血漿可溶性信號素4D和N末端腦鈉肽水平對老年慢性心力衰竭急性失代償患者的診斷及預(yù)后價值

胡江喬，皮林，徐世瑩，趙曉靜

(清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100021)

急性失代償在慢性心力衰竭中較常見，即既往有慢性心力衰竭史者出現(xiàn)突發(fā)性的心力衰竭惡化，臨床稱之為慢性心力衰竭急性失代償期(acute decompensated heart failure，ADHF)患者[1]。研究表明心室重構(gòu)與心力衰竭進展有關(guān)，當心肌膠原纖維的降解、合成失調(diào)時，可促進心室重構(gòu)[2]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心肌炎癥也可促進心室重構(gòu)，考慮用炎癥因子對ADHF進行診斷，雖有一定價值，但其水平變化缺乏特異性[3]。目前，研究發(fā)現(xiàn)可溶性信號素4D(soluble semaphore 4D，sSema4D)可能與內(nèi)皮細胞互相影響，致心血管炎癥發(fā)生，引起內(nèi)皮功能障礙，加重心血管損害[4]。另有研究認為N末端腦鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)能反映心室壓力的變化，與心力衰竭嚴重程度有關(guān)[5]。這表明sSema4D、NT-proBNP可能與心力衰竭進展有關(guān)，但作用機制及其對預(yù)后的影響不明確，故本研究對此進行探討，為該病診療與預(yù)后預(yù)測提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月至2019年6月于清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院收治的老年ADHF患者102例為ADHF組。病因：肺心病25例，冠心病21例，風濕性心臟病13例，高血壓性心臟病15例，糖尿病18例，老年退行性瓣膜病10例。根據(jù)紐約心臟病學(xué)會分級(New York Heart Assocication，NYHA)標準[6]進行心功能分級，其中Ⅱ級21例、Ⅲ級56例、Ⅳ級25例。取同期體檢的老年體檢者85例為對照組。

納入標準：(1)ADHF組滿足《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]中關(guān)于ADHF的診斷標準，年齡≥60歲，LVEF<40%，認知功能正常，意識清醒，精神狀態(tài)正常，病例資料齊全；(2)對照組滿足性別、年齡等資料與ADHF組匹配，無心血管病，在同齡人中心功能良好，能配合研究進行相關(guān)的血漿指標檢測，認知功能、精神狀態(tài)、意識均正常，知情同意。

排除標準：近半年有腦卒中史；惡性腫瘤；內(nèi)分泌功能異常；既往有精神病史；嚴重瓣膜性疾病；血液系統(tǒng)病；入院前3個月內(nèi)有激素、免疫抑制劑應(yīng)用史。

1.2 方法

1.2.1 血漿指標檢測 體檢者于體檢當日檢測血漿sSema4D和NT-proBNP水平，ADHF患者在治療前及出院時各測1次。在受檢者空腹狀態(tài)下，采集肘靜脈血4 ml，行抗凝處理，經(jīng)離心機進行離心，時間為15 min，轉(zhuǎn)速為3 000 轉(zhuǎn)/min，離心半徑為10 cm，獲得血漿標本，存放于低溫冰箱(-70℃)待測。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血漿sSema4D和NT-proBNP含量，檢測試劑購自上海哈靈生物科技有限公司，根據(jù)說明書操作即可。

1.2.2 治療方法 所有患者均根據(jù)情況給予呼吸機、利尿劑、抗感染、受體阻滯劑等對癥處理，并采用重組人腦鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033)治療，起始劑量為1.5 μ/kg靜脈推注，然后給予0.007 5～0.015 0 μg/(kg·min)靜脈泵入，時間為72 h。

1.2.3 亞分組與臨床資料收集 隨訪1年，根據(jù)ADHF患者1年的生存、死亡情況，分成生存組(n=79)和死亡組(n=23)。收集2組臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、心率、心功能分級、LVEF、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，并比較2組血漿sSema4D和NT-proBNP水平。分析血漿sSema4D和NT-proBNP對預(yù)后的評估價值，并探討影響ADHF患者預(yù)后的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者血漿sSema4D和NT-proBNP比較

