腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者邊緣系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)改變研究

劉慧琳，劉東濤，卜喬，李坤，潘振宇，范小偉，周立春

腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知障礙是指腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）導(dǎo)致的患者認(rèn)知功能減退，但未達(dá)到癡呆的程度。一項(xiàng)縱向研究顯示，每年有10%～30%的輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進(jìn)展為癡呆，因此，尋找早期診斷MCI的標(biāo)志物并進(jìn)行積極干預(yù)有重要臨床意義[1]。額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)在認(rèn)知功能調(diào)控中都發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在MCI階段甚至前MCI階段，大腦半球已經(jīng)出現(xiàn)了包括邊緣系統(tǒng)在內(nèi)的許多區(qū)域的微結(jié)構(gòu)改變，且這些改變能夠通過影像學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等方法進(jìn)行檢測[2]。擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）目前被廣泛應(yīng)用于探究腦組織微結(jié)構(gòu)的改變，但在神經(jīng)影像學(xué)中，DKI主要用于對MCI額葉、顳葉等區(qū)域微結(jié)構(gòu)改變的研究，而對邊緣系統(tǒng)的研究相對不足，尤其是對腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知障礙患者邊緣系統(tǒng)的研究較少[3]?？蹘Щ亍⒑ｑR、海馬旁回等作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，對認(rèn)知發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，本研究選擇以上區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)，應(yīng)用DKI探究腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知障礙患者邊緣系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)改變，為MCI的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，收集2018年1月-2019年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)就診的腦小血管病患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞50歲；②頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變、腔隙、皮質(zhì)下梗死、血管間隙擴(kuò)大、腦微出血等CSVD的典型表現(xiàn)，伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性重型心腦血管疾病及創(chuàng)傷應(yīng)激性疾??；②嚴(yán)重的慢性消耗性疾病及內(nèi)科系統(tǒng)疾?。虎蹮o頭顱MRI檢查結(jié)果及MoCA量表、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評定結(jié)果；④CSVD以外其他原因所致的認(rèn)知功能障礙；⑤嚴(yán)重的精神心理障礙；⑥通過頸動脈超聲、MRA等檢查發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的顱內(nèi)外大血管狹窄；⑦患者認(rèn)知功能下降達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 神經(jīng)心理測評 所有入組的CSVD患者均完成了MoCA量表，對患者視空間、命名、記憶、計(jì)算、注意力及定向力等認(rèn)知功能進(jìn)行評估，總分30分，得分＜26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙[5-6]。

對所有患者進(jìn)行HAMA、HAMD評定。HAMA用來評估患者是否存在焦慮狀態(tài)，共包含14項(xiàng)內(nèi)容，通過交談與觀察的方式對各項(xiàng)目進(jìn)行評級，總分＜7分認(rèn)為不存在焦慮。HAMD 24項(xiàng)用來評估患者是否存在抑郁狀態(tài)，總分＜8分認(rèn)為不存在抑郁。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育年限、既往疾病史、入院后的Hcy水平以及MoCA、HAMA、HAMD等評分。入組患者均完善了頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR、SWI等序列。參照解剖學(xué)自動標(biāo)記模板（anatomical automatic labeling，AAL），選取患者前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回、海馬、海馬旁回作為感興趣區(qū)域并進(jìn)行標(biāo)記[7]。利用DCM2NII工具將采集到的DWI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成NIFTI格式的圖像，輸入擴(kuò)散峰度估值器，生成DKI參數(shù)圖。將三維磁化快速采集梯度回波的T1WI序列輸入SPM8軟件，進(jìn)行自動分割，隨后將DWI與T1WI空間對齊，將變換后的矩陣應(yīng)用于DKI參數(shù)映射。DKI參數(shù)包括平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusion，MD）、各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、軸向擴(kuò)散峰度（axial kurtosis，AK）、平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK）和徑向擴(kuò)散峰度（radial kurtosis，RK），掃描完成后對兩組DKI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.4 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)是否MoCA＜26分，將入組患者分為CSVD-MCI組和對照組。比較兩組臨床指標(biāo)及DKI序列各參數(shù)指標(biāo)的差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析。應(yīng)用K-S檢驗(yàn)對計(jì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入80例CSVD患者，年齡在50～88歲，平均64±8歲，男性46例（57.5%），女性34例（42.5%），其中CSVD-MCI組55例，對照組25例。

