某三甲兒童醫(yī)院靜配中心抗腫瘤藥物不合理用藥分析

何君艷，鄧邦建

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

隨著人們生活、飲食方式的改變，氣候的變化，全球范圍內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率顯著升高。惡性腫瘤作為較難攻克的疾病之一，目前逐步年輕化[1]，兒童白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金淋巴瘤等也越來越多。本院是西南地區(qū)的一家重點(diǎn)三級醫(yī)院，血液科和腫瘤科室作為重點(diǎn)?？啤１驹篜IVAS主要調(diào)配長期臨時(shí)醫(yī)囑，包括普通藥、抗生素、營養(yǎng)液和抗腫瘤藥。腫瘤藥物在治療疾病的同時(shí)，也存在較多的毒性反應(yīng)。抗腫瘤藥物主要針對細(xì)胞分裂，使用過程中在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)影響到自身正常的細(xì)胞，對正常的組織造成一定程度的損傷。常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在骨髓抑制、脫發(fā)、胃腸道損傷(惡心、嘔吐)、致畸或致癌等?？鼓[瘤藥物屬于高危藥品,一旦用藥錯(cuò)誤,嚴(yán)重可導(dǎo)致患者死亡，要確保安全、有效、合理地使用藥物,盡可能地減少用藥錯(cuò)誤[2]。

1 資料與方法

1.1一般資料 運(yùn)用本院的靜脈用藥集中調(diào)配中心(PIVAS)系統(tǒng)，主要收集提取2019年11月1日至2020年11月1日內(nèi)的所有抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑，運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行分析。共有44 239條，有703條不合理醫(yī)囑，占1.58%。

1.2方法 依據(jù)《中國藥典》《新編藥物學(xué)》(2017版)《兒科學(xué)》、藥品說明書，Up To Date、Micromedex、中國知網(wǎng)、維普、萬方等對本院所有抗腫瘤藥物用藥醫(yī)囑的合理性進(jìn)行審核與分析。根據(jù)抗腫瘤藥物品種調(diào)配要求系統(tǒng)后臺(tái)設(shè)置維護(hù)抗腫瘤藥物溶媒選擇、調(diào)配濃度、溶媒規(guī)格，藥品規(guī)格，給藥途徑的系統(tǒng)攔截功能。通過審方藥師的審核及攔截，不合理醫(yī)囑基本能夠得到修改。

2 結(jié) 果

2.1不合理醫(yī)囑科室分布情況 腫瘤科不合理醫(yī)囑占首位(31.44%)，其次為神經(jīng)外科(27.03%)。 見表1。

表1 不合理醫(yī)囑科室分布情況(n=703)

2.2不合理醫(yī)囑類型 703例不合理醫(yī)囑中，溶媒規(guī)格選擇不合理有260例，占36.98%；給藥途徑不合理次之，有179例，占25.46%，見表2。

表2 不合理醫(yī)囑類型(n=703)

3 討 論

本院抗腫瘤藥物使用科室主要包括血液科、腫瘤科、泌尿外科、神經(jīng)外科，腎臟科、風(fēng)濕科、口眼皮等科室。其中血液科和腫瘤科所占構(gòu)成比最大。血液科常見的兒童疾病為急性淋巴細(xì)胞白血病[3]，常用藥物包括：糖皮質(zhì)激素(甲強(qiáng)龍、地塞米松)，蒽環(huán)類(柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌)，烷化劑(環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪)，生物堿(長春新堿、長春地辛)，酶類(門冬酰胺酶)以及抗代謝藥(阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)等。腫瘤科一般以實(shí)體瘤為主，使用的藥物有順鉑、卡鉑、依托泊苷、博來霉素等。