入院時ADHF組血漿sSema4D和NT-proBNP均較對照組顯著增高，且ADHF組出院時的血漿sSema4D和NT-proBNP均高于入院水平(均P<0.05；表2)。

表2 2組患者血漿sSema4D和NT-proBNP水平比較

2.3 血漿sSema4D和NT-proBNP對ADHF的診斷

血漿sSema4D和NT-proBNP單獨與聯(lián)合診斷ADHF的AUC分別為0.771、0.817、0.902(表3，圖1A)。

表3 血漿sSema4D和NT-proBNP對ADHF的診斷價值分析

2.4 生存組和死亡組患者預(yù)后的臨床資料及入院時血漿sSema4D和NT-proBNP水平比較

生存組與死亡組的心功能分級和LVEF比較有差異(P<0.05)；死亡組血漿sSema4D和NT-proBNP較生存組顯著增高(P<0.05；表4)。

表4 生存組和死亡組患者預(yù)后的臨床資料及入院時血漿sSema4D和NT-proBNP水平比較

2.5 血漿sSema4D和NT-proBNP對ADHF預(yù)后的評估價值

血漿sSema4D和NT-proBNP單獨與聯(lián)合評估ADHF預(yù)后的AUC分別為0.762、0.787、0.878(表5，圖1B)。

2.6 ADHF患者血漿sSema4D和NT-proBNP與LVEF的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析顯示，ADHF患者血漿sSema4D和NT-proBNP均與LVEF呈負相關(guān)(r=-0.726、-0.567，P<0.05；圖2，3)。

圖 1血漿sSema4D和NT-proBNP單獨與聯(lián)合評估ADHF入院及預(yù)后的ROC曲線

圖2 血漿sSema4D與LVEF的線性相關(guān)圖

2.7 影響ADHF患者預(yù)后的Cox多因素分析

經(jīng)Cox多因素回歸模型對相關(guān)變量行量化賦值，其中LVEF以中位數(shù)為界，血漿sSema4D和NT-proBNP以表5提示的最佳界值為界，以1年后是否死亡作為因變量Y(否=0，是=1)。結(jié)果顯示，心功能分級、LVEF以及血漿sSema4D和NT-proBNP是ADHF患者預(yù)后的危險因素(P<0.05；表6)。

表5 血漿sSema4D和NT-proBNP對ADHF預(yù)后的評估價值

圖3 血漿NT-proBNP與LVEF的線性相關(guān)圖

表6 影響ADHF患者預(yù)后的Cox多因素分析

3 討 論

ADHF是老年人中的多發(fā)病及常見病，它可引起心絞痛、呼吸困難、胸悶等不適表現(xiàn)，目前，臨床針對ADHF的干預(yù)以對癥治療為主，目的在于緩解癥狀，延緩疾病進展，但死亡率仍較高[8]。臨床需尋求可靠性較高的指標盡早對患者病情進行診斷，并預(yù)測預(yù)后，以便及時干預(yù)，降低死亡率。研究表明sSema4D可能加重心肌炎癥，促進心室重塑，引起心臟損害[9]。此外，NT-proBNP作為常用的心力衰竭標志物，對心臟功能的評估有重要意義，其與心功能受損程度呈正相關(guān)[10]。故臨床可考慮將sSema4D和NT-proBNP用于ADHF的診斷及預(yù)后評估中，為臨床診療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果提示，與體檢者相比，ADHF患者的血漿sSema4D和NT-proBNP增高，且ROC曲線提示二者對ADHF診斷有一定價值。sSema4D可與內(nèi)皮細胞、心肌細胞、B細胞等多種細胞受體結(jié)合，而其與PlexinB1受體結(jié)合的親和力最高，且PlexinB1于心肌和內(nèi)皮細胞均有表達，二者結(jié)合后，能將多種信號通路激活，影響心肌和內(nèi)皮細胞功能[11]。研究認為sSema4D對內(nèi)皮細胞移行有誘導(dǎo)作用，有利于新生血管生成，致粥樣斑塊形成，增加心血管病發(fā)生風險[12]。上述研究均提示sSema4D可能與心血管病發(fā)生有關(guān)。sSema4D參與心力衰竭的機制可能在于其可促進白細胞介素-4及白細胞介素-6等炎癥因子的釋放，將炎癥信號通路激活，引起或加重機體炎癥，促進心室重構(gòu)，誘發(fā)心室舒張與收縮障礙，削弱心肌順應(yīng)性，最終引起心力衰竭[13]。NT-proBNP主要通過心臟進行合成、分泌，心室壓力上調(diào)對其釋放有刺激作用，而后者是誘發(fā)心力衰竭表現(xiàn)(如呼吸困難、胸悶等)的病理基礎(chǔ)[14]。這表明NT-proBNP與心力衰竭發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)左房壓力及左室舒張末壓增高均可促使心房擴大，導(dǎo)致左房內(nèi)徑增加，促進心力衰竭進展，與此同時，患者心室內(nèi)壓上調(diào)，致NT-proBNP釋放量增加[15]。