2.1 兩組基線資料對比 與對照組相比，CSVD-MCI組患者的受教育年限較低，吸煙、飲酒所占的比例較高，高血壓、糖尿病的發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組在年齡、性別分布、高脂血癥發(fā)生率、Hcy水平及HAMA、HAMD評分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組患者臨床資料對比

2.2 扣帶回?cái)U(kuò)散峰度成像結(jié)果 與對照組相比，CSVD-MCI組右側(cè)前扣帶回MD升高，F(xiàn)A、AK、MK、RK降低，左側(cè)前扣帶回AK降低；左側(cè)前扣帶回MD、FA、MK、RK無顯著變化（表2）。兩組患者中扣帶回各DKI序列參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。與對照組相比，CSVD-MCI組右側(cè)后扣帶回MD升高，AK降低，左側(cè)后扣帶回FA升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；后扣帶回其余參數(shù)與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表2 兩組前扣帶回?cái)U(kuò)散峰度成像參數(shù)對比

表3 兩組中扣帶回?cái)U(kuò)散峰度成像參數(shù)對比

表4 兩組后扣帶回?cái)U(kuò)散峰度成像參數(shù)對比

2.3 海馬、海馬旁回?cái)U(kuò)散峰度成像結(jié)果 CSVDMCI組左側(cè)海馬FA、MK、RK較對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組左側(cè)海馬其余參數(shù)和右側(cè)海馬所有參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。兩組雙側(cè)海馬旁回DKI參數(shù)差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。

表5 兩組海馬擴(kuò)散峰度成像參數(shù)對比

表6 兩組海馬旁回?cái)U(kuò)散峰度成像參數(shù)對比

3 討論

腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展較快，易發(fā)展為癡呆，因此早期篩查CSVD患者中的MCI高危人群，控制其危險(xiǎn)因素并進(jìn)行積極的治療，對于延緩疾病進(jìn)展十分重要。

目前已知MCI的危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、父母有癡呆病史、居住鄉(xiāng)村、受教育程度低、喪偶、離婚或獨(dú)居、吸煙、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心臟疾病史、腦血管病史等[8]。本研究通過對兩組患者的臨床資料對比發(fā)現(xiàn)，CSVD-MCI組患者受教育程度低、吸煙及飲酒人數(shù)比例高、高血壓及糖尿病患病率高，這與MCI的危險(xiǎn)因素相一致。因此，無論是MCI還是CSVD-MCI，及早控制危險(xiǎn)因素都是極為重要的。

邊緣系統(tǒng)由邊緣葉及其皮下結(jié)構(gòu)組成，包括扣帶回、海馬、海馬旁回、杏仁核、乳頭體等，對認(rèn)知、情感、行為功能發(fā)揮重要的調(diào)控作用。本研究對兩組患者的扣帶回、海馬、海馬旁回進(jìn)行DKI掃描后發(fā)現(xiàn)，CSVD-MCI組前扣帶回、后扣帶回和海馬區(qū)域FA、AK、MK、RK全部或部分存在改變，峰度指標(biāo)變化最明顯。既往應(yīng)用DKI探索MCI患者的額葉、顳葉、枕葉和頂葉等皮層結(jié)構(gòu)改變的研究，發(fā)現(xiàn)MCI患者皮層存在與本研究相似的參數(shù)變化，提示存在皮層微結(jié)構(gòu)改變，并且DKI對于微結(jié)構(gòu)改變是敏感的[9]。也有研究對MCI患者的深層灰質(zhì)進(jìn)行DKI掃描，發(fā)現(xiàn)MCI患者深層灰質(zhì)也存在微結(jié)構(gòu)改變，并且DKI參數(shù)中的峰度指標(biāo)對微結(jié)構(gòu)變化更為敏感[10]。DKI各參數(shù)代表不同的含義，F(xiàn)A反映神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的排列和纖維的完整性，AK、RK、MK反映不同方向腦組織內(nèi)微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性或異質(zhì)性，其中，MK降低最能反映神經(jīng)元復(fù)雜性的降低[11-13]。DKI中各指標(biāo)的變化均能反映神經(jīng)元、神經(jīng)纖維等微觀結(jié)構(gòu)的變化。綜上，本研究結(jié)果提示腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者確實(shí)存在邊緣系統(tǒng)的微結(jié)構(gòu)改變。

