極低出生體重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的相關(guān)危險因素及近期轉(zhuǎn)歸△

劉秋彤 吳艷 宋思捷 鐘曉云

隨著新生兒醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備等方面的迅速發(fā)展，我國極低出生體重兒(VLBWI)存活率也在不斷升高，其生存質(zhì)量越來越受到關(guān)注。作為早產(chǎn)兒的常見病及兒童致盲的首要原因，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)的發(fā)生率呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢[1-2]。雖已經(jīng)應(yīng)用了不同的治療策略來治療ROP，但因目前尚無確切的藥物和內(nèi)科治療方法，仍有部分ROP患兒發(fā)生嚴(yán)重的視力障礙甚至失明，因此，嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的預(yù)防顯得尤為重要?，F(xiàn)將2017年4月至2019年5月重慶市婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護室住院治療的 VLBWI 208例納入統(tǒng)計分析，以探討ROP在VLBWI中的檢出率及相關(guān)危險因素，為未來預(yù)防和監(jiān)測ROP提供幫助和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年4月至2019年5月于重慶市婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護室住院的262例 VLBWI，選取其中208例患兒作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)提前出院無法完成ROP篩查的患兒；(2)死亡病例。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，所有患兒的監(jiān)護人均知情并均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)排除眼底篩查禁忌證后完善知情同意書。依據(jù)《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》，在生后4～6周或矯正胎齡31～32周進行首次篩查，ROP的診斷、分區(qū)、分期和篩查間隔期均參考2014年由中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組制定的《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》。

1.2.2 篩查方法受檢患兒予以復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼并充分散瞳后，行床旁眼底鏡檢查，采用ROP國際分類標(biāo)準(zhǔn)記錄VLBWI的視網(wǎng)膜發(fā)育狀況。檢查、記錄和診斷均由具備ROP經(jīng)驗的眼科醫(yī)師進行。根據(jù)是否發(fā)生ROP，將患兒分為ROP組(98例192眼)和非ROP組(110例220眼)，其中ROP組患兒根據(jù)是否需要治療分為重癥組(6例12眼)與非重癥組(92例180眼)。

1.2.3 危險因素(1) 母親圍生期情況：分娩方式、是否多胎、是否試管嬰兒、產(chǎn)前是否正規(guī)使用地塞米松；母親孕期疾病：妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血壓、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)、絨毛膜羊膜炎、妊娠合并甲狀腺功能減退。(2)VLBWI的一般資料：性別、胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒、1 min和5 min的Apgar評分。(3)住院期間治療措施：氣管插管、機械通氣、肺表面活性物質(zhì)(PS)應(yīng)用、經(jīng)改良胃管微創(chuàng)注入肺表面活性物質(zhì)(LISA)技術(shù)應(yīng)用、吸氧時間、吸氧濃度≥40%、住院期間體重增長、輸血治療。(4)早產(chǎn)兒相關(guān)疾?。汉粑狡染C合征(RDS)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、早產(chǎn)兒腦室內(nèi)-腦室周圍出血(PIVH)、新生兒敗血癥、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、甲狀腺功能減退、宮外生長遲緩。以上疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實用新生兒學(xué)》(第5版)(人民衛(wèi)生出版社)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。單因素分析中計數(shù)資料采用卡方檢驗進行比較，計量資料中符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)及上下四分位數(shù)表示，組間比較采用兩獨立樣本的秩和檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果262例VLBWI中，54例在完成ROP篩查之前出院或死亡，其中因提前出院未完成眼底檢查者43例，死亡11例，余208例患兒納入分析。納入分析的所有患兒均在生后4～6周或矯正胎齡31～32周進行首次篩查，首次篩查日齡為(28.8±4.7)d，首次診斷日齡為(34.0±9.7)d。其中超低出生體重兒32例(15.4%)；雙胎或多胎109例(52.4%)，單胎99例(47.6%)；胎齡為(30.1±2.2)周，出生體重為(1213.8±195.0)g;性別分布為男98例(47.1%),女110例(52.9%)。

