機器學習在卵巢癌診斷與預后中應用的研究進展

王瀚苑，趙之瀅，宮婷婷，趙玉虹，吳琪俊

0 引言

婦科惡性腫瘤之一的卵巢癌（ovarian cancer,OC）對女性健康存在嚴重威脅，在2019年全美女性癌癥死亡病例中排名第五[1]。但因其早期臨床癥狀不明顯且無特異性，多數(shù)患者在晚期才被診斷。OC患者預后差，五年生存率僅為43%[2-3]?，F(xiàn)階段，OC臨床治療方案通常取決于癌癥類型和進展階段[4]，所以早期診斷和判斷腫瘤分型非常重要。影像學特征和癌胚抗原125（CA-125）水平是最常使用的兩種方法，但在OC臨床診斷時缺乏特異性[5]。研究人員期望通過分析多組學信息、綜合各項臨床指標、深度挖掘影像信息等手段，研究出準確、快捷、無創(chuàng)的方法，幫助臨床醫(yī)生診斷OC，為患者提供個性化治療方案，從而改善患者預后。

機器學習（maohine learning,ML）是一門研究計算機從海量數(shù)據(jù)中學習的學科，是統(tǒng)計學與計算機學交叉融合的產(chǎn)物，按照學習方式可分為有監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習。

近年來，研究人員著眼于將機器學習技術與基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、放射組學等相結(jié)合，期望為OC的臨床診斷治療提供新思路。本文將對機器學習在OC診斷和預后中的應用作一綜述，見表1。

表1 機器學習在卵巢癌多個方面的應用Table 1 Application of machine learning in diagnosis,relapse and prognosis of ovarian cancer

1 機器學習簡介

常見的機器學習方法有貝葉斯分類（na?ve bayes）、隨機森林（random forests,RF）、決策樹（decision trees）、k均值聚類（clustering with k-means）、支持向量機（support vector machines,SVM）和神經(jīng)網(wǎng)絡（neural networks，NN）。SVM是最經(jīng)典的監(jiān)督學習算法之一，可在有限的訓練樣本中管理多維數(shù)據(jù)并進行多類別分類[6]。RF屬于無監(jiān)督學習，通過隨機抽樣和減小方差降低異常值對結(jié)果的影響。NN由神經(jīng)元組成，利用獲取的數(shù)據(jù)特性解決復雜任務，其中模糊神經(jīng)網(wǎng)絡（fuzzy neural network,FNN）能夠自動生成直觀的模糊規(guī)則，避免了傳統(tǒng)統(tǒng)計學運算中的“黑匣子”問題；人工神經(jīng)網(wǎng)絡（artificial neuronal network,ANN）最大的優(yōu)勢是通過迭代提高模型性能；卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network,CNN）能夠發(fā)掘出肉眼無法識別的圖像細節(jié)，更適用于圖像和語音的識別、分割工作。然而當神經(jīng)網(wǎng)絡過于復雜時需引入深度學習（deep learning,DL）改善性能，通過編碼器網(wǎng)絡進行信息轉(zhuǎn)換和重建，利用較少的特征包含大量信息，以此來消除冗雜信息。

2 機器學習在OC診斷方面的應用

目前，機器學習在OC診斷研究中的運用文獻僅兩篇。2005年，Tan等[7]對OC的DNA微陣列基因表達數(shù)據(jù)集進行研究，結(jié)果顯示FNN表現(xiàn)出訓練速度快、規(guī)則生成簡單、準確度高的特點，尤其能夠生成模糊規(guī)則以支持其推理過程，因此可以潛在性地降低用藥錯誤，減少從大數(shù)據(jù)中獲取信息造成的時間損耗。2009年Amonkar等[8]采用RF來進行建模，用于區(qū)分研究對象患卵巢癌的可能，模型初步測試結(jié)果為敏感度91.3%，特異性88.5%。但因為測試集來源一致，研究僅針對上皮性卵巢癌患者，故該模型初步評估的結(jié)果可能過于樂觀。

將機器學習應用于卵巢癌臨床診斷的這兩項研究時間較早，在訓練過程中體現(xiàn)出算法的優(yōu)越性能，但是由于研究對象數(shù)量少且較單一，不具有代表性，故無法進一步應用于臨床，未來需要更多的試驗驗證。

