組胺受體及抗組胺藥的分類及其在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用

李崇妮，趙長青，安云芳

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030001)

組胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)組胺是由L-組氨酸在組氨酸脫羧酶的作用下生成，人類對(duì)組胺的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了漫長的過程。1907年，人類首次從含有多種生物堿的麥角中提取合成了組胺[1]。1910年，英國學(xué)者Dale和Laidlaw通過動(dòng)物試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)組胺可以引起血管擴(kuò)張，氣道、子宮和腸道平滑肌收縮，心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，血壓下降等休克樣反應(yīng)[2]。1924年，Lewis和Grant發(fā)現(xiàn)皮下注射組胺可引起紅斑、風(fēng)疹和潮紅三聯(lián)反應(yīng)，與外傷時(shí)皮膚觀察到的表現(xiàn)相似，表明組胺可能來源于皮膚中的細(xì)胞[3]。1927年，Best等從肺和肝臟組織中提取出組胺，從而證明組胺可來源于人體正常組織[4]。1937年，在巴斯德研究所Bovet和Staub合成首個(gè)有效的抗組胺藥，但是由于藥理毒性太強(qiáng)，無法在臨床上廣泛應(yīng)用。1942年，法國科學(xué)家Halpern在臨床上首次使用安全性尚可的抗組胺藥—芬苯扎胺，該藥成為在臨床上正式使用的第一種H1受體拮抗劑(H1 receptor antagonists,H1RAs)。1957年，Bovet因發(fā)現(xiàn)抗組胺藥獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1972年，Black在胃壁細(xì)胞發(fā)現(xiàn)H2受體，1983年，Schwartz在大腦皮層中發(fā)現(xiàn)H3受體，2000年，Nakamura從人類白細(xì)胞DNA中成功克隆H4受體。本文就組胺、組胺受體的生物學(xué)作用，抗組胺藥分類及其在變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis， AR)中的應(yīng)用等作一綜述。

1 組胺及組胺受體的生物學(xué)作用

組胺是參與變態(tài)反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的重要化學(xué)介質(zhì)，主要通過與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。由于4種受體亞型在組織中的分布不同、結(jié)構(gòu)和功能上存在差異，而且與激動(dòng)劑和拮抗劑結(jié)合的親和力不同，決定了組胺與不同受體結(jié)合發(fā)揮不同的作用。

組胺4種受體均為7次跨膜螺旋的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors，GPCRs),組胺與受體結(jié)合后，通過G蛋白將細(xì)胞外信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮生物學(xué)作用[5-6]。組胺受體G蛋白是由α、β、γ 3個(gè)亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時(shí)，組胺受體處于非活性狀態(tài)，G蛋白三聚體的α亞單位與二磷酸鳥苷(guanosine diphosphate,GDP)結(jié)合。當(dāng)激動(dòng)劑組胺與GPCRs結(jié)合，受體被激活，處于活性狀態(tài)，GDP與細(xì)胞質(zhì)中的三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)交換，GTP-α亞單位與βγ亞單位分離，并激活下游信號(hào)通路，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，之后激動(dòng)劑與受體分離。α亞單位具有GTP酶活性，能使GTP水解為GDP，之后GDP-α亞單位與βγ亞單位結(jié)合恢復(fù)靜息狀態(tài)。GPCRs具有一定的自發(fā)活性，即使在缺乏激動(dòng)劑時(shí)，也能夠激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[7]。在靜息狀態(tài)時(shí)，受體的活性構(gòu)象和非活性構(gòu)象通常處于平衡狀態(tài)(圖1A)。當(dāng)體內(nèi)組胺濃度升高，由于組胺(激動(dòng)劑)與受體的活性構(gòu)象親和力較強(qiáng)，導(dǎo)致該平衡向活性構(gòu)象偏移，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀(圖1B)。當(dāng)服用抗組胺藥后，由于抗組胺藥(反向激動(dòng)劑)與非活性構(gòu)象親和力較強(qiáng)，使該平衡向非活性構(gòu)象偏移，臨床癥狀得以緩解(圖1C)。

圖1 組胺受體在不同狀態(tài)下的生物學(xué)效應(yīng) A:平衡狀態(tài); B:激動(dòng)劑與受體結(jié)合; C:抗組胺藥與受體結(jié)合

目前研究發(fā)現(xiàn)，H1受體廣泛分布于外周和中樞，在外周主要分布于皮膚和黏膜的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管舒張和支氣管收縮，在中樞主要分布于丘腦、皮層和膽堿能神經(jīng)細(xì)胞叢等具有喚醒功能的區(qū)域，有調(diào)節(jié)睡眠與覺醒、認(rèn)知及抗驚厥等作用[8]。H2受體主要分布于胃壁細(xì)胞，調(diào)節(jié)胃酸分泌。H3受體主要表達(dá)于胺能神經(jīng)元的突觸前膜，主要調(diào)節(jié)組胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[9-10]。H4受體特異性表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜表面，目前研究發(fā)現(xiàn)其在AR等免疫疾病中起調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制尚不完全明確[11]。

