méi)有增高，但因鐵是細(xì)菌和其他病原體的生長(zhǎng)因子，故對(duì)活動(dòng)性感染患者，仍應(yīng)避免使用靜脈鐵劑，直至其感染癥狀消退。總的來(lái)說(shuō)，靜脈鐵劑禁用于活動(dòng)性感染、孕期3個(gè)月內(nèi)和對(duì)鐵劑過(guò)敏的患者。

常用的靜脈鐵劑為蔗糖鐵，其用藥方案通常為：根據(jù)患者血紅蛋白水平，每周用藥2 ～ 3次，每次經(jīng)靜脈輸注5 ～ 10 mL（100 ～ 200 mg），每次輸注時(shí)間>15 min[7]；對(duì)于有藥物過(guò)敏史的患者，推薦先經(jīng)靜脈緩慢推注試驗(yàn)劑量[1.25 mL（25 mg）]。蔗糖鐵治療每周不得>3次，每次用藥劑量也不推薦>15 mL（300 mg）。蔗糖鐵不能以肌內(nèi)注射或按患者需補(bǔ)充的鐵的總量一次性全劑量方式給藥。缺鐵性貧血患者需補(bǔ)充的鐵的總量可按以下公式計(jì)算：需補(bǔ)充的鐵（mg）=體質(zhì)量（kg）×0.24×[需達(dá)到的血紅蛋白水平（g/L）-現(xiàn)實(shí)際血紅蛋白水平（g/L）][4]。

由于擔(dān)心發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵仍未被廣泛接受。而事實(shí)上，由靜脈鐵劑引起的真正危及生命的過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)。Avni等[8]系統(tǒng)分析了經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵的安全性，發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵與患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率增高之間無(wú)相關(guān)性。盡管使用靜脈鐵劑較為安全，但患者可能出現(xiàn)輕度輸液反應(yīng)，后者常被誤認(rèn)為是嚴(yán)重的不良事件。

靜脈鐵劑治療的主要不良反應(yīng)是輕度輸液反應(yīng)（表1），具體包括惡心、嘔吐、頭痛、潮紅、肌痛、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、背痛和胸部疼痛等癥狀，發(fā)生率通常<1%，且一般不會(huì)發(fā)展為更嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。對(duì)于輕度輸液反應(yīng)，可暫停輸注，待癥狀緩解后再以較慢的速率重新開(kāi)始輸注；對(duì)于更嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，可使用補(bǔ)液和糖皮質(zhì)激素治療[9]。當(dāng)然，患者如在接受某種靜脈鐵劑治療時(shí)出現(xiàn)輸液反應(yīng)，也可考慮改用其他靜脈鐵劑。歐洲藥品管理局建議，應(yīng)在每次經(jīng)靜脈輸注鐵劑期間及之后至少30 min內(nèi)密切監(jiān)測(cè)患者的過(guò)敏癥狀。Rampton等[10]也建議，應(yīng)在輸注過(guò)程中每15 min觀察1次患者情況，并在輸注完成后30 min再觀察1次，尤其是對(duì)于曾在靜脈鐵劑治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)?種以上藥物過(guò)敏、既往有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)或心臟疾病，以及正在服用β受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的患者。

4 治療后的隨訪和缺鐵性貧血預(yù)防

本例患者適用靜脈鐵劑，輸注蔗糖鐵后出現(xiàn)的胸痛可用輕度輸液反應(yīng)來(lái)解釋?zhuān)稍跍p慢輸注速率后繼續(xù)使用靜脈鐵劑治療。根據(jù)患者實(shí)際情況計(jì)算總補(bǔ)鐵量，約需補(bǔ)鐵1 000 mg，可選用蔗糖鐵，在2周內(nèi)補(bǔ)足鐵貯存量，患者血紅蛋白水平將在1 ～ 2個(gè)月內(nèi)達(dá)到正常水平。使用靜脈鐵劑治療后，通常應(yīng)在4 ～ 8周后再次評(píng)估患者的貧血狀況和鐵代謝指標(biāo)。對(duì)于炎癥性貧血和缺鐵性貧血共存的患者，在經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵后需密切隨訪其血紅蛋白水平和鐵代謝指標(biāo)；對(duì)于慢性失血和慢性疾病并存的患者，還需隨訪其慢性失血情況（胃鏡檢查、月經(jīng)量觀察、糞便隱血檢查）和慢性疾病的進(jìn)展情況（如發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等）。

對(duì)于罹患慢性疾病或月經(jīng)量多且無(wú)法糾正的多次復(fù)發(fā)的缺鐵性貧血患者，需考慮預(yù)防性補(bǔ)鐵，長(zhǎng)期口服鐵劑或定期經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵。其中，對(duì)于存在輕度貧血的患者，每日小劑量口服補(bǔ)鐵（如50 mg）或每隔1 d中等劑量口服補(bǔ)鐵（如100 mg）能提高其對(duì)口服鐵劑治療的耐受性和療效[3]。若患者不能耐受口服鐵劑治療或治療無(wú)效，或出現(xiàn)活動(dòng)性出血、全身炎癥，或需迅速恢復(fù)血紅蛋白水平時(shí)，即使其僅為輕中度貧血，也應(yīng)及時(shí)改用經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)鐵。

對(duì)于補(bǔ)鐵治療患者需定期隨訪，一般每個(gè)月進(jìn)行1次血常規(guī)檢查，3個(gè)月進(jìn)行1次鐵代謝指標(biāo)檢查，以評(píng)估治療效果，并決定是否需改變治療方案。

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