本研究結(jié)果顯示，ADHF患者出院時的血漿sSema4D和NT-proBNP水平較入院時均下調(diào)，經(jīng)ROC曲線證實二者對ADHF預(yù)后有一定評估價值。研究發(fā)現(xiàn)sSema4D可與內(nèi)皮細胞相互作用，誘發(fā)血管炎癥，并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進微血栓形成，引起心肌損害[16]。這表明sSema4D增高會進一步損害心血管功能，導(dǎo)致病情加重。NT-proBNP是臨床常用的心力衰竭標志物，它與左室收縮障礙有關(guān)[17]。研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者經(jīng)治療后血漿NT-proBNP明顯下降[18]。這也從側(cè)面提示血漿NT-proBNP可能對ADHF預(yù)后的評估有一定價值。本研究提示血漿sSema4D和NT-proBNP增高對ADHF患者病情不利，二者單獨評估預(yù)后時，AUC比較接近，但均高于0.76，其中NT-proBNP的靈敏度略高于sSema4D，而特異度略低于sSema4D。根據(jù)之前的分析，推測sSema4D能促進多種炎癥因子釋放，導(dǎo)致機體處于炎癥狀態(tài)，其還可以與B細胞和內(nèi)皮細胞等結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮和心肌細胞受損，誘發(fā)ADHF，炎癥越重，則對心功能造成損害越重，ADHF程度也越重，而ADHF發(fā)生后，會加重心臟負荷，誘發(fā)左室舒張障礙，促進NT-proBNP釋放，影響預(yù)后。臨床可將二者結(jié)合，用于預(yù)測ADHF預(yù)后。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADHF患者血漿sSema4D和NT-proBNP與LVEF呈負相關(guān)，且最終證實其預(yù)后與心功能分級、LVEF以及血漿sSema4D和NT-proBNP有關(guān)。其中心功能分級越高、LVEF越低的患者，死亡風險越高，原因在于這類患者心功能受損嚴重，更容易引起心源性死亡及猝死等事件[19]。血漿sSema4D和NT-proBNP增高加大ADHF患者死亡風險的機制可能在于：sSema4D增高一方面能激活炎癥信號通路，加重心室舒張與收縮障礙，促進心功能損害；另外一方面，心臟功能受損后，對NT-proBNP表達有刺激作用，且心臟損害越重，可能NT-proBNP釋放越多，表達水平越高，進一步上調(diào)心室內(nèi)壓，致心臟負荷加重，增加死亡風險。

綜上，臨床可將血漿sSema4D和NT-proBNP作為診斷ADHF以及評價ADHF預(yù)后的重要指標，二者均為影響ADHF預(yù)后的危險因素。本研究不足在于僅納入102例病例，且預(yù)后的觀察時間較短，未來還需增加樣本量，延長隨訪時間進行探討。