2 組胺受體在鼻黏膜的分布

研究發(fā)現(xiàn)在正常人鼻黏膜中，組胺4種受體類型均有表達(dá)，其表達(dá)峰度依為H1﹥H2﹥H3及H4[12]。Nakaya等[13]發(fā)現(xiàn)在人類正常鼻黏膜中，H1受體主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中，H2受體主要位于上皮和腺體細(xì)胞中，H3和H4受體主要分布在神經(jīng)細(xì)胞，并且同一神經(jīng)細(xì)胞上可能同時(shí)存在H1、H3和H4受體。Suzuki等[14]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在鼻黏膜下腺體周圍存在H3受體，可能參與促進(jìn)黏膜下腺的分泌。國內(nèi)學(xué)者曹宇發(fā)現(xiàn)H1、H2和H3受體在大鼠鼻腔嗅區(qū)黏膜的嗅覺上皮細(xì)胞中存在，并且主要位于嗅覺神經(jīng)元中，表明組胺及其受體參與嗅覺傳導(dǎo)[15]。

Shirasak等[16]采用免疫印跡和免疫組化發(fā)現(xiàn)在AR患者鼻黏膜的上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中H1受體的表達(dá)水平明顯高于非AR患者。國內(nèi)學(xué)者燕志強(qiáng)等[17]研究發(fā)現(xiàn)H4受體在AR患者鼻黏膜中較正常人表達(dá)水平增高。目前AR的研究主要集中于組胺和H1受體，其余3種受體在AR發(fā)病中可能存在潛在作用，有待進(jìn)一步研究。

3 抗組胺藥的分類及其副作用

20世紀(jì)80年代之前研發(fā)的抗組胺藥為第一代抗組胺藥，與H1受體結(jié)合后可減輕過敏癥狀，但因存在中樞抑制作用限制了其在臨床上的應(yīng)用。針對(duì)第一代抗組胺藥的不良反應(yīng)，80年代以后逐漸研發(fā)出多種新一代抗組胺藥，中樞抑制較第一代明顯減輕，將其統(tǒng)稱為第二代抗組胺藥，但仍有較強(qiáng)的心臟毒性和體重增加等不良反應(yīng)。之后發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體，具有同等或更強(qiáng)的藥理學(xué)作用，同時(shí)可降低心臟毒性，稱為新二代抗組胺藥。

3.1 口服H1RAs

3.1.1 第一代H1RAs 第一代H1RAs包括氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪等，與H1受體結(jié)合后可明顯減輕過敏癥狀。但是親脂性較高，容易通過血腦屏障，從而產(chǎn)生明顯的中樞抑制作用，如鎮(zhèn)靜、嗜睡、注意力下降、認(rèn)知學(xué)習(xí)能力減退等[17]。產(chǎn)生中樞抑制最主要的機(jī)制是由于第一代H1RAs不能與血腦屏障中促進(jìn)藥物泵出(外排泵)的P-蛋白(P-glycoprotein， P-gp)結(jié)合[18]，藥物無法泵出血腦屏障，導(dǎo)致中樞系統(tǒng)中的藥物濃度較高，與H1受體結(jié)合后出現(xiàn)嗜睡等明顯的中樞抑制作用。采用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)發(fā)現(xiàn)第一代H1RAs可與中樞系統(tǒng)中70%的H1受體結(jié)合，而第二代H1RAs與中樞系統(tǒng)中H1受體的結(jié)合率低于20%，因此，第一代H1RAs較第二代有明顯的中樞抑制作用。同時(shí)第一代H1RAs對(duì)周圍受體選擇性較差[19-20]，可產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)：①作用于毒蕈堿受體，導(dǎo)致口干、眼干、尿潴留、便秘、竇性心動(dòng)過速、瞳孔散大等；②作用于腎上腺素受體，導(dǎo)致頭暈和體位性低血壓；③作用于5-羥色胺受體，導(dǎo)致食欲和體重增加；④通過影響心臟離子通道，產(chǎn)生心臟毒性作用，如室性心律失常等[21]。

第一代H1RAs主要通過肝臟的細(xì)胞色素P450酶代謝，最終經(jīng)腎臟排出體外。當(dāng)與其他通過該酶代謝的藥物聯(lián)合服用時(shí)，如大環(huán)類脂類抗生素、抗抑郁藥、抗真菌藥及H2受體拮抗劑等，可導(dǎo)致血藥濃度升高，從而增加其毒副作用。此外在用藥時(shí)需要關(guān)注肝腎功能。

