美金剛聯(lián)合奧氮平治療伴發(fā)頑固精神癥狀抗NMDAR腦炎1例

劉倩 邢永紅

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）腦炎是NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，自2007年Dalmau等首次報(bào)道后引起了越來(lái)越多的關(guān)注。其臨床癥狀主要包括精神障礙、癲癇發(fā)作、記憶力下降、不自主運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙等。該病早期即伴隨豐富的精神行為癥狀，有超過(guò)40%的患者以精神癥狀首發(fā)，首診精神科的比例達(dá)60%～77%，患者表現(xiàn)為激越?jīng)_動(dòng)、情感異常、幻覺(jué)妄想、行為脫抑制及失眠等，極易誤診為功能性精神障礙而延誤治療，目前對(duì)于NMDAR腦炎引起的精神癥狀尚無(wú)統(tǒng)一的治療推薦，現(xiàn)將我們收治的一位伴有頑固性精神障礙的NMDAR患者治療體會(huì)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，54歲，主因“頭痛、視物模糊1個(gè)月，言語(yǔ)混亂、行為異常 3 d，發(fā)作性四肢強(qiáng)直 1 d”于 2018年 12月28日入院。既往體健。否認(rèn)家族性遺傳病?；颊哂谌朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因自覺(jué)頭痛，就診于外院查頭MRI（2018年11月18日）:腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常，給予對(duì)癥治療后頭痛無(wú)改善，行頭頸CTA檢查（2018年12月13日）示雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部粥樣硬化改變，左側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈，右側(cè)椎動(dòng)脈發(fā)育低下，間斷予以長(zhǎng)春西汀輸液及氯吡格雷口服治療后頭痛稍好轉(zhuǎn)。于入院前3 d家屬發(fā)現(xiàn)其言語(yǔ)混亂，行為異常。入院前1 d出現(xiàn)間斷四肢強(qiáng)直，躁動(dòng)，渾身大汗，體溫37.8℃，持續(xù)數(shù)分鐘至半小時(shí)不等，伴嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，發(fā)作期間仍可對(duì)答，復(fù)查頭MRI同前，血常規(guī):白細(xì)胞 9.72×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78%，生化全項(xiàng)、心肌酶、血糖未見(jiàn)顯著異常。外院考慮病毒性腦膜炎可能性大，予甘露醇、更昔洛韋輸液治療未好轉(zhuǎn)。遂就診于我院，腰穿檢査壓力130 mmH20，腦脊液常規(guī)：無(wú)色透明，潘氏試驗(yàn)（±），白細(xì)胞 36×106/L，多核 2/36，單核 34/36，蛋白0.74 g/L，抗酸染色、墨汁染色等涂片檢查陰性。腦脊液免疫：IgG 58.5 mg/L，IgA 17.4 mg/L，白蛋白 355 mg/L，α2-巨球蛋白8.61 mg/L，IgM0.95 mg/L， 鞘內(nèi)合成率 4.96 mg/24 h，IgG 比率、IgG指數(shù)、血腦屏障指數(shù)正常范圍。血清免疫功能：IgM 3.7 g/L，余未見(jiàn)異常，暫給予安定鎮(zhèn)靜治療后收入我科。

體格檢查：血壓 125 mmHg/78 mmHg，脈搏 98次/min，呼吸18次/min，體溫36.5℃，心、肺、腹部檢查未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)科查體：神志模糊，對(duì)答不切題，雙側(cè)瞼裂等大，左：右=7 mm：7 mm，雙瞳孔左：右=3 mm:3 mm，光反應(yīng)（+），多向左側(cè)凝視，無(wú)眼震，鼻唇溝對(duì)稱，伸舌不合作。頸抵抗（+），四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，感覺(jué)共濟(jì)檢查不合作，腱反射（+），雙側(cè)病理征（-）。

