麥角硫因生物學(xué)功能及在化妝品功效原料中的應(yīng)用

＊張曉娜 徐鶴然 化璟琳 王旭楠 王敏* 趙華

（1.北京工商大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院 北京 100048 2.北京工商大學(xué)-唐頤生物工程原料化妝品安全與功效評(píng)價(jià)技術(shù)聯(lián)合創(chuàng)新中心 北京 100048 3.片仔癀（上海）生物科技研發(fā)有限公司 上海 200030）

麥角硫因（Ergothioneine，EGT）即巰基組氨酸甜菜堿（Thiolhistidine-betaine），化學(xué)名為2-巰基組氨酸三甲基內(nèi)鹽，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一的天然的2-硫代咪唑氨基酸（2-thio-imdazole）。自Tanret于1909年首次從麥角菌的菌核中發(fā)現(xiàn)并分離得到，之后在哺乳動(dòng)物的某些組織、器官中也發(fā)現(xiàn)了麥角硫因的分布，尤其是在紅細(xì)胞和一些動(dòng)物的精液中[1-2]。

圖1 麥角硫因結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of Ergothioneine

麥角硫因的純品呈白色晶體，水溶性優(yōu)，易溶于甲醇和乙醇。在溶解狀態(tài)下，存在硫醇和硫酮兩種結(jié)構(gòu)互變異構(gòu)體。麥角硫因也是一種優(yōu)良的二價(jià)金屬螯合劑（如銅和鋅），在強(qiáng)堿條件下具有良好的穩(wěn)定性，能有效地抑制金屬離子的氧化。溶液pH為7.0時(shí)，麥角硫因具有較高的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電勢(shì)，與其他硫醇相比，能夠?qū)?xì)胞起到更加穩(wěn)定的保護(hù)作用[3]。

自然界中麥角硫因的來源主要是通過真菌、細(xì)菌等生物途徑合成，而人或動(dòng)物本身不能直接合成，只能依靠進(jìn)食間接攝取，繼而吸收并將其積聚在組織或細(xì)胞中。研究發(fā)現(xiàn)，麥角硫因在不同動(dòng)物或同一動(dòng)物不同組織中分布明顯不同，這表明機(jī)體組織對(duì)麥角硫因的需求與其功能密切相關(guān)，如肝臟、腎臟、紅細(xì)胞、眼晶狀體和精液等易受高水平氧化應(yīng)激和炎癥影響的器官、細(xì)胞和分泌物中都可發(fā)現(xiàn)麥角硫因的優(yōu)先聚集，這可能也是一種適應(yīng)性的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制[4-6]。

隨著進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，與維生素C、谷胱甘肽等天然抗氧化劑相比，麥角硫因在抗氧化、抗炎等方面具有更優(yōu)越的生理功能。尤其是在抗氧化損傷、維持氧化還原平衡、解毒等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值，可作為醫(yī)藥、膳食補(bǔ)充劑、化妝品原料等應(yīng)用于不同領(lǐng)域，且麥角硫因的毒理學(xué)研究尚無任何負(fù)面證據(jù)?；诖?，本文對(duì)麥角硫因的生物學(xué)功能以及麥角硫因在化妝品功效原料中的應(yīng)用介紹如下，為其在化妝品中的進(jìn)一步研發(fā)應(yīng)用提供參考。

1.麥角硫因的抗氧化作用

表1 人、大小鼠的血液和部分組織中麥角硫因的濃度差異Tab.1 The differences in concentration of Ergothioneine in human and rat blood and tissues

麥角硫因是一種天然抗氧化劑，特殊的理化性質(zhì)及特定分布使其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于一般常見抗氧化劑，且抗氧化性可與谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、抗壞血酸等常規(guī)公認(rèn)抗氧化劑相媲美[12]。麥角硫因的強(qiáng)抗氧化性可通過其強(qiáng)大的自由基清除能力經(jīng)多種機(jī)制發(fā)揮功效，體外的抗氧化性還體現(xiàn)在與羥自由基（·OH）、次氯酸根、單線態(tài)氧和過氧亞硝酸根的自由電子結(jié)合，其高氧化還原電位通過淬滅單線態(tài)氧和清除·OH使其成為一種有效的抗氧化劑[13-14]。麥角硫因還能夠激活可清除活性氧自由基（ROS）的抗氧化酶，如谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）等，從而發(fā)揮抗氧化的功效。王艷等[15]利用杏鮑菇中提取的麥角硫因研究其抗氧化性，發(fā)現(xiàn)麥角硫因?qū)ΑH的清除能力高于同濃度下的谷胱甘肽，而麥角硫因的DPPH清除能力在抗壞血酸和谷胱甘肽二者之間，且隨著濃度的上升，其DPPH自由基清除能力不斷增強(qiáng)；同樣，麥角硫因的ABTS清除能力也隨著濃度的升高而增強(qiáng)，且可能增強(qiáng)至ABTS自由基清除能力的最高值。麥角硫因還具有一種特殊的可在炎癥區(qū)域上調(diào)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，為其提供了一種更加可控的抗氧化功能的潛能[16]。