3 機器學習在區(qū)分OC組織亞型方面的應用

目前，關于機器學習在區(qū)分OC組織學亞型分類中的研究有3篇，均在2016年以后。2016年BenTaieb等[9]運用SVM對組織進行分類，分類精度達到95.0%。研究結(jié)果提示分類器對OC亞型的自動分析可能為臨床醫(yī)生的診斷提供有價值的意見。同年，Park等[10]基于DNA微陣列技術，首次針對卵巢癌細胞構建多分類診斷模型，對3種SVM方法和3種非SVM方法進行測試，結(jié)果顯示該模型對OC的分類診斷可能幫助醫(yī)生減少因初次減瘤手術不成功導致的二次手術，減少了對冰凍切片診斷的依賴，還提高了漿液性交界性卵巢腫瘤整體診斷的準確性，但由于可使用標本量少、基因芯片與PCR分析相對表達量有差異、所有納入病例均未進行冰凍切片分析等局限性，無法證實該模型可以在臨床實踐中使用。2019年Klein等[11]應用5種機器算法共同完成了對上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）組織的亞型區(qū)分，研究結(jié)果初步表明基質(zhì)輔助激光解析/電離（matrix-assisted laser desorption/ionization,MALDI）成像數(shù)據(jù)結(jié)合機器學習可以作為EOC亞型組織學評估的一個補充診斷工具，但該研究使用的是單一的腫瘤組織微陣列，未來的研究需要在更大的隊列基礎上調(diào)查哪些技術變量可能對分類穩(wěn)健性產(chǎn)生影響。

OC組織分型的本質(zhì)是對已確診的OC進行多類別分類，已有的三項研究主要采用了善于分類的SVM、NN及其衍生算法，各項研究結(jié)果均表現(xiàn)出良好的分類性能，但是對模型分類的穩(wěn)健性、廣泛性和準確性仍存在質(zhì)疑，未來需要在大數(shù)據(jù)研究中進行驗證。

4 機器學習在OC預后方面的應用

當前，機器學習在OC復發(fā)預測中的研究有6篇，集中于2018年和2019年。機器學習在OC預后方面的相關研究有3篇，分別發(fā)表于2015、2016和2018年。

4.1 機器學習在OC復發(fā)預測中的應用

在一項前瞻性研究中，Zhang等[12]利用35例EOC患者細胞減滅手術前后的標本進行代謝圖譜

分析，創(chuàng)建SVM模型用于預測EOC復發(fā)。研究結(jié)果表明機器學習方法與代謝組學結(jié)合用于預測EOC復發(fā)前景良好，但需要大型隊列來驗證該結(jié)論。Zhou等[13]建立了一個由39個基因組成的SVM分類器預測OC的復發(fā)，分類器僅使用39個基因且預測精度高，與基因測序相比更經(jīng)濟有效，然而需要對未復發(fā)和復發(fā)的OC患者獨立隊列進一步開展研究，以驗證該研究的結(jié)果。Shinagare等[14]采用SVM模型預測OC的腹部復發(fā)，結(jié)果表明CA125的變化可能有助于優(yōu)化腹盆腔CT在OC患者中的應用，但需要在更大規(guī)模的研究中證實。Cheng等[15]通過識別出的16個子網(wǎng)節(jié)點基因構建了一個RF分類器，用于預測OC的復發(fā)情況，研究結(jié)果提示這些子網(wǎng)節(jié)點在預測OC預后中具有重要意義。但考慮到RF分類器的預測精度受樣本量差異、平臺差異和數(shù)據(jù)異質(zhì)性的影響，模型的預測能力受到患者數(shù)量少和分析方法限制，且研究只進行了生物信息學分析，沒有直接的實驗驗證，因此需要進一步的分析來驗證結(jié)果。Dong等[16]篩選出最優(yōu)miRNA集合（包含19個miRNA）構建SVM分類器，結(jié)果顯示基于19個miRNA的SVM分類器可以準確地判斷OC樣本的復發(fā)類型，但由于可利用的重復信息樣本量很小且缺乏驗證實驗，SVM分類器的準確性在OC患者中的臨床應用價值有待進一步檢驗。Wang等[17]提取高級別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer,HGSOC）的預后生物標志物作為DL特征，然后結(jié)合DL特征和Cox比例風險（Cox proportional hazards,CPH）回歸建立DL-CPH模型來預測患者的復發(fā)風險和3年復發(fā)概率，研究結(jié)果表明DL可以從CT影像中提取與HGSOC復發(fā)相關的新的預后生物標志物且預后價值高于臨床特征，未來可以進一步結(jié)合患者的遺傳圖譜從基因水平解釋DL特征，同時需要進一步探索DL-CPH模型與CPH模型的更優(yōu)結(jié)合。