2.2 ROP檢出率分布208例VLBWI住院期間ROP總檢出率為47.1%(98/208)，其中ROP患兒中需手術(shù)干預(yù)者6例(6.1%)，出生體重<1000 g、1000～1249 g和1250～1499 g的新生兒ROP的檢出率分別為84.3%(27/32)、54.8%(40/73)和30.0%(31/103)。胎齡<28周、28～31+6周和≥32周的ROP檢出率分別為93.8%(30/32)、 49.3%(66/134)和 4.8%(2/42)。

2.3 患兒的母親圍生期因素分析ROP組與非ROP組VLBWI母親圍生期因素分析結(jié)果顯示，陰道分娩與ROP發(fā)生相關(guān)(P<0.001)，ROP組患兒的母親ICP檢出率較非ROP組患兒檢出率低(P=0.018)。其他因素包括多胎、試管嬰兒、產(chǎn)前正規(guī)應(yīng)用地塞米松、GDM、妊娠期高血壓、絨毛膜羊膜炎、妊娠合并甲狀腺功能減退兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1)。

表1 ROP組與非ROP組VLBWI母親圍生期因素比較

2.4 患兒一般臨床資料分析ROP組患兒的胎齡及出生體重低于無ROP組的患兒(均為P<0.001)。較低的1 min Apgar評分、5 min Apgar評分與ROP的發(fā)生均相關(guān)(均為P<0.001)。VLBWI中小于胎齡兒的ROP檢出率較非小于胎齡兒低(P<0.001)，而性別比較兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.431)(見表2)。

表2 ROP組與非ROP組VLBWI一般資料比較

2.5 住院期間的治療措施與ROP之間的關(guān)系兩組患兒間氣管插管、PS應(yīng)用、吸氧濃度≥40%、輸血治療比例及吸氧時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，但是機械通氣、LISA技術(shù)應(yīng)用占比和住院期間體重增長兩組患兒間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表3)。

表3 ROP組與非ROP組VLBWI住院期間治療措施比較

2.6 早產(chǎn)兒相關(guān)疾病與ROP的關(guān)系分析RDS、BPD、PDA、早發(fā)型敗血癥(EOS)、甲狀腺功能減退ROP組患兒檢出率更高(均為P<0.05)，PIVH、NEC、晚發(fā)新敗血癥(LOS)、宮外生長遲緩兩組患兒間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(見表4)。多因素分析結(jié)果顯示，胎齡(OR=0.497,95%CI:0.391～0.631,P<0.001)和出生體重(OR=0.998,95%CI:0.996～1.000,P=0.046)為ROP發(fā)生的獨立危險因素(均為P<0.05)。

表4 ROP組與非ROP組間早產(chǎn)兒相關(guān)疾病比較

2.7 ROP患兒重癥組與非重癥組比較分析重癥組患兒女6例(100.0%)，男0例(0)，重癥組患兒胎齡[(27.4±1.3)周]小于非重癥組[(28.8±1.6)周]；兩組間患兒性別和胎齡差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，而母親圍生期情況、住院期間治療措施和早產(chǎn)兒相關(guān)疾病兩組患兒間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.8 近期轉(zhuǎn)歸在出院后眼底復(fù)查中，98例ROP患兒失訪30例，回訪患兒68例(69.3%)。復(fù)查至無ROP且完全血管化者53例(77.9%)，復(fù)查至無ROP但未完全血管化者11例(16.2%)，瘢痕形成者4例(5.9%)，失明0例(0)，平均完全血管化時間為168.4 d。

