解析大腦奧秘 這張“地圖”很重要
——訪中國(guó)科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長(zhǎng)駱清銘

文／畢文婷

世界上最復(fù)雜、最精密的物質(zhì)結(jié)構(gòu)不是定義時(shí)間的原子鐘，不是探索太空的望遠(yuǎn)鏡，而是人類(lèi)的大腦。

人腦擁有至少1000億個(gè)神經(jīng)元和1015個(gè)神經(jīng)聯(lián)接構(gòu)成的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，被稱為人類(lèi)認(rèn)識(shí)自然的“最后疆域”。但這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如何交織在一起的？在每一次的意識(shí)與行為產(chǎn)生時(shí)，神經(jīng)元在“暗地里”進(jìn)行了怎樣的操作？想探明這些問(wèn)題，我們首先要擁有一張“腦內(nèi)地圖”——腦聯(lián)接圖譜。

利用傳統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行研究時(shí)，繪制腦聯(lián)接圖譜的阻礙包括時(shí)空分辨率低、重復(fù)性差、成像速度慢等。2010年，中國(guó)科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長(zhǎng)駱清銘帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圍繞小鼠大腦展開(kāi)研究，發(fā)明了顯微光學(xué)切片斷層成像技術(shù)（Micro-Optical Sectioning Tomography，MOST）。經(jīng)過(guò)10余年的技術(shù)迭代，駱清銘團(tuán)隊(duì)手執(zhí)MOST畫(huà)筆，為我們描繪了小鼠腦內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)元聯(lián)接地圖。近日科技日?qǐng)?bào)記者對(duì)駱清銘進(jìn)行了專(zhuān)訪，請(qǐng)他闡述自己對(duì)腦聯(lián)接圖譜研究的理解。

腦聯(lián)接圖譜是認(rèn)識(shí)腦的基礎(chǔ)

記者：關(guān)于小鼠腦聯(lián)接圖譜，您的團(tuán)隊(duì)幾乎每隔一兩年就會(huì)發(fā)布一項(xiàng)重大進(jìn)展。當(dāng)初您為什么選擇小鼠作為主要研究對(duì)象？小鼠大腦與人類(lèi)大腦之間有怎樣的聯(lián)系？

駱清銘：研究大腦活動(dòng)就和研究交通狀況一樣。城市之間有縱橫交錯(cuò)的公路與鐵路聯(lián)接，我們大腦腦區(qū)之間也有不同的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)接。當(dāng)我們不掌握公路、鐵路的情況時(shí)，如何去研究交通？同樣，如果我們對(duì)神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間的聯(lián)接都不清楚，又何談研究大腦活動(dòng)？因此，我萌生了研究腦聯(lián)接圖譜的想法。

在網(wǎng)絡(luò)水平上開(kāi)展對(duì)人類(lèi)大腦的研究，難度非常大，所以我們先選擇與人類(lèi)大腦具有相似性的小鼠。經(jīng)過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是人腦還是鼠腦，其神經(jīng)聯(lián)接、神經(jīng)投射的很多信息是有共通之處的。比如相當(dāng)一部分神經(jīng)元在大腦中的投射并非局域化的，而是會(huì)投射到多個(gè)腦區(qū)，這種情況在鼠腦和人腦中都有體現(xiàn)。

當(dāng)然，雖然二者在基因水平上有一定的相似性，但實(shí)際差別依舊非常大，所以我們先針對(duì)鼠腦將技術(shù)發(fā)展完善，計(jì)劃將來(lái)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候再應(yīng)用于人腦。

記者：在鼠腦中應(yīng)用的技術(shù)發(fā)展到了什么階段？

駱清銘：在國(guó)際上，關(guān)于腦圖譜的研究有不同的技術(shù)，如功能磁共振成像（fMRI）、電鏡等。fMRI無(wú)法分辨出每一個(gè)神經(jīng)元，像“霧里看花”，而電鏡又只能看到神經(jīng)元的局部，好比我們說(shuō)的“只見(jiàn)樹(shù)木不見(jiàn)森林”。但我認(rèn)為，在全腦范圍內(nèi)分辨出每一個(gè)神經(jīng)元的腦聯(lián)接圖譜是很重要的。

從2000年開(kāi)始謀劃，到2010年在《科學(xué)》上首次發(fā)表，經(jīng)過(guò)近10年的努力，我們發(fā)明了一種新的技術(shù)——MOST，通過(guò)對(duì)鼠腦里3%—5%的神經(jīng)元進(jìn)行高爾基染色，看到了這些神經(jīng)元間的聯(lián)接情況，獲得了世界上第一套小鼠全腦圖譜。時(shí)至今日，在國(guó)際上還只有我們團(tuán)隊(duì)能夠測(cè)繪并提供全腦介觀聯(lián)接圖譜的數(shù)據(jù)。