本院PIVAS常用藥物的參考使用劑量算法總結(jié)如下：長春新堿(1.5 g/m2,不得超過 2 mg)，長春地辛(3 mg/m2)，克拉屈濱(5 mg/m2)，環(huán)磷酰胺(1 g/m2,預(yù)處理60 mg/kg)，甲氨蝶呤(5 g/m2)，阿糖胞苷(3 g/m2)，三氧化二砷(0.16 mg/kg,最大不超過10mg)等(參考劑量來源：藥品說明書及臨床情況)。藥物劑量僅供參考，不同患者疾病類型不同，化療方案不同，藥物的劑量也是不同的，以上劑量用于藥師審核醫(yī)囑的參考。特殊情況仍需要打電話與醫(yī)生進(jìn)行醫(yī)囑的確認(rèn)并登記?？鼓[瘤藥物已經(jīng)不局限于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，選用適宜的給藥方法是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)鍵[4]。對于某些特殊藥品，審核時(shí)還要注意溶媒，比如替莫唑胺，由于調(diào)配方法較為特別，儲(chǔ)存在冰箱中，使用前先將藥品取出放置室溫，然后要用41 mL的滅菌注射用水進(jìn)行溶解獲得2.5 mg/mL的溶液，所以醫(yī)生開醫(yī)囑時(shí)均必須同時(shí)開一瓶滅菌注射用水，審核時(shí)發(fā)現(xiàn)無此項(xiàng)，需及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。與化療藥物相關(guān)的輔助用藥、止吐藥物、水化堿化藥物審核時(shí)也需要注意用量?？鼓[瘤輔助藥物參考劑量：美司鈉為環(huán)磷酰胺的20%，帕洛司瓊5～20 μg/kg，昂丹司瓊5 mg/m2，亞葉酸鈣9～15 mg/m2，甲磺酸多拉司瓊1.8 mg/m2，不超過100 mg(參考劑量來源：藥品說明書)。

3.1溶媒或藥品規(guī)格選擇不適宜 由于本院PIVAS的溶媒品種較多，很多規(guī)范化培訓(xùn)實(shí)習(xí)醫(yī)生因?yàn)樾逻M(jìn)科室，不了解品種容易開錯(cuò)，或者在本院和兩江院區(qū)輪轉(zhuǎn)后容易混淆，兩江院區(qū)和本院區(qū)的溶媒也稍有差異。為了保障每一袋輸液成品的穩(wěn)定性和安全性，本院PIVAS通過對每一種規(guī)格的溶媒進(jìn)行試驗(yàn)，還有日常的工作積累，得出最大容納量，制作成表格(表3)并送到臨床，為醫(yī)生開醫(yī)囑提供參考。雖然超出一點(diǎn)也許不會(huì)導(dǎo)致液體的破裂或者漏液，但是不能保障在運(yùn)送途中也不會(huì)出現(xiàn)情況。為了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，都按照最大可容納量進(jìn)行審核攔截。當(dāng)然也會(huì)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)[5]的角度為患者考慮，比如阿糖胞苷有100 mg和500 mg,在醫(yī)囑審核時(shí)，醫(yī)囑內(nèi)容為5%葡萄糖500 mL+阿糖胞苷800 mg(100 mg),藥師會(huì)注意藥物的劑量，盡可能地建議醫(yī)生開合理的規(guī)格，避免藥品的浪費(fèi)，節(jié)約患者的開支。

表3 某院靜配中心溶媒最大容納量

3.2給藥途徑不適宜 對于化療藥物，本院PIVAS建議醫(yī)生開醫(yī)囑時(shí)選擇給藥途徑為靜脈滴注(化)或者靜脈推注(化)，與其他普通藥物及營養(yǎng)液進(jìn)行區(qū)分開來，其中還有一個(gè)原因是因?yàn)殪o配中心調(diào)配的藥品都是未收取費(fèi)用的，對于只有化療藥物是需要配置費(fèi)用的。對于所有途徑不適宜的，都需要與醫(yī)生溝通提醒醫(yī)生修改醫(yī)囑。對于某些特殊的化療藥物，如長春新堿[6]，說明書要求只能通過靜脈推注給藥，僅用于靜脈注射，并且需要避光輸注。

3.3溶媒選擇不適宜 為了使藥物在調(diào)配之后保持相對穩(wěn)定性[7]，一般會(huì)嚴(yán)格按照藥品說明書要求給予適宜的溶媒進(jìn)行調(diào)配。例如醫(yī)囑10%葡萄糖100 mL+順鉑41 mg,雖然都是鉑類化合物，但順鉑和卡鉑溶媒選擇卻不相同。卡鉑注射液在0.9%氯化鈉溶液中易降解，宜選用溶媒為5%葡萄糖溶液；注射用順鉑用0.9%氯化鈉溶液溶解即可[8]。對本院PIVAS的化療藥品，常見溶媒選擇如下：卡鉑(5%葡萄糖注射液)，柔紅霉素(0.9%氯化鈉注射液)，順鉑(0.9%氯化鈉注射液)，表柔比星(0.9%氯化鈉注射液)，替莫唑胺(滅菌注射用水、0.9%氯化鈉注射液)，高三尖杉(5%葡萄糖注射液)等(溶媒選擇參考來源：藥品說明書)。