3.1.2 第二代H1RAs 第二代H1RAs包括阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定等。第二代和第一代H1RAs的最大區(qū)別在于中樞抑制作用明顯減少，因?yàn)榇蟛糠值诙鶫1RAs分子量大，親脂性低，不易通過血腦屏障，從而降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)部分第二代H1RAs，如氯雷他定，其分子量較低，同時(shí)親脂性較高，盡管容易穿透血腦屏障，但由于它與血腦屏障中的外排泵 P-gp具有很高的親和力[22]，可快速被泵出血腦屏障，導(dǎo)致中樞系統(tǒng)中的藥物濃度迅速降低，減輕其中樞抑制作用。第二代H1RAs對(duì)周圍H1受體具有更高的選擇性[23]，對(duì)腎上腺素和膽堿能受體的親和性極低，故副作用較第一代明顯減少，但部分藥物仍存在心臟毒性和體重增加等不良反應(yīng)。大部分第二代H1RAs也由肝臟的細(xì)胞色素P450酶代謝，并經(jīng)腎臟清除，故在使用時(shí)需要注意藥物相互作用及肝腎功能。

3.1.3 新二代H1RAs 由于第二代H1RAs依然存在不良反應(yīng)，故在其基礎(chǔ)上研發(fā)出新型H1RAs，代表性藥物包括左西替利嗪、地氯雷他定等。新二代H1RAs在保留了第二代H1RAs的中樞抑制作用較小的基礎(chǔ)上，尚具有以下優(yōu)點(diǎn)：①起效快，抗過敏效應(yīng)強(qiáng)，該類藥物多為第二代H1RAs的活性代謝物或光學(xué)異構(gòu)體，本身具有活性，故起效快，而且對(duì)H1受體具有高選擇性，與受體結(jié)合時(shí)間更長，故抗過敏效應(yīng)強(qiáng)；②無心臟毒性，因?yàn)椴挥绊懶呐K離子通道，所以不引發(fā)一系列心臟反應(yīng)[24]；③藥物相互作用小，不經(jīng)過肝臟的細(xì)胞色素P450酶代謝，故P450酶抑制劑不會(huì)影響其代謝[25]；④對(duì)肝腎功能不全者安全性高。臨床上常見副作用有頭暈、口干，偶有頭痛和惡心等，停藥后可很快消失。

3.2 鼻用H1RAs

鼻用H1RAs包括鹽酸左卡巴斯汀鼻噴劑、鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑和鹽酸奧洛他定鼻噴劑等。用藥后能夠迅速被鼻黏膜吸收，與H1受體結(jié)合可緩解組胺引起的噴嚏、鼻癢等鼻部癥狀，并且全身不良反應(yīng)較少[26]。鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑和鹽酸奧洛他定鼻噴劑除具有抗組胺作用外，還具有抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺；抑制白三烯的合成和釋放；抑制細(xì)胞因子如白介素和腫瘤壞死因子的釋放等作用，從而進(jìn)一步減輕變態(tài)反應(yīng)[27]。與口服H1RAs相比，該類藥物無中樞抑制和抗膽堿活性等不良反應(yīng)，較常見的不良反應(yīng)為口苦和咽部刺激感[28]，其他不良反應(yīng)包括嗜睡、頭痛和鼻部不適等，但發(fā)生率都較低，因此在AR治療上具有一定的優(yōu)勢(shì)。有研究證實(shí)鼻用H1RAs單用效果不如鼻用糖皮質(zhì)激素，但是兩者聯(lián)合應(yīng)用可相互協(xié)同，能夠更快、更好地控制鼻部癥狀[28]。

鼻腔局部給藥具有以下優(yōu)點(diǎn)[29]：①起效快，由于鼻腔黏膜面積大，黏膜下血管豐富，藥物可迅速被吸收；②生物利用度高，藥物直接作用于鼻黏膜，可避免胃腸道和肝臟的首過效應(yīng)；③使用方便，易于被患者接受，患者依從性較好。

4 H2、H3、H4受體相關(guān)藥物在AR治療中的研究

4.1 H2受體拮抗劑和激動(dòng)劑在AR治療中的研究

AR是易感個(gè)體接觸變應(yīng)原后，主要由IgE介導(dǎo)的以噴嚏、流涕和鼻塞為主要臨床癥狀的非感染性鼻黏膜慢性炎癥，而干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和白介素-4(interleukin，IL-4)可以調(diào)節(jié)IgE的合成，從而影響AR癥狀的嚴(yán)重程度。有學(xué)者通過臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷尼替丁(H2受體拮抗劑)可能引起IFN-γ增加和IL-4減少，這兩種作用均可導(dǎo)致IgE合成減少，從而緩解臨床過敏癥狀。Shin等[30]研究發(fā)現(xiàn)雷尼替丁對(duì)AR模型小鼠免疫治療存在一定程度的損害，而甲苯唑啉(H2受體激動(dòng)劑)對(duì)免疫治療沒有明顯的影響。目前關(guān)于H2受體在AR發(fā)生中的作用尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