2010年至今，MOST系列技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第四代。2013年，我們建立了熒光顯微光學(xué)切片斷層成像方法和技術(shù)（fMOST）；2016年，實(shí)現(xiàn)雙色成像（dfMOST），既可以看到神經(jīng)元也能夠看到神經(jīng)元所在的位置，建立了一種類(lèi)似全球定位系統(tǒng)（GPS）的全腦定位系統(tǒng)（BPS）；2021年，我們又把圖像信噪比提高，實(shí)現(xiàn)了“在太陽(yáng)旁邊觀察星星”，發(fā)展出更高清的成像技術(shù)HD-fMOST，能夠更清晰地看到神經(jīng)元的聯(lián)接，并解決了龐大數(shù)據(jù)量壓縮等一系列難題。

記者：是否可以說(shuō)，您的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)獲得了完整的小鼠腦聯(lián)接圖譜？

駱清銘：從嚴(yán)格意義上講，小鼠的腦圖譜不能說(shuō)是全部完成了。

腦圖譜有多種類(lèi)型，有時(shí)候這個(gè)概念會(huì)讓大家比較困惑。在最初的工作中，我們只是證明了MOST技術(shù)可用，但圖譜本身的科學(xué)意義很難挖掘。之后為了進(jìn)一步區(qū)分出與特定功能或特定腦區(qū)對(duì)應(yīng)的圖譜，我們進(jìn)一步發(fā)展技術(shù)，針對(duì)多巴胺能、膽堿能、五羥色胺能等，將某一種神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)應(yīng)的特定功能神經(jīng)元標(biāo)記出來(lái)，進(jìn)而又產(chǎn)生了一系列圖譜。

這些特定功能的圖譜對(duì)未來(lái)生物學(xué)研究具有更大的意義。比如大家想知道“意識(shí)是怎樣產(chǎn)生的”，人們通常認(rèn)為意識(shí)與屏狀核相關(guān)，但是要深入研究這一高級(jí)功能，需要先搞清楚與屏狀核有關(guān)的、從屏狀核進(jìn)來(lái)或出去的神經(jīng)元是怎樣的，再針對(duì)這群神經(jīng)元繪制相應(yīng)的腦圖譜。

所以說(shuō)，關(guān)于小鼠腦圖譜的工作并沒(méi)有完成，想要利用現(xiàn)有的技術(shù)去解析腦的功能，還有很長(zhǎng)的路要走，需要更多科研團(tuán)隊(duì)的參與。

記者：我們應(yīng)該如何看待腦圖譜與認(rèn)識(shí)腦、理解腦之間的關(guān)系？您計(jì)劃如何將從小鼠大腦中得到的成果推進(jìn)到人類(lèi)大腦研究？

駱清銘：對(duì)腦科學(xué)研究來(lái)講，認(rèn)識(shí)腦、理解腦是基礎(chǔ)。當(dāng)然，對(duì)于認(rèn)識(shí)腦，不同的科學(xué)家、不同的實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)選擇不同的路徑，我自己堅(jiān)持這樣一個(gè)觀點(diǎn)——腦聯(lián)接圖譜是認(rèn)識(shí)腦的基礎(chǔ)。如果腦中神經(jīng)元究竟是怎樣聯(lián)接的都搞不清楚，就談?wù)J識(shí)腦、理解腦，我覺(jué)得不太靠譜。這是我的觀點(diǎn)。

我經(jīng)常會(huì)把神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)比喻成電路。電路里有電容、電阻、電感等基本元器件，這些基本元器件先組成基本電路，很多個(gè)基本電路再組成集成電路，就像神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有小環(huán)路與大環(huán)路一樣。我們知道，基本電路和集成電路在功能上有很大差別。那么腦內(nèi)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是不是也是如此——小環(huán)路與大環(huán)路間天差地別？

另外，以電阻為例，電路中可能有10歐姆的電阻，也可能有1000歐姆的電阻，電阻值不同讓其承擔(dān)了不同的功能。腦內(nèi)的神經(jīng)元會(huì)不會(huì)也是這樣——同一類(lèi)型的神經(jīng)元會(huì)有不同的使命？