3.4濃度不適宜 抗腫瘤藥物的終濃度不僅對藥物的不良反應(yīng)有影響[9]，還影響藥物的穩(wěn)定性，濃度的超限容易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有些甚至?xí)霈F(xiàn)沉淀。為了保證藥品能夠進(jìn)入人體內(nèi)發(fā)揮最大作用,有效范圍內(nèi)的給藥濃度是必要條件[10]。常見化療藥物濃度：表柔比星終濃度不超過2 mg/mL，多柔比星終濃度不超過2 mg/mL，異環(huán)磷酰胺濃度不超過4%，依托泊苷濃度不超過0.25 mg/mL，放線菌素D靜脈滴注最高濃度為10 μg/mL，伊立替康最終濃度為0.12～2.80 mg/mL(濃度要求參考來源：藥品說明書)。

3.5劑量不適宜 不同腫瘤疾病的化療方案不同，即使同一種病不同的患者化療計(jì)劃可能也有差異，藥品的給藥劑量也不盡相同。尤其對于兒童患者，審方需更加謹(jǐn)慎。這一點(diǎn)給審方也帶來了很多限制，最可靠的是在電子病歷中查看化療計(jì)劃，有些科室比如腫瘤科，會(huì)在電子病歷中明確寫清楚每一次的化療計(jì)劃，然后審方藥師將根據(jù)患者ID在電子病例中查看化療計(jì)劃單進(jìn)行比對，查看是否與化療計(jì)劃相符合。一般情況均一致，偶爾會(huì)有單位寫錯(cuò)、劑量過大或過小容易發(fā)現(xiàn)，或者時(shí)間上會(huì)有差異，需要再次與醫(yī)生溝通確認(rèn)。部分科室沒有電子化療計(jì)劃單的情況就只能通過審方藥師進(jìn)行人工估算，一般會(huì)通過計(jì)算來審核醫(yī)囑。通過計(jì)算體表面積，再通過常用的劑量公式計(jì)算使用劑量。本院PIVAS常用的體表面積計(jì)算公式[11]:體重小于或等于30 kg，小兒體表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1；體重大于30 kg,小兒體表面積(m2)=[體重(kg)-30]×0.02+1.05。

3.6其他 還有一些錯(cuò)誤醫(yī)囑屬于錄入錯(cuò)誤、醫(yī)囑開重、醫(yī)囑取消、與化療計(jì)劃不符等，這一類醫(yī)囑常常會(huì)影響患兒用藥時(shí)間，耽誤患者用藥。

綜上所述，目前本院PIVAS主要通過PIVAS軟件進(jìn)行預(yù)審核，通過信息維護(hù)可以首先識(shí)別基礎(chǔ)的醫(yī)囑問題，比如溶媒規(guī)格、溶媒選擇、藥品規(guī)格、濃度不合理問題，然后再通過審方人員進(jìn)行具體的劑量審核。審核通過后的醫(yī)囑會(huì)根據(jù)科室情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整批次和化療藥物的使用順序[12]?；熕幬镌谥委熂膊〉耐瑫r(shí)，對患兒也有很大的毒性反應(yīng)，作為審方藥師需要提高自身的能力，夯實(shí)學(xué)科知識(shí)，利用身邊的資源去學(xué)習(xí)，努力提升自己，運(yùn)用藥學(xué)的知識(shí)更好地服務(wù)于臨床。當(dāng)然還需要加強(qiáng)與臨床的溝通，每月本院PIVAS都會(huì)派相應(yīng)的藥師進(jìn)行每個(gè)科室的調(diào)研，對每個(gè)科室常見的醫(yī)囑錯(cuò)誤進(jìn)行反饋，對臨床出現(xiàn)的問題進(jìn)行處理，還有針對臨床反饋給靜配中心的問題進(jìn)行整改和調(diào)整。通過改善減少用藥錯(cuò)誤，提高醫(yī)療質(zhì)量，減少不合理用藥。