左心耳閉塞術(shù)是否增加冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者圍術(shù)期心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)？
——544例患者傾向評(píng)分匹配結(jié)果分析

趙廣智，袁昕，陳凱，胡盛壽

接受心臟外科手術(shù)患者常合并心房顫動(dòng)（房顫），而血栓栓塞是房顫的嚴(yán)重并發(fā)癥，研究數(shù)據(jù)表明，房顫所致的腦卒中占所有缺血性腦卒中的15%[1]，非瓣膜性房顫患者的血栓90%來(lái)自左心耳[2]，因此消除左心耳來(lái)源血栓對(duì)于預(yù)防房顫導(dǎo)致的血栓栓塞具有重要意義。雖然口服華法林是針對(duì)房顫患者預(yù)防血栓栓塞的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]，但其復(fù)雜的用藥劑量調(diào)整方式影響了患者的用藥依從性，有研究顯示因房顫住院的患者中華法林規(guī)范應(yīng)用的比例不及一半[4]，因此外科處理左心耳成為了無(wú)法耐受或不愿接受華法林治療患者的一種選擇[2-3]。目前，在射頻導(dǎo)管消融術(shù)同時(shí)行左心耳外科閉塞手術(shù)的效果已得到大量研究證實(shí)，而針對(duì)不合并射頻導(dǎo)管消融的單純同期左心耳閉塞術(shù)（LAAO）的應(yīng)用研究卻較少，其結(jié)論也各異。有大樣本回顧性研究顯示行單純同期LAAO 可以在降低術(shù)前合并房顫患者遠(yuǎn)期的死亡及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)增加術(shù)后房顫的發(fā)生率[5]，但也有小型隨機(jī)對(duì)照研究顯示單純同期LAAO 并不降低患者的遠(yuǎn)期死亡率[6]。由于缺乏具體的應(yīng)用指征，現(xiàn)實(shí)中單純同期LAAO 的應(yīng)用與否主要取決于醫(yī)生的主觀判斷，一項(xiàng)以梅奧診所外科數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)的回顧性研究顯示，單純同期LAAO 應(yīng)用的患者比例約為5%，其中有超過(guò)50%的患者術(shù)前并無(wú)房顫病史且有術(shù)者對(duì)所有患者常規(guī)行同期LAAO[7]。這提示,雖然對(duì)單純同期LAAO 的治療結(jié)局尚無(wú)定論，其在國(guó)外大型臨床診療中心已有了一定的應(yīng)用規(guī)模。為反映單純同期LAAO 的應(yīng)用情況并探索其與術(shù)后房顫之間聯(lián)系，本研究以冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)（CABG）為切入點(diǎn)，回顧性分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院近10 余年接受CABG 患者是否同期閉塞左心耳的早期臨床結(jié)局，并探索接受同期LAAO 患者圍術(shù)期房顫發(fā)生率是否增加。

1 資料與方法

研究對(duì)象及相關(guān)定義：回顧性分析中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2009～2019年外科數(shù)據(jù)庫(kù)中接受CABG 患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受射頻導(dǎo)管消融術(shù)患者。LAAO 定義為經(jīng)過(guò)外科切口對(duì)左心耳進(jìn)行的切除、結(jié)扎、縫扎及心內(nèi)縫閉，術(shù)后早期（院內(nèi)）結(jié)局根據(jù)患者住院期間并發(fā)癥的發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。術(shù)后房顫指患者術(shù)后早期出現(xiàn)的需要藥物處理的房顫。術(shù)后新發(fā)房顫指術(shù)前無(wú)房顫患者術(shù)后新出現(xiàn)的需要藥物處理的房顫。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析采用R v3.4.4 及 SPSS 19進(jìn)行。描述LAAO 的應(yīng)用頻率，并將接受LAAO 的患者與未接受LAAO 的患者以1 ∶1 的比例通過(guò)術(shù)前基線臨床特征進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，通過(guò)對(duì)比兩者（閉塞左心耳者和未閉塞左心耳者）之間術(shù)后死亡、腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生情況的差異，評(píng)價(jià)同期LAAO 的安全性及早期結(jié)局，通過(guò)對(duì)比兩組患者術(shù)后房顫的發(fā)生率差異，探索LAAO 與CABG 后患者房顫的相關(guān)性。根據(jù)變量性質(zhì)的不同采取相應(yīng)的檢驗(yàn)方式，分類(lèi)變量采用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 272 對(duì)配對(duì)患者臨床基線特征情況（表1）

共入選43 405例患者，其中272例（0.63%）患者接受了同期LAAO，129例（47.4%，129/272）患者合并瓣膜手術(shù)。根據(jù)患者術(shù)前臨床特征，將272例接受同期LAAO 患者按照1 ∶1 比例選擇通過(guò)傾向性評(píng)分匹配的、臨床基線特征一致的未接受LAAO的患者。將全部CABG 患者和傾向性匹配患者分別分為閉塞左心耳者和未閉塞左心耳者，272 對(duì)配對(duì)患者臨床基線特征情況詳見(jiàn)表1。