我們尚未知曉這些問(wèn)題的答案。但我認(rèn)為，可以通過(guò)研究神經(jīng)元的聯(lián)接圖譜為理解腦提供一些重要知識(shí)。

2020年，蒲慕明院士帶我們申請(qǐng)了“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計(jì)劃，希望發(fā)揮中國(guó)在非人靈長(zhǎng)類(lèi)研究領(lǐng)域和全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜成像檢測(cè)技術(shù)方面的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)廣泛的國(guó)內(nèi)外合作，率先測(cè)繪出非人靈長(zhǎng)類(lèi)的腦圖譜，為理解腦、解析腦作出貢獻(xiàn)。待技術(shù)成熟后，我們可以再嘗試針對(duì)特定人腦腦區(qū)的聯(lián)接圖譜進(jìn)行研究。

狂熱追逐類(lèi)腦智能為時(shí)尚早

記者：關(guān)于腦圖譜的研究您已經(jīng)有了一個(gè)相對(duì)清晰的規(guī)劃。放大到整個(gè)腦科學(xué)領(lǐng)域，國(guó)際上普遍都在走什么樣的發(fā)展路徑？我國(guó)與他們相比有哪些不同？

駱清銘：關(guān)于腦科學(xué)的研究國(guó)際上最典型的是歐盟和美國(guó)的腦計(jì)劃。

歐盟腦計(jì)劃曾想通過(guò)對(duì)腦的研究來(lái)發(fā)展類(lèi)腦智能方面的工作。目前來(lái)看，其實(shí)質(zhì)性成果不多。2年前，歐盟腦計(jì)劃的負(fù)責(zé)人亨利·馬克拉姆在《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇文章，但嚴(yán)格地講，這個(gè)結(jié)果離認(rèn)識(shí)腦的目標(biāo)還差得很遠(yuǎn)。一個(gè)主要原因是他沒(méi)有獲取真正意義上全腦尺度的神經(jīng)元，而是僅選擇一個(gè)局部并期望據(jù)此放大到全腦，這是行不通的。就像我們研究交通狀況，對(duì)海口的交通狀況做了充分研究，就認(rèn)為西藏乃至全國(guó)的交通狀況都是如此肯定不對(duì)。所以，大腦研究不能簡(jiǎn)單地復(fù)制放大。

美國(guó)腦計(jì)劃想做的事情很多，其中最基礎(chǔ)的是回答神經(jīng)元的類(lèi)型，以及構(gòu)建腦結(jié)構(gòu)圖譜。我認(rèn)為美國(guó)腦計(jì)劃的頂層設(shè)計(jì)比歐盟腦計(jì)劃更科學(xué)一些。美國(guó)也有其他的腦研究計(jì)劃，如美國(guó)科學(xué)家想通過(guò)電鏡的方法去解析1立方毫米的腦組織，并以此來(lái)推動(dòng)類(lèi)腦計(jì)算發(fā)展。從學(xué)術(shù)上講，我認(rèn)為這值得商榷，腦內(nèi)很多神經(jīng)元遠(yuǎn)超過(guò)1立方毫米的空間范圍，這個(gè)計(jì)劃可以說(shuō)是典型的“盲人摸象”。

雖然中國(guó)腦計(jì)劃相對(duì)于歐美較晚，但我國(guó)的布局比較全面，對(duì)基礎(chǔ)部分給予足夠重視的同時(shí)也高度關(guān)注應(yīng)用，如腦疾病、兒童發(fā)育、基于腦科學(xué)研究成果的類(lèi)腦智能等。我們很期待中國(guó)腦計(jì)劃盡快啟動(dòng)，也期待通過(guò)中國(guó)腦計(jì)劃的實(shí)施，讓中國(guó)科學(xué)家在腦科學(xué)研究領(lǐng)域從過(guò)去的跟跑和部分并跑，在將來(lái)實(shí)現(xiàn)領(lǐng)跑。

記者：您剛才提到歐盟腦計(jì)劃對(duì)類(lèi)腦智能格外重視，現(xiàn)在社會(huì)上對(duì)相關(guān)研究也越來(lái)越關(guān)注，我們經(jīng)常會(huì)看到科幻作品里關(guān)于芯片操控肢體、獲取記憶和意識(shí)等的描述。那么，在科學(xué)領(lǐng)域，腦科學(xué)與人工智能的交叉融合已經(jīng)可以算作科學(xué)研究的制高點(diǎn)了嗎？