Zhu等[17]利用Cu(II)研究了兩種含銅體系中麥角硫因?qū)︺~誘導(dǎo)的DNA和蛋白質(zhì)氧化損傷的作用，證明麥角硫因可以通過形成氧化還原-非活性麥角硫因-銅復(fù)合物來防止對(duì)生物大分子的依賴性氧化損傷。同樣利用含銅體系，Akanmu等[18]發(fā)現(xiàn)將α1-抗蛋白酶暴露于次氯酸（HClO）中，麥角硫因能夠清除HClO，使α1-抗蛋白酶免受HClO的抑制，從而對(duì)細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。

體內(nèi)的麥角硫因作為一種極性小分子，在肉堿/有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCTN1）的幫助下才能穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞和線粒體內(nèi)，保護(hù)DNA和其他線粒體成分免受電子傳遞鏈產(chǎn)生的活性氧的損傷[12]。麥角硫因可通過清除機(jī)體血液中的HClO，保護(hù)血紅蛋白中性粒細(xì)胞免受HClO的損傷，使中性粒細(xì)胞在體內(nèi)能夠正常發(fā)揮作用[19]。哺乳動(dòng)物組織中，麥角硫因的代謝水平極低，因此可被有效積累，其氧化還原反應(yīng)在硫鍵的氧化型和還原型之間發(fā)生，這些性質(zhì)保證了麥角硫因可有效地保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[20]。

2.麥角硫因的抗炎作用

機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)是一種常見的應(yīng)對(duì)刺激產(chǎn)生的防御性自然反應(yīng)，也是機(jī)體與損傷因子進(jìn)行抗?fàn)幍谋憩F(xiàn)。Rahman等[21]研究發(fā)現(xiàn)，麥角硫因?qū)θ梭w肺泡上皮細(xì)胞中核因子-κB（NF-κB）的激活以及白細(xì)胞介素-8（IL-8）的釋放具有顯著的抑制作用。位于染色體5q31區(qū)的SLC22A4基因，編碼了OCTN1，在許多器官中參與麥角硫因的轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。Tokuhiro等[23]將SLC22A4基因與現(xiàn)有炎癥相關(guān)疾病的病例對(duì)照后，發(fā)現(xiàn)該基因在易感性的慢性炎癥等疾病發(fā)生中有表達(dá)，可以通過對(duì)該基因的研究了解麥角硫因在其中的作用，從而探究麥角硫因在炎癥疾病治療方面發(fā)揮的功效。此外，麥角硫因?qū)^氧亞硝基陰離子介導(dǎo)的氨基酸氧化（如酪氨酸硝化）的抑制作用，也為炎癥的治療提供了一種可行的治療參考[13]。

3.麥角硫因?qū)ψ贤饩€和γ射線的防護(hù)作用

紫外線（UV）過量輻射可導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生過量的ROS，表皮細(xì)胞分裂增殖速度加快，以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解和膠原纖維合成的減少；使皮膚變得粗糙松弛、出現(xiàn)色素沉著，導(dǎo)致皮膚氧化和炎癥損傷，甚至?xí)l(fā)皮膚癌[24-25]。Asahi等[26]發(fā)現(xiàn)在UVB輻照炎癥模型中，麥角硫因顯著抑制了活化的白細(xì)胞分泌的髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）的活性。MPO在炎癥部位的宿主防御中起重要作用，與人類多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。生理濃度下的麥角硫因不僅可以起到抗紫外線損傷的作用，還可以作為慢性炎癥性疾病的抗炎劑，因此，麥角硫因可以作為機(jī)體免受UVB輻照誘導(dǎo)的炎癥損傷的有效保護(hù)劑之一。