表1 272 對(duì)配對(duì)患者臨床基線特征情況[例（%），±s]

表1 272 對(duì)配對(duì)患者臨床基線特征情況[例（%），±s]

注：CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。-：無(wú)

2.2 272 對(duì)配對(duì)患者術(shù)后早期結(jié)局（表2）

表2 272 對(duì)配對(duì)患者術(shù)后早期結(jié)局[例（%），±s]

表2 272 對(duì)配對(duì)患者術(shù)后早期結(jié)局[例（%），±s]

注：IABP：主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏；ECMO：體外膜肺氧合；ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房。-：無(wú)

272 對(duì)配對(duì)患者中接受同期LAAO 者與未接受LAAO 者相比，死亡、腦卒中、術(shù)后房顫發(fā)生率及術(shù)前無(wú)房顫患者術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 術(shù)前無(wú)房顫病史患者的術(shù)前、術(shù)后情況（表3、表4）

表3 180 對(duì)配對(duì)的術(shù)前無(wú)心房顫動(dòng)病史患者術(shù)前臨床特征[例(%)，±s]

表3 180 對(duì)配對(duì)的術(shù)前無(wú)心房顫動(dòng)病史患者術(shù)前臨床特征[例(%)，±s]

注：CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。-：無(wú)

表4 180 對(duì)配對(duì)的術(shù)前無(wú)心房顫動(dòng)患者術(shù)后早期結(jié)局[例(%)，±s]

表4 180 對(duì)配對(duì)的術(shù)前無(wú)心房顫動(dòng)患者術(shù)后早期結(jié)局[例(%)，±s]

注：IABP：主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏；ECMO：體外膜肺氧合；ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房。-：無(wú)

由于接受同期LAAO 患者中術(shù)前無(wú)房顫的比例達(dá)到了66.2%（180/272），進(jìn)一步針對(duì)術(shù)前無(wú)房顫的患者進(jìn)行臨床早期結(jié)局亞組分析，并再次根據(jù)術(shù)前臨床特征進(jìn)行1 ∶1 傾向性評(píng)分配對(duì)，結(jié)果顯示，180 對(duì)配對(duì)患者中接受同期LAAO 者與未接受LAAO 者相比，死亡、腦卒中、術(shù)后房顫發(fā)生率及術(shù)前無(wú)房顫患者術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3、表4）。

3 討論

本研究的結(jié)果顯示，與國(guó)際大型心血管疾病診治中心相比[7]，我國(guó)大型中心LAAO 的應(yīng)用比例較少（5.00 % vs.0.63%），但總體的應(yīng)用呈現(xiàn)快速增加的趨勢(shì)。本研究中接受LAAO 治療的患者中術(shù)前合并房顫的比例較低（33.8%）,大多數(shù)患者為非房顫病史患者，手術(shù)結(jié)果對(duì)比顯示，接受CABG 治療患者,無(wú)論術(shù)前是否合并房顫病史，行同期LAAO 并不影響術(shù)后房顫的發(fā)生，同時(shí)也未增加手術(shù)的死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率。

關(guān)于LAAO 的研究近年正在迅速增加，特別是經(jīng)皮左心耳介入封堵術(shù)的快速發(fā)展，激發(fā)了外科界針對(duì)外科LAAO 的研究熱情，但由于國(guó)際上目前針對(duì)外科LAAO 的研究證據(jù)十分有限，其治療效果尚無(wú)定論。在影響術(shù)后房顫發(fā)生的層面，有回顧性研究結(jié)果顯示，接受LAAO 患者術(shù)后2年房顫相關(guān)的就診增加[5]，考慮可能與喪失左心耳容量及壓力負(fù)荷調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致左心房壓升高有關(guān)，但也有研究顯示外科LAAO 后左心房的功能并未受到影響[8]，本研究顯示接受同期LAAO 患者與未接受LAAO 患者圍術(shù)期房顫的發(fā)生率并無(wú)差異，由于本研究中的手術(shù)多為2019年進(jìn)行，尚無(wú)遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)期房顫的發(fā)生是否存在差異有待進(jìn)一步觀察。在生存獲益層面，一項(xiàng)針對(duì)早年回顧性研究的Meta分析結(jié)果顯示，房顫患者接受LAAO 治療可以獲得生存獲益并降低腦血管事件[9]，這一研究結(jié)論與近年兩項(xiàng)大樣本的回顧性研究結(jié)論一致[5,7]，但也有小型隨機(jī)對(duì)照研究顯示單純LAAO 并不降低房顫患者的遠(yuǎn)期死亡率[6]，此外，由于外科左心耳處理技術(shù)種類(lèi)較多，有研究顯示外科左心耳結(jié)扎后經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)殘留左心耳腔隙的比例高達(dá)60%，殘腔發(fā)生血栓的比例可高達(dá)25%[10]，因此在無(wú)針對(duì)LAAO 效果的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及每種外科左心耳處理技術(shù)效果的對(duì)比研究前，針對(duì)外科LAAO 是否應(yīng)用的爭(zhēng)議將持續(xù)。但LAAO 的安全性是值得肯定的，本研究顯示LAAO 圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加，與國(guó)外研究結(jié)論一致。