本研究結(jié)果顯示腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者右側(cè)前、后扣帶回微結(jié)構(gòu)改變較為明顯。一項(xiàng)針對多模式MRI的meta分析表明，MCI患者的右后扣帶回、前扣帶回等區(qū)域神經(jīng)元活性降低，提示有結(jié)構(gòu)改變[14]?？蹘Щ刈鳛檫吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，含有豐富的纖維聯(lián)系，在認(rèn)知功能調(diào)控中發(fā)揮重要作用。前扣帶回主要參與額葉前皮層網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成，與額葉、顳葉、丘腦溝通緊密，主要調(diào)控執(zhí)行、情感等功能，后扣帶回主要參與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，與眶額葉皮層前部、背側(cè)前額葉皮層、顳頂葉皮層、海馬旁回等聯(lián)系密切，主要參與視空間、記憶、覺醒等認(rèn)知功能的調(diào)控[15-16]。結(jié)合本研究，考慮扣帶回微結(jié)構(gòu)的損傷主要為纖維連接的中斷，從而影響信息的傳遞，進(jìn)而表現(xiàn)為相應(yīng)認(rèn)知功能的下降。

本研究還發(fā)現(xiàn)腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者的左側(cè)海馬也存在DKI相關(guān)參數(shù)的改變。海馬神經(jīng)元細(xì)胞體、膜蛋白的丟失，軸突、髓鞘的解體，異常鐵的積聚，可導(dǎo)致微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性降低，細(xì)胞外自由擴(kuò)散的空間增加，這些微結(jié)構(gòu)的變化在DKI上體現(xiàn)為各參數(shù)的改變[10，17]。海馬是記憶環(huán)路的重要組成部分，在記憶功能的維持中發(fā)揮重要作用，因此海馬微結(jié)構(gòu)的損傷以記憶力下降為主要表現(xiàn)。

綜上所述，腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知功能障礙患者存在邊緣系統(tǒng)的微結(jié)構(gòu)改變，尤其是扣帶回、海馬，早期完善DKI掃描有助于及早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降，從而進(jìn)行藥物干預(yù)。此外，控制危險(xiǎn)因素，如減少吸煙飲酒、控制血壓及血糖平穩(wěn)，對延緩CSVD-MCI的發(fā)生發(fā)展也是極為重要的。

本研究存在以下局限性。第一，本研究樣本量較小，仍需后續(xù)較大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論；第二，本研究缺乏正常對照組，尚需在后續(xù)的研究中加以改進(jìn)；第三，本研究旨在評估主要DKI指標(biāo)是否能識別腦小血管病相關(guān)輕度認(rèn)知障礙患者的腦微結(jié)構(gòu)改變，但不能確定這些病變的可逆性，同時(shí)，鑒于該技術(shù)與傳統(tǒng)診斷方法（認(rèn)知量表評估）的不可比較性，DKI判斷CSVD患者認(rèn)知障礙的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

【點(diǎn)睛】MRI-DKI序列可以發(fā)現(xiàn)腦組織微結(jié)構(gòu)的改變，本研究通過對CSVD患者進(jìn)行DKI序列掃描發(fā)現(xiàn)，與無認(rèn)知障礙的患者相比，伴有輕度認(rèn)知障礙的CSVD患者的扣帶回、海馬等邊緣系統(tǒng)已經(jīng)出現(xiàn)了微結(jié)構(gòu)的改變，為早期發(fā)現(xiàn)CSVD相關(guān)認(rèn)知障礙提供了新的臨床思路。