4.2 H3受體拮抗劑和激動(dòng)劑在AR治療中的研究

H3受體是位于神經(jīng)元突觸前膜的抑制性受體，目前發(fā)現(xiàn)H3受體在鼻腔主要位于黏膜下腺體周圍[14]，并且H1和H3受體在同一神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)，組胺可能通過H1及H3協(xié)同作用，參與AR的發(fā)病。Nakaya等[31]發(fā)現(xiàn)R-甲基組胺(H3受體激動(dòng)劑)和H1受體拮抗劑均可改善致敏小鼠的鼻部癥狀，但兩者聯(lián)合使用較單獨(dú)使用效果更明顯。Stokes等[32]將PF-03654764(H3受體拮抗劑)聯(lián)合非索非那定對(duì)AR患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，取得很好的臨床療效，并且兩者聯(lián)合用藥優(yōu)于單用非索非那定。由葛蘭素制藥公司研發(fā)的鼻噴劑GSK1004723(H1和H3受體聯(lián)合拮抗劑)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示鼻噴3 d后鼻部癥狀明顯緩解[32-33]，但遠(yuǎn)期療效仍不明確。因此，H3受體拮抗劑有望用于AR的治療。

4.3 H4激動(dòng)劑和拮抗劑在AR治療中的研究

研究發(fā)現(xiàn)在AR患者鼻黏膜中H4受體表達(dá)顯著增強(qiáng)[17]，為H4受體相關(guān)藥物在AR治療中的研究提供了基礎(chǔ)。Takahashi等[34]發(fā)現(xiàn)AR模型小鼠鼻噴JNJ7777120(H4受體拮抗劑)后，鼻部癥狀有所緩解，且緩解程度與劑量相關(guān)，血清IgE無明顯改變；給予AR模型小鼠口服JNJ7777120后，鼻腔灌洗液中IL-4水平降低、IFN-γ水平升高，血清IgE明顯下降，表明H4受體拮抗劑不僅可以通過調(diào)節(jié)與AR相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),而且可以緩解AR小鼠鼻部癥狀。Neumann等[35]在哮喘模型小鼠的肺組織中發(fā)現(xiàn)組胺濃度比正常鼠高，使用高選擇性受體拮抗劑或基因敲除阻斷小鼠的H4受體功能后，哮喘癥狀明顯緩解。Kay等[36]從人類肺組織中分離純化出肥大細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞膜表面表達(dá)H1、H2、H3受體，研究發(fā)現(xiàn)使用JNJ28610244 (H4受體激動(dòng)劑)可以誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的趨化，而JNJ7777120可以阻止該趨化作用，由此可見肥大細(xì)胞的趨化作用可由組胺通過H4受體介導(dǎo)。Mommert等[37]在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)人類嗜堿性粒細(xì)胞膜表面表達(dá)H1、H2和H4受體，其中H4受體表達(dá)水平較高，組胺和ST-1006(H4受體激動(dòng)劑)均可誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞的遷移，而JN7777120可抑制該遷移作用，表明嗜堿性粒細(xì)胞的遷移可由組胺通過H4受體介導(dǎo)。以上研究發(fā)現(xiàn)H4受體在AR及其相關(guān)疾病中起重要作用，有望成為AR治療新靶點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

組胺通過其4種受體在炎癥反應(yīng)、神經(jīng)傳遞和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。H1抗組胺藥作為AR的一線用藥[38]，能夠有效緩解鼻部癥狀，但部分患者治療效果不盡人意。研究表明H2受體拮抗劑能夠減少IgE的合成，從而減輕過敏癥狀；H3與H1受體在同一神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)，可共同參與AR的發(fā)病，H1和H3聯(lián)合拮抗劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但目前尚未應(yīng)用于臨床；組胺通過H4受體可介導(dǎo)肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的遷移，H4受體拮抗劑不僅可以緩解致敏小鼠的鼻部癥狀，同時(shí)可緩解哮喘模型小鼠的哮喘癥狀。提示H2、H3、H4受體參與AR的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)用其受體拮抗劑可調(diào)控AR發(fā)病中的相關(guān)炎性介質(zhì)，從而緩解AR鼻部癥狀。相信在不久的將來，新型H2、H3和H4受體拮抗劑的問世，可為AR的治療提供新策略。