麥角硫因在體內(nèi)通過OCTN1進(jìn)入細(xì)胞中，減少細(xì)胞內(nèi)紫外線氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS，防止蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)受損[27]。麥角硫因可通過減少紫外線輻照產(chǎn)生的·OH、O2-、過氧化物導(dǎo)致的細(xì)胞中過量活性氧的形成，使細(xì)胞免受傷害。Hseu等[28]利用TUNEL、DAPI、Mito-tracker等技術(shù)研究了UVA照射下麥角硫因?qū)ζつw的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)相較于UVA輻照損傷組，經(jīng)麥角硫因處理的細(xì)胞組受到的損傷程度更小。這表明，麥角硫因在UVA損傷模型中起到了有效保護(hù)DNA、線粒體免受UVA損傷的作用。Bazela[29]等利用成纖維細(xì)胞建立體外模型，發(fā)現(xiàn)在UVA的照射下，麥角硫因可以保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線誘導(dǎo)的某些損傷，如DNA斷裂和突變，以一種紫外線的生理過濾器的角色保護(hù)細(xì)胞免受紫外線輻射的傷害[30]。與半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽等其他巰基化合物相比，麥角硫因?qū)2-有很高的親和力，即使在較低濃度下，也能夠有效地防止紫外線輻射所造成的損傷[31]。

此外，麥角硫因還可阻止高鐵血紅蛋白暴露在γ射線輻射下導(dǎo)致的顯著結(jié)構(gòu)變化[32]。Motohashi等[33]利用吸收光譜法將麥角硫因與半胱氨酸、巰基乙胺等氨基硫醇進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)麥角硫因與肌紅蛋白的相互作用較少，可以很好的抑制肌紅蛋白的轉(zhuǎn)化，對(duì)γ射線輻射下的肌紅蛋白具有防護(hù)作用。因此，麥角硫因能夠清除或減少紫外線輻射造成的活性氧自由基，保護(hù)細(xì)胞免受損傷甚至死亡，從而阻止或減少皮膚組織損傷，對(duì)紫外線和γ射線具有很好的防護(hù)作用。

4.麥角硫因的護(hù)色作用

食品尤其是肉類中肌紅蛋白和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的程度與顏色改變相關(guān)。谷胱甘肽和抗壞血酸等抗氧化劑常用于穩(wěn)定肉類的色澤而被氧化，而麥角硫因能夠還原這些內(nèi)源性抗氧化劑，通過協(xié)作途徑來保證魚肉和畜禽肉的色澤穩(wěn)定，從而起到保鮮護(hù)色的作用。杏鮑菇中提取得到的麥角硫因可對(duì)貯藏魚肉發(fā)揮護(hù)色作用，且其濃度與護(hù)色效果成正比[15]。Encarnacion等[34]通過金針菇提取物抑制黑變病性能的研究發(fā)現(xiàn)，麥角硫因可以明顯抑制南美白對(duì)蝦的黑變，這對(duì)于麥角硫因在食品領(lǐng)域?qū)ρ娱L(zhǎng)食品的保鮮期和貯藏時(shí)間、提高食用品質(zhì)的應(yīng)用具有重要意義。和目前常見的人工合成保鮮劑相比，麥角硫因天然、無毒，使用安全性高，可以發(fā)揮更好的保鮮效果以及更好的護(hù)色效果，對(duì)于蛋白質(zhì)氧化和酸敗腐變等也具有良好的抑制作用。

5.麥角硫因?qū)?xì)胞能量的調(diào)節(jié)作用

麥角硫因促進(jìn)血小板呼吸和調(diào)節(jié)細(xì)胞能量的作用，與?；o酶A衍生物穿越線粒體膜過程中肉毒堿起到的作用相似[8]。紅細(xì)胞內(nèi)沒有線粒體，只能利用磷酸戊糖支路來完成自身的能量供給，生成乳酸，而麥角硫因可以提高磷酸果糖激酶的活力，從而促進(jìn)對(duì)細(xì)胞的能量供應(yīng)[35]。Lin等[36]對(duì)雙孢蘑菇噴涂不同濃度的麥角硫因溶液后發(fā)現(xiàn)，麥角硫因可滿足雙孢蘑菇采后各種生理活動(dòng)的能量需求，使能荷維持在較高水平，保證生物體內(nèi)的正常代謝功能和膜系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)功能，延緩采后雙孢蘑菇的褐變和衰老，與胞內(nèi)能量代謝密切相關(guān)。