結(jié)合患者癥狀及化驗(yàn)結(jié)果，考慮顱內(nèi)感染可能性大，自身免疫性腦炎待排除，入院后給予更昔洛韋、頭孢曲松抗感染及對(duì)癥支持治療。入院后患者間斷出現(xiàn)躁動(dòng)，亂語(yǔ)，出大汗，每日發(fā)作10余次，給予氯硝西泮2 mg每晚1次聯(lián)合奧氮平2.5 mg每天2次口服控制癥狀。頭顱增強(qiáng)示雙額顳頂枕部分腦溝信號(hào)增強(qiáng)（FLAIR增強(qiáng)）（圖1），考慮炎性病變。其他檢查：泌尿系超聲、消化系超聲、心臟超聲、胸部CT平掃均未見(jiàn)明顯異常，腫瘤標(biāo)志物中鱗癌抗原SCC 0.461（ng/mL）。腦電圖提示前額部為著不規(guī)則彌漫性慢波，未見(jiàn)肯定癇樣波發(fā)放。血液檢查提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.72×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.7%，谷草轉(zhuǎn)氨酶79U/L，尿酸724μmol/L，肌酸激酶3566 U/L，肌酸激酶同工酶48U/L。入院后3 d間斷四肢強(qiáng)直、張口呼吸、不自主搖頭，雙瞳孔縮小，左∶右=1 mm∶1 mm，光反應(yīng) （+），伴有心率增快，波動(dòng)于140～178次/min，心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速，頻發(fā)室上性早搏，短PR間期，給予地西泮鎮(zhèn)靜及美托洛爾口服治療后好轉(zhuǎn)。隨后血清、腦脊液送檢結(jié)果回報(bào)：副腫瘤綜合征系列、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘系列均陰性，自身免疫性腦炎系列：腦脊液 NMDAR抗體 IgG（CBA法）++，1:10；血清 NMDAR抗體 IgG（CBA法）+，1:10，考慮抗 NMDAR腦炎，停更昔洛韋、頭孢曲松，給予甲潑尼龍1 g每天1次聯(lián)合人免疫球蛋白27.5 g每天 1次（患者體重約 70 kg，使用 5 d）靜點(diǎn)，白蛋白10 g每天1次及對(duì)癥支持治療。入院治療20 d，患者躁動(dòng)減輕，夜間明顯，出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，MoCA評(píng)分13分，MMSE評(píng)分15分，復(fù)查頭顱強(qiáng)化基本同前，考慮到患者認(rèn)知下降加用美金剛5 mg每天1次聯(lián)合奧氮平治療。入院治療30 d，患者躁動(dòng)減輕，計(jì)算力、注意力改善，復(fù)查腰穿，腦脊液白細(xì)胞10×106/L，蛋白0.50 g/L，血清NMDAR抗體IgG陰性，腦脊液NMDAR抗體IgG滴度1:1。入院后34 d，服用美金剛7 d后，情緒平穩(wěn)，復(fù)測(cè)MoCA評(píng)分19分，MMSE評(píng)分21分，美金剛加量至10 mg每天1次口服，出院回家。出院3個(gè)月復(fù)查，患者偶有欣快感，無(wú)癲癇發(fā)作，夜間睡眠佳，MoCA評(píng)分26分，MMSE評(píng)分27分，6個(gè)月時(shí)停用潑尼松及美金剛。2年隨訪復(fù)查，患者恢復(fù)良好，情緒平穩(wěn)，睡眠良好，無(wú)不適癥狀。

圖1 頭顱磁共振強(qiáng)化 提示雙額顳頂枕部分腦回信號(hào)增強(qiáng)（Flair像）(箭頭示)。

2 討論

抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis），即抗NMDA受體腦炎，是一種急性或亞急性起病，可累及海馬、杏仁核及島葉等邊緣結(jié)構(gòu)，與抗NMDA受體抗體相關(guān)的邊緣葉腦炎，臨床表現(xiàn)以精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇發(fā)作和意識(shí)障礙為特點(diǎn)的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性腦炎[1]。目前有關(guān)自身免疫性腦炎引起的精神行為異常的的控制，可以選用藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥物，其中非典型抗精神病藥物（如奧氮平等）治療臨床較為常用，效果較好。

谷氨酸存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有神經(jīng)元，興奮性氨基酸受體的大部分神經(jīng)遞質(zhì)作用都是由谷氨酸介導(dǎo)。谷氨酸以病理量釋放與腦中神經(jīng)元死亡密切相關(guān)。理論上，任何以谷氨酸毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如AD、腦缺血（缺血中心的瀕死神經(jīng)元釋放谷氨酸刺激周圍神經(jīng)元）、帕金森病和亨廷頓病，均能使用NMDA受體阻斷劑治療[2]。鹽酸美金剛為興奮性氨基酸受體拮抗劑，是一種具有低中度親和力、電壓依賴非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗藥，可非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過(guò)度興奮，進(jìn)而減低谷氮酸的神經(jīng)毒性作用[3]。鹽酸美金剛作為治療阿爾茨海默病的藥物，對(duì)伴發(fā)精神行為異常的阿爾茨海默病患者有特殊作用[4]。鹽酸美金剛在精神科亦有用于緊張癥及譫妄等的報(bào)告[5-6]，鹽酸美金剛用于治療抗NMDAR腦炎國(guó)內(nèi)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)告。國(guó)外有一例報(bào)告，安全無(wú)效[7]，另有文獻(xiàn)報(bào)告，抗NMDAR腦炎免疫治療后，應(yīng)用美金剛治療精神癥狀安全有效[8]。

本例患者以精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙為主要癥狀，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)和血清、腦脊液抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG陽(yáng)性，抗NMDAR腦炎診斷明確。入院后出現(xiàn)嚴(yán)重的躁狂、譫妄等精神癥狀，應(yīng)用奧氮平等控制不滿意后，加用美金剛治療，效果明顯，并且未增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，患者耐受性良好。文獻(xiàn)報(bào)告，美金剛治療抗NMDAR腦炎伴發(fā)精神癥狀的可能機(jī)制：其作用在NMDA受體的氧化鎂位點(diǎn)，作為一個(gè)過(guò)濾器，阻斷“突觸噪聲”，并監(jiān)測(cè)相關(guān)信號(hào)[9]，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。我們報(bào)告該病例的主要目的是闡明美金剛作為在抗NMDAR腦炎患者免疫治療后仍存在頑固性精神癥狀時(shí)，作用輔助治療應(yīng)用的可能，為進(jìn)一步研究該藥可能作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。