3 討論

ROP是早產(chǎn)兒的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害甚至失明，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。由于近年來ROP的發(fā)生率有逐漸上升趨勢，國際小兒眼科和斜視委員會對全球141個國家的ROP篩查計劃進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)僅65%的國家進行了ROP篩查[2]。在不同國家和地區(qū)，VLBWI的ROP發(fā)生率各不相同，據(jù)文獻報道，歐美國家發(fā)生率為12.6%～34.5%[3-4]，而亞洲地區(qū)普遍偏高。其中韓國的一項回顧性研究顯示，VLBWI的ROP發(fā)病率為34.1%，ROP患兒中有11.5%接受了治療[5]。日本小于28周的VLBWI的 ROP檢出率高達91.0%，顯著高于瑞士的25.2%[6]，本研究中小于28周VLBWI的ROP檢出率高達93.8%，與日本VLBWI的 ROP檢出率接近，顯著高于歐洲國家。除可能與醫(yī)療水平有關(guān)外，有學(xué)者提出可能與種族因素有關(guān)，與白人嬰兒相比，亞洲和黑人嬰兒有更高的發(fā)生閾值ROP的風(fēng)險[7]。在我國不同地區(qū)的ROP發(fā)生率也有差異，這可能與我國內(nèi)地新生兒救治水平存在明顯的區(qū)域差異有關(guān)。廣州市第一人民醫(yī)院的一項回顧性研究顯示，VLBWI的ROP發(fā)生率為46.61%，出生體重≤1500 g的患兒ROP治療率為21.51%[8]，其ROP發(fā)生率與本研究接近，但ROP治療率遠高于本研究；云南省曲靖市婦幼保健院VLBWI的ROP發(fā)生率為41.33%[9]，與其相似的有青島市婦女兒童醫(yī)院，其VLBWI的ROP發(fā)生率為41.6%[10]；而華西第二大學(xué)醫(yī)院僅為26.0%[11]；香港僅18.5%[12]。我國一項多中心研究顯示，出生體重<1000 g和1000～1499 g患兒ROP發(fā)生率分別為54.2%和22.1%，其治療比例分別為18.1%和5.7%[13]，這項多中心研究中VLBWI的ROP發(fā)生率低于本研究，這可能與我院新生兒重癥監(jiān)護室作為重慶市危重新生兒救治中心，收治及轉(zhuǎn)運較多區(qū)縣級危重VLBWI有關(guān)；同時，隨著本院醫(yī)療救治水平的提高，VLBWI存活率也有所提高，使ROP檢出率偏高。但隨著我院呼吸支持策略及用氧的嚴(yán)格管理，尤其是產(chǎn)房內(nèi)無創(chuàng)呼吸支持的發(fā)展使得VLBWI中ROP的治療率低于我國其他醫(yī)院。

本研究在ROP相關(guān)危險因素中分析了母體因素對ROP的影響，發(fā)現(xiàn)陰道分娩的VLBWI的ROP檢出率更高。意大利一項前瞻性研究提出陰道分娩是超低出生體重兒閾值ROP的一個重要且獨立的預(yù)測因素[14]。這可能與陰道分娩機制導(dǎo)致胎兒腦血管的壓力動力學(xué)發(fā)生變化有關(guān)。除此之外，早產(chǎn)兒陰道分娩常與宮內(nèi)感染有關(guān)，而宮內(nèi)感染與ROP的關(guān)系已有學(xué)者報道[15]，全身促炎細胞因子可通過炎癥調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生直接影響視網(wǎng)膜新生血管的形成[16]。雖然本研究中VLBWI母親絨毛膜羊膜炎與ROP的檢出率無關(guān)，但在新生兒敗血癥中EOS者ROP的檢出率更高，而LOS與ROP的檢出率無關(guān)，是否存在宮內(nèi)隱匿感染或生產(chǎn)時感染與ROP的關(guān)系仍需進一步研究。