6.麥角硫因在功效原料中的應(yīng)用

化妝品原料的功效性一直是企業(yè)和消費(fèi)者關(guān)注的熱點(diǎn)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們對(duì)皮膚問題的重視程度不斷提高，在選擇產(chǎn)品上朝著更加理性的方向發(fā)展，天然成分美容產(chǎn)品的需求也在不斷增長(zhǎng)。我國(guó)自2020年6月29日正式發(fā)布的《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》中第二十二條明確規(guī)定“化妝品的功效宣稱應(yīng)當(dāng)有充分的科學(xué)依據(jù)?；瘖y品注冊(cè)人、備案人應(yīng)當(dāng)在國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定的專門網(wǎng)站公布功效宣稱所依據(jù)的文獻(xiàn)資料、研究數(shù)據(jù)或者產(chǎn)品功效評(píng)價(jià)資料的摘要，接受社會(huì)監(jiān)督?！贝艘?guī)定對(duì)應(yīng)用于化妝品原料的功效進(jìn)行了明確、嚴(yán)格的規(guī)定。因此，科研機(jī)構(gòu)和化妝品（原料）企業(yè)在研發(fā)原料過程中，重視安全性的同時(shí)，更需要加強(qiáng)對(duì)原料功效評(píng)價(jià)的研究，尤其是功效成分在基礎(chǔ)配方應(yīng)用中的起效量和使用限量，以規(guī)范功效原料的開發(fā)和應(yīng)用。目前，麥角硫因已被收錄入《已使用化妝品原料目錄》（2015版），可作為功效原料添加入不同劑型的化妝品中。通過對(duì)市售多款產(chǎn)品配方以及大量實(shí)驗(yàn)整理分析，麥角硫因可以被認(rèn)為是屬于一般認(rèn)為安全的（Generally Recognized as Safe,GRAS）、無致痘風(fēng)險(xiǎn)、安全風(fēng)險(xiǎn)低且對(duì)皮膚有益的活性成分。

(1)抗氧化功效

紫外輻射、環(huán)境污染、不規(guī)律的生活作息都可誘導(dǎo)皮膚產(chǎn)生過多活性氧自由基，造成皮膚組織內(nèi)膠原和彈性纖維松弛和脆裂，表皮細(xì)胞新生減緩，加速衰老進(jìn)程[37]。目前，天然抗氧化劑逐漸占領(lǐng)市場(chǎng)，具有“天然”“植物提取”型特質(zhì)的原料大受市場(chǎng)歡迎，包括麥角硫因在內(nèi)的一些原料，如維生素C、輔酶Q10、谷胱甘肽等，已作為優(yōu)質(zhì)抗氧化成分添加到抗衰老的化妝品中。

維生素C（Vitamin C，Ascorbic Acid），又名抗壞血酸，具有抑制酪氨酸酶，減少黑色素生成的作用，同時(shí)具有較強(qiáng)的還原性，是一種極強(qiáng)的天然自由基清除劑，是公認(rèn)的美白祛斑和抗氧化原料。但其非常容易受到溫度、光照、pH等環(huán)境因素的影響而變質(zhì)失效[37]。同時(shí)，抗壞血酸在水溶液中極不穩(wěn)定，易被氧化，而且隨著氧化程度的增加會(huì)因變色而影響產(chǎn)品品質(zhì)。谷胱甘肽是一種小分子活性寡肽，其抗氧化作用依賴于GSH-過氧化物酶-還原酶（GSH-Px-Rx）系統(tǒng)，可以清除體內(nèi)的有害自由基和脂質(zhì)過氧化物，從而防止皮膚衰老及色素積累，使皮膚具有光澤，常作為皮膚調(diào)理劑與保濕劑使用[38]。與谷胱甘肽不同，麥角硫因的主要形式是硫酮，被認(rèn)為在體內(nèi)起到補(bǔ)充谷胱甘肽的作用[39]。谷胱甘肽由于是一種多肽，其產(chǎn)品在運(yùn)輸、保存期間可能出現(xiàn)不能穩(wěn)定存在的問題，而麥角硫因具有很好的穩(wěn)定性，能夠保證麥角硫因在化妝品體系中穩(wěn)定存在，不影響體系的穩(wěn)定性和產(chǎn)品的品質(zhì)，同時(shí)還能克服抗壞血酸應(yīng)用于化妝品中易氧化變質(zhì)以及谷胱甘肽在運(yùn)輸、保存期間可能出現(xiàn)不能穩(wěn)定存在的缺點(diǎn)。而且麥角硫因在生理pH條件下不會(huì)自發(fā)氧化，用麥角硫因處理的正常人皮膚成纖維細(xì)胞在模擬太陽紫外線照射后表現(xiàn)出較低的過氧化物水平，細(xì)胞吸收、積累和利用麥角硫因的能力使這種天然氨基酸及其受體/轉(zhuǎn)運(yùn)體成為皮膚抗氧化防御系統(tǒng)的組成部分[40-41]。