駱清銘：對(duì)于類(lèi)腦智能，我沒(méi)有這么樂(lè)觀。如果我們?cè)趯?duì)腦的工作機(jī)理還不清楚的情況下就去談?lì)惸X，還是有些早。當(dāng)然，我們應(yīng)該對(duì)其保持高度關(guān)注，但當(dāng)前社會(huì)上的過(guò)熱現(xiàn)象，我認(rèn)為沒(méi)有必要。腦科學(xué)的研究應(yīng)該更注重基礎(chǔ)，近期更多的力量還是應(yīng)該放在理解腦上，去探索大腦運(yùn)轉(zhuǎn)的機(jī)理。在現(xiàn)階段過(guò)于狂熱地追逐類(lèi)腦智能，是不明智的。

學(xué)科建設(shè)具備趕超條件

記者：“十四五”規(guī)劃把腦科學(xué)列入了關(guān)鍵攻關(guān)領(lǐng)域，就學(xué)習(xí)與科研的關(guān)系來(lái)看，我國(guó)從發(fā)展腦科學(xué)研究到建設(shè)相關(guān)學(xué)科方面做了哪些工作？

駱清銘：不只是清華大學(xué)、北京大學(xué)等知名高校，還有國(guó)內(nèi)的很多學(xué)校都非常重視腦科學(xué)及相關(guān)學(xué)科建設(shè)。據(jù)我觀察，這些學(xué)校中有些是在放大學(xué)校原有優(yōu)勢(shì)，也有些是經(jīng)過(guò)整合開(kāi)展多學(xué)科交叉研究，發(fā)展路徑是多樣化的，這比較符合腦研究及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì)和科研、人才培養(yǎng)的規(guī)律。

在腦科學(xué)研究隊(duì)伍建設(shè)方面，我們無(wú)論是規(guī)模還是質(zhì)量上都與領(lǐng)先國(guó)家尚有一定差距，但在個(gè)別方向或某些具體的點(diǎn)上，我們處于世界領(lǐng)先水平。所以對(duì)于未來(lái)的發(fā)展，我個(gè)人很樂(lè)觀，且隨著我國(guó)整體科技實(shí)力的提升、國(guó)家戰(zhàn)略布局對(duì)此的重視以及科學(xué)家的學(xué)術(shù)積累，我認(rèn)為我國(guó)腦科學(xué)的學(xué)科建設(shè)具備趕超條件。

記者：習(xí)近平總書(shū)記曾提出“要支持海南大學(xué)創(chuàng)建世界一流學(xué)科”。您作為海南大學(xué)校長(zhǎng)，對(duì)海南大學(xué)腦科學(xué)的學(xué)科建設(shè)方面做了怎樣的規(guī)劃？

駱清銘：海南處在國(guó)內(nèi)國(guó)際雙循環(huán)的交匯點(diǎn)上，在科技和教育領(lǐng)域，海南大學(xué)也必須要發(fā)揮特殊作用。對(duì)于腦科學(xué)等前沿交叉學(xué)科，我們給予高度重視。一方面，由于海南要對(duì)外開(kāi)放，我們應(yīng)該要承擔(dān)起自己的使命與擔(dān)當(dāng)；另一方面，在海南進(jìn)行腦科學(xué)研究也有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。

前面我們提到，要把小鼠腦圖譜的研究推進(jìn)到猴等非人靈長(zhǎng)類(lèi)。在猴的飼養(yǎng)和繁殖方面，海南具有獨(dú)特的氣候優(yōu)勢(shì)，它們可以完全在自然環(huán)境下活動(dòng)，不用像內(nèi)陸城市一樣只能待在空調(diào)房里。我正在積極推動(dòng)在海南建設(shè)非人靈長(zhǎng)類(lèi)繁育基地，并得到了政府和科學(xué)家的支持。非人靈長(zhǎng)類(lèi)也是一種很重要的種質(zhì)資源，三亞崖州灣科技城正在加快建設(shè)的全球動(dòng)植物種質(zhì)資源引進(jìn)中轉(zhuǎn)基地，也將對(duì)海南的非人靈長(zhǎng)類(lèi)腦科學(xué)研究起到積極的推進(jìn)作用。

在科研國(guó)際合作方面，海南特色也十分明顯。海南已對(duì)59個(gè)國(guó)家免簽，國(guó)外科學(xué)家不用辦任何手續(xù)就可以來(lái)海南訪問(wèn)、講學(xué)、做研究，有利于學(xué)術(shù)交流。

另外，在國(guó)家有關(guān)部委和海南省委省政府的大力支持下，海南大學(xué)也聯(lián)合國(guó)內(nèi)優(yōu)勢(shì)研究機(jī)構(gòu)，啟動(dòng)了相關(guān)研究基地的建設(shè)，預(yù)計(jì)2022年將完成主體基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)。