近年來大量研究表明，新生兒呼吸系統(tǒng)疾病和呼吸治療與ROP的發(fā)生密切相關(guān)，早產(chǎn)兒的規(guī)范用氧以及目標(biāo)氧飽和度的維持作為早產(chǎn)兒的重要研究內(nèi)容一直受到全世界的密切關(guān)注。長時間用氧、過高的目標(biāo)氧飽和度都會增加ROP的風(fēng)險[17]。本研究結(jié)果顯示，新生兒呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中，診斷為RDS、BPD的患兒ROP的檢出率更高，這可能因為RDS、BPD患兒的用氧時間更長。呼吸治療方面：氣管插管、PS應(yīng)用、吸氧濃度≥40%及吸氧時間長的患兒ROP檢出率更高。雖然氣管插管和PS使用均與ROP的檢出率增加有關(guān)，但在使用PS的患兒中，PS的使用方法，即LISA技術(shù)或氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管使用持續(xù)氣道正壓通氣(INSURE)技術(shù)與ROP的檢出率均不相關(guān)，可能因為需要使用PS和需要氣管插管患兒的呼吸系統(tǒng)疾病更重、分娩后可能需要更進一步的復(fù)蘇手段等。有研究表明，除用氧時間與氧濃度與ROP相關(guān)以外，早產(chǎn)兒生命早期血氧飽和度波動同樣會導(dǎo)致ROP的發(fā)生[18]。本研究中較低的1 min Apgar評分和5 min Apgar評分、輸血和PDA患兒的ROP檢出率更高，可能因為在這些情況下更容易引起血氧飽和度波動，血氧飽和度波動可造成低氧事件的頻繁發(fā)生，不成熟的視網(wǎng)膜血管更容易受到缺氧或高氧引起的組織損傷，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常，從而引起ROP。其中輸血與ROP之間的關(guān)聯(lián)有學(xué)者提出了不同的見解。Stutchfield等[19]提出新生兒在出生時具有較高水平的胎兒血紅蛋白，輸血使含有大量成人血紅蛋白的血液進入早產(chǎn)兒體內(nèi)，造成視網(wǎng)膜的氧氣利用率迅速增加，從而促進ROP的發(fā)展，并因此推斷胎兒血紅蛋白可能是預(yù)防ROP發(fā)生的保護因子。Wang等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，在VLBWI中，出生后30 d內(nèi)隨著輸血次數(shù)的增加，ROP發(fā)生的風(fēng)險隨之增加，其機制可能是氧化應(yīng)激損傷引起視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常所致。因此，合理嚴(yán)格控制用氧、最佳的圍產(chǎn)期護理和疾病的規(guī)范治療對減少VLBWI的ROP發(fā)生顯得十分重要。

ROP的危險因素涉及多個方面，但目前公認胎齡和出生體重是ROP發(fā)生的主要危險因素[21]。本研究通過多變量調(diào)整后，VLBWI中ROP的發(fā)生與胎齡(OR=0.497,95%CI:0.391～0.631,P<0.001)和出生體重(OR=0.998,95%CI:0.996～1.000,P=0.046)獨立相關(guān)，該結(jié)果與目前世界各國研究結(jié)果一致。胎齡越小、體重越輕的患兒其發(fā)生ROP的風(fēng)險越高，而胎齡與ROP的發(fā)生更為密切，重癥ROP也與更小的胎齡相關(guān)，這可能與視網(wǎng)膜的發(fā)育過程有關(guān)，自胚胎4個月起,視網(wǎng)膜血管自視盤開始逐漸朝鋸齒緣生長，7個月才達到鼻側(cè)周邊視網(wǎng)膜，近足月時方能到達顳側(cè)周邊部，實現(xiàn)完全血管化[22]。早產(chǎn)兒在分娩后暴露在較子宮內(nèi)相對高氧的環(huán)境中，這會降低血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，進而阻止周圍視網(wǎng)膜血管的生長[23]。胎齡越小的早產(chǎn)兒出生后越容易受到子宮外環(huán)境和自身疾病的影響，使視網(wǎng)膜血管化受阻，造成ROP。

本研究中女性及更小胎齡的VLBWI重癥ROP檢出率更高。法國一項6年回顧性研究發(fā)現(xiàn)胎齡≤27周與重癥ROP有關(guān)，與本研究不同之處在于，它認為男性是重癥ROP的危險因素之一[24]。而本研究中需治療的ROP重癥患兒均為女性，這可能與男性早產(chǎn)兒，尤其是男性極早產(chǎn)兒的存活率更低有關(guān)[25]，但本研究中重癥ROP患兒樣本量相對較少，后續(xù)仍需進一步研究。

綜上所述，本研究中VLBWI的ROP檢出率為47.1%,ROP患兒中需手術(shù)干預(yù)者6例(6.1%)。胎齡小、出生體重低是VLBWI發(fā)生ROP的獨立危險因素。重癥ROP的相關(guān)因素仍需進一步研究。因此，預(yù)防ROP關(guān)鍵在于整個圍生期的精細、個體化管理，宮內(nèi)治療和干預(yù)，盡量延長孕周，出生后的保護性措施等，這需要新生兒科、婦產(chǎn)科和眼科等多學(xué)科團隊的共同努力，以提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。