(2)美白功效

人皮膚中的角質(zhì)層細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞均能表達(dá)麥角硫因的轉(zhuǎn)運(yùn)體ETT（Ergothioneine Transporter），其與Na+的協(xié)同運(yùn)輸闡釋了胞內(nèi)麥角硫因的高效積累和保留機(jī)制，能夠幫助細(xì)胞更好地利用麥角硫因以過濾紫外線，防止黑色素過度生成[42]。研究表明，添加麥角硫因的化妝品具有一定美白效果，能夠抑制酪氨酸酶的活性，阻礙色素形成和沉著，提亮膚色、美白肌膚，與胎盤萃取液等其他功效成分配合作用時(shí)，具有很好的美白協(xié)同效應(yīng)[43-44]。

如今，市場(chǎng)上添加麥角硫因的化妝品多為國(guó)際知名品牌的高端產(chǎn)品，且多宣稱美白祛斑、抗衰老等功效。如某橘燦鉑粹御膚精華液和某智妍精華滋養(yǎng)霜產(chǎn)品配方中以麥角硫因作為美白祛斑、抗氧化成分使用（見表2），以支持該產(chǎn)品“提高肌膚光澤度和明亮度，改善細(xì)紋和皺紋的外觀，令肌膚更緊致、更富有彈性”和“擊退初老，促進(jìn)膠原蛋白生成，強(qiáng)化肌膚屏障，煥活撫紋，改善粗糙黯沉”等宣稱。

表2 某橘燦鉑粹御膚精華液配方成分表Tab.2 Ingredient list of a tangerine platinum extract for skin protection

(3)抵御光老化功效

防曬產(chǎn)品是化妝品中占比較大的一個(gè)重要品類，除單獨(dú)的防曬品外，許多日常護(hù)膚品也會(huì)添加防曬功效成分。當(dāng)下消費(fèi)者對(duì)養(yǎng)膚功效型防曬產(chǎn)品呈現(xiàn)出多元化的功效訴求，如補(bǔ)水保濕、控油、抗衰老。其中，抗衰老是消費(fèi)者對(duì)養(yǎng)膚功效型防曬產(chǎn)品的基礎(chǔ)訴求中增速最快的宣稱功效。已有研究表明，麥角硫因可以抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和MMP-1的表達(dá)，降低ROS水平，而ROS、TNF-α和MMP-1在紫外線誘導(dǎo)的皮膚老化，特別是皺紋形成中起著重要作用[45]。作為一種有效的防曬成分，麥角硫因可有效減少紫外線對(duì)皮膚產(chǎn)生的損傷；而且，作為天然抗氧化劑的麥角硫因具有無毒、安全的特點(diǎn)，可減少其添加于產(chǎn)品中對(duì)皮膚的傷害，可用作皮膚保護(hù)劑添加于戶外防護(hù)性化妝品中，以滿足消費(fèi)者對(duì)養(yǎng)膚功效型防曬產(chǎn)品的需求。

(4)其他

化妝品原料尤其是植物提取物類原料，如富含花青素類原料，在儲(chǔ)存和生產(chǎn)過程中容易受到外界環(huán)境變化的影響而發(fā)生氧化、變色等現(xiàn)象，影響原料及最終產(chǎn)品的品質(zhì)和功效，也影響到消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品的選擇和繼續(xù)銷售。麥角硫因作為一種天然提取原料具有良好的穩(wěn)定性、護(hù)色以及紫外線防護(hù)作用，因此可以考慮在化妝品體系中添加麥角硫因來穩(wěn)定產(chǎn)品，避免因陽光照射等因素引起產(chǎn)品褪色和變色等問題。

7.結(jié)束語

麥角硫因天然安全、無毒，具有良好的抗氧化功效和細(xì)胞生理保護(hù)作用，其在水溶液中的良好穩(wěn)定性和廣泛的機(jī)體適應(yīng)性的特點(diǎn)，使其可與其他易氧化的功效原料復(fù)配起效，從而研發(fā)性能更優(yōu)異的復(fù)合型功效原料，在食品、生物醫(yī)學(xué)、化妝品等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

麥角硫因作為化妝品功效原料成本較高，目前還多局限于高端品牌產(chǎn)品中。因此，選擇更經(jīng)濟(jì)高效的技術(shù)大規(guī)模生產(chǎn)麥角硫因，是目前麥角硫因合成和生產(chǎn)的發(fā)展方向。同時(shí)，作為化妝品原料，不同工藝生產(chǎn)出的麥角硫因其功效性是否存在差異，也還需通過體外、在體等多維度進(jìn)一步研究和探討。目前，麥角硫因作為生物功效原料的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)還較缺乏，亟需進(jìn)一步深入其生物功效性研究，對(duì)作用機(jī)制及其在功效原料中的應(yīng)用進(jìn)行探索，以期發(fā)掘麥角硫因及相關(guān)原料的更多優(yōu)良性能。