基于病理切片、血清學結(jié)果、miRNA、CT影像等信息的OC復發(fā)預測結(jié)果較理想，尤其是SVM和DL模型表現(xiàn)良好，但各項研究仍存在局限性，未來可以考慮從研究對象數(shù)量、預測信息種類、算法模型等方面進行改進和探索。

4.2 機器學習在構建OC預后模型中的應用

2015年Enshaei等[18]構建了一個人工智能（artificial intelligence,AI）模型，并與Logistic回歸等傳統(tǒng)統(tǒng)計方法進行比較。結(jié)果顯示AI模型與傳統(tǒng)統(tǒng)計模型相比預測存活率的準確度更高，更重要的是在未來隨著數(shù)據(jù)集數(shù)量和相關性的提高，AI模型的性能會大大提升。Sun等[19]開發(fā)了一個SVM化療耐藥分類器來預測HGSOC患者的化療反應，結(jié)果表明SVM分類器能更好地預測患者的化療反應、無進展生存（progression-free survival,PFS）和總生存（overall survival,OS）情況。但沒有在全基因組中分析，可能會存在某些相關分子生物標志物無法納入模型，因此需要利用更多的前瞻性多中心樣本來驗證分類器預測結(jié)果，未來有可能幫助針對潛在的化療耐藥患者做出更好的臨床決策來改善預后。2018年Bogani等[20]利用ANN評估不同因素對二次細胞減滅術的影響，最主要的影響因素有無病間隔、僅腹膜后復發(fā)、初次手術后殘余病變和FIGO分期，影響總生存率的最重要因素是無病間隔。然而該研究采用的是單中心回顧性研究設計，故研究結(jié)果不能運用到整體卵巢癌患者中。

此外有研究顯示機器學習被運用于卵巢癌預后影響因素的篩選，2016年Wang等[21]運用馬爾可夫聚類和主成分分析識別出與卵巢癌預后有關的14個基因網(wǎng)絡模塊。2019年Lu等[22]利用機器學習，從4類放射性描述特征中推導出原發(fā)性卵巢腫瘤預后相關的非侵入性匯總統(tǒng)計量。

研究人員在構建OC預后模型時，不僅需要對患者生存情況進行預測和評估，更重要的是能夠篩選出可能影響OC預后的因素，進一步幫助醫(yī)生采取更好的臨床決策，提升潛在化療耐藥患者的預后情況。在現(xiàn)有的研究基礎上，未來需要結(jié)合多方面信息進行多中心研究，以期早日將模型應用于臨床造福患者。

各類機器學習模型在OC診斷及預后研究中的表現(xiàn)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)統(tǒng)計模型，但同樣存在許多局限性。第一，納入樣本量小，樣本來源單一，限制了異質(zhì)性人群的適用性；第二，OC分型較多，每種亞型的發(fā)病機制、分子變化、臨床行為、化療敏感度和預后均不同，針對某種單一亞型建立的模型預測能力受到限制，難以推廣；第三，回顧性研究設計存在信息偏倚；第四，無法對未發(fā)表的影響因素進行分析；第五，不同機器學習模型均存在優(yōu)缺點，僅利用單一模型存在無法規(guī)避的算法缺陷。

5 總結(jié)

總的來說，機器學習在OC臨床診斷和預后方面的研究均表現(xiàn)出較強的預測能力，其前景良好，為臨床治療提供新的思路，但目前無法推廣至臨床，仍面臨數(shù)據(jù)的可及性、模型魯棒性和泛化性、結(jié)果的可解釋性等挑戰(zhàn)[23]，未來需要大規(guī)模的前瞻性研究對各類模型的結(jié)果進行測試和驗證。