由于證據(jù)的缺乏，國(guó)際指南對(duì)于LAAO 的相關(guān)建議較少，2016年歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）指南針對(duì)LAAO 給出的建議是，有腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)且有口服抗凝藥物禁忌的房顫患者可以考慮在其他心臟手術(shù)行同期LAAO（IIb 及B 類(lèi)證據(jù)）[11]，2017年美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）指南指出與其他心臟手術(shù)同期行LAAO 是合理的（IIa）[12]。2019年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)心律學(xué)會(huì)（AHA/ACC/HRS）房顫指南建議，針對(duì)需接受心臟外科手術(shù)的房顫患者可以考慮施行LAAO（IIb 及B 類(lèi)證據(jù)）[13]。與指南僅建議針對(duì)術(shù)前合并房顫且無(wú)法口服抗凝的患者相比，國(guó)外大型中心LAAO 在術(shù)前無(wú)房顫的患者中已有相當(dāng)規(guī)模應(yīng)用，且已有術(shù)者對(duì)所有患者常規(guī)行LAAO，但尚未有針對(duì)術(shù)前無(wú)房顫患者行LAAO 生存獲益的研究發(fā)表，對(duì)于術(shù)前無(wú)房顫患者，目前僅有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（AtriClipVR Left Atrial Appendage Exclusion Concomitant to Structural Heart Procedures，ATLAS 研究，NCT02701062）正在進(jìn)行，且尚無(wú)結(jié)果發(fā)表。由于本研究中術(shù)前無(wú)房顫患者比例達(dá)到了66.2%，進(jìn)一步針對(duì)術(shù)前無(wú)房顫的180例患者進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示其與全部272例患者的分析結(jié)論一致，本研究顯示LAAO 在術(shù)前無(wú)房顫患者中的應(yīng)用并不能帶來(lái)圍術(shù)期的獲益。

研究的局限性：由于本研究中接受同期LAAO治療患者的總體樣本量較小，不可避免存在一定的偏倚，尤其是針對(duì)術(shù)前是否合并房顫病史及是否單純CABG 的亞組分析。本研究中術(shù)后房顫的判定依賴于對(duì)病歷系統(tǒng)及醫(yī)囑系統(tǒng)的檢索，因此研究?jī)H納入了病程中有記載且使用了藥物進(jìn)行處理的房顫事件，由于臨床中許多房顫事件未經(jīng)藥物處理，因此存在一定的遺漏。對(duì)于房顫發(fā)生的頻率，持續(xù)的時(shí)間及最終轉(zhuǎn)歸均無(wú)法獲得準(zhǔn)確的信息。由于研究尚無(wú)隨訪結(jié)果，對(duì)于患者遠(yuǎn)期死亡、腦卒中及房顫發(fā)生的情況均無(wú)法得知。

近年來(lái)針對(duì)外科LAAO 的研究的不慍不火與左心耳封堵研究[14-17]的鋪天蓋地形成了鮮明反差，經(jīng)皮左心耳封堵的器械如Watchman 及ACP 已經(jīng)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐盟批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)LAmbre 也已上市銷(xiāo)售。但與經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的高并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]及應(yīng)用受到左心耳形態(tài)的顯著影響相比，外科LAAO 相對(duì)安全且不受左心耳形態(tài)的影響，尤其是近年來(lái)內(nèi)鏡下LAAO 器械的進(jìn)步[18-19]，使得LAAO 可以在胸腔鏡或小切口微創(chuàng)手術(shù)下完成，擁有一定的應(yīng)用前景，但進(jìn)一步的技術(shù)推廣應(yīng)用有待更多遠(yuǎn)期獲益證據(jù)的發(fā)表，尤其是高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論的支持。最佳的左心耳處理方式仍有待進(jìn)一步的探索。

總之，本研究報(bào)道了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院接受CABG 患者同期行LAAO 情況及其早期臨床結(jié)局，接受同期LAAO 患者在圍術(shù)期死亡及并發(fā)癥發(fā)生率方面與未接受LAAO 患者相比無(wú)明顯差異。同期進(jìn)行LAAO 未影響接受CABG 患者術(shù)后早期房顫發(fā)生率。由于LAAO 總體的應(yīng)用比例較低，尚需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究探索LAAO 的遠(yuǎn)期效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突