單核細胞/淋巴細胞比值與呼吸系統(tǒng)疾病評估相關(guān)性的研究進展

王夢瑤，張薇，郭友芳，馮明發(fā)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，哈爾濱150001)

單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR)是指外周血中單核細胞與淋巴細胞的比值，是目前臨床上較為常用的炎癥指標(biāo)，具有獲取方便、成本較低的優(yōu)點。MLR在潰瘍性結(jié)腸炎[1]、急性非ST段抬高型心肌梗死[2]、食管癌[3]等疾病中應(yīng)用較多，其在輔助疾病診斷的同時，也可在一定程度上評估病情嚴(yán)重程度。在呼吸系統(tǒng)疾病中，用來衡量炎癥水平的指標(biāo)有C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等，但這些指標(biāo)的作用較為單一。MLR作為外周血中兩種細胞成分的動態(tài)比較，較原有生物學(xué)指標(biāo)能更動態(tài)地反映機體炎癥水平，且受年齡、性別等因素影響較小，因此MLR的研究價值更高，MLR升高提示機體全身炎癥水平加重，可一定程度上反映機體炎癥水平與疾病的關(guān)系，進而為疾病的診斷、嚴(yán)重程度分級等提供依據(jù)?，F(xiàn)就MLR與呼吸系統(tǒng)疾病評估的相關(guān)性進行綜述，為呼吸系統(tǒng)疾病的診斷、治療及預(yù)測預(yù)后提供參考。

1 MLR概述

MLR是外周血中單核細胞與淋巴細胞兩種細胞組分的比值，較單一細胞組分更能動態(tài)反映機體炎癥水平。單核細胞是由骨髓中粒細胞/巨噬細胞前體分化而來，在血液中停留12～24 h后在單核細胞趨化蛋白-1等趨化因子的作用下遷移至全身各組織器官，分化發(fā)育成巨噬細胞。巨噬細胞具有吞噬殺菌、參與炎癥反應(yīng)、加工呈遞抗原以及免疫調(diào)節(jié)等功能。單核細胞/巨噬細胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，包括特異免疫和非特異免疫。有研究表明，單核細胞/巨噬細胞與大部分急慢性炎癥性疾病相關(guān)[4]。單核細胞/巨噬細胞除參與機體炎癥反應(yīng)和防御功能外，還具有修復(fù)受損組織、控制炎癥、調(diào)節(jié)代謝等功能[5]。淋巴細胞是由淋巴器官產(chǎn)生的、參與機體免疫應(yīng)答的重要細胞，在體液免疫、細胞免疫中均起至關(guān)重要的作用。雖然目前淋巴細胞參與慢性疾病的機制尚不完全明確，但已有研究證實淋巴細胞對菌血癥、敗血癥等炎癥性疾病具有預(yù)測價值[6]。MLR的穩(wěn)定性受生理、病理等因素影響較小，可用于評估疾病急性加重及病情嚴(yán)重程度等。

2 MLR與呼吸系統(tǒng)疾病

2.1MLR與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) COPD是一種以持續(xù)存在的氣流受限為特征，以逐漸進展的咳嗽、咳痰、氣急為主要臨床表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)常見疾病，可導(dǎo)致患者肺通氣功能進行性降低，生活質(zhì)量下降。近年來COPD的發(fā)病率和死亡率不斷上升，已從全球第四大最常見死因上升到第3位[7]。COPD的發(fā)生、發(fā)展與吸煙關(guān)系密切。De Cunto等[8]提出，香煙煙霧可誘導(dǎo)小鼠模型釋放損傷相關(guān)模式分子，從而導(dǎo)致先天性免疫反應(yīng)以及白細胞介素-1β、單核細胞趨化蛋白-1、單核細胞趨化蛋白-2以及角蛋白趨化因子釋放，進一步調(diào)節(jié)中性粒細胞和單核細胞的遷移、浸潤，最終導(dǎo)致肺泡上皮細胞損傷和死亡。有研究表明，COPD急性加重患者外周血中單核細胞趨化蛋白-1的水平高于健康人[9]，提示隨著COPD病情加重，患者外周血單核細胞數(shù)量增多。同時，在COPD患者的外周血中淋巴細胞凋亡增多[10]。由此推斷，COPD患者外周血MLR可能高于正常人。Long等[11]研究證實，COPD急性加重期患者外周血MLR高于健康人，急性加重伴感染是COPD患者入院的主要原因，但目前關(guān)于MLR與COPD急性加重伴感染的相關(guān)報道較少。

2.2MLR與肺癌 肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，居我國惡性腫瘤死亡率的首位[12]。炎癥微環(huán)境是腫瘤的重要組成部分之一，多種導(dǎo)致腫瘤的危險因素均與慢性炎癥有關(guān)。研究顯示，單核細胞通過CC趨化因子配體2/CC趨化因子受體2趨化因子軸被招募至腫瘤部位，并進一步分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞產(chǎn)生大量的細胞因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶9、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子A，進一步為肺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移以及浸潤創(chuàng)造微環(huán)境[13]。有研究表明，腫瘤中巨噬細胞密度與微血管數(shù)目呈正相關(guān)[14]。由此可見，單核細胞在加速肺癌細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移以及促進血管生成中起關(guān)鍵作用。淋巴細胞在腫瘤細胞的清除中也起重要作用[15]，MLR作為衡量單核細胞和淋巴細胞的重要動態(tài)指標(biāo)，反映了機體炎癥因子的水平，與腫瘤生長關(guān)系密切[16]。Wang等[17]研究表明，MLR與非小細胞肺癌的無進展生存期相關(guān)，且較高的MLR是晚期非小細胞肺癌患者總生存期的獨立預(yù)測因素。Chen等[18]對705例行根治性手術(shù)的Ⅰ～Ⅲa期肺癌患者術(shù)前的MLR進行分析發(fā)現(xiàn)，低MLR(≤0.355)的患者預(yù)后更好，較高的MLR是無病生存期和總生存期短的獨立預(yù)測因子?？卒J等[19]對非小細胞肺癌患者的MLR進行研究發(fā)現(xiàn)，放療后MLR水平及放療前后MLR差值與近期放療效果呈負相關(guān)，可作為評價非小細胞肺癌放療后近期療效的指標(biāo)。在腫瘤組織完全切除的早期非小細胞肺癌患者及正在接受鉑類化療的晚期非小細胞肺癌者中，MLR是總生存期的獨立預(yù)測因素[20]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療逐漸成為非小細胞肺癌的主要治療手段之一，但靶向治療并不適用于所有非小細胞肺癌患者，有明確驅(qū)動基因是靶向治療的前提。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是非小細胞肺癌驅(qū)動基因中最常見的一種[21]，但目前EGFR基因突變的檢測受檢測費用、檢測技術(shù)以及樣本量等條件的影響較大，目前迫切需要更簡單便捷的檢測方法。MLR作為反映機體炎癥及免疫狀態(tài)的指標(biāo)，可用于區(qū)分肺癌EGFR基因突變[22]。研究顯示，MLR在區(qū)分肺癌患者有無EGFR突變及遠處轉(zhuǎn)移方面有一定價值，且在TNM分期中有一定臨床意義，MLR可作為早期篩查指標(biāo)，為患者進一步行基因檢測等檢查有一定的提示意義[22]。接受表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑治療的非小細胞肺癌EGFR突變患者中，MLR與無進展生存期有關(guān)[23]。

小細胞肺癌是一種侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有惡性程度高、病情進展快等特點[24]。MLR作為便捷、經(jīng)濟的指標(biāo)，可用于小細胞肺癌病情的評估。研究表明，小細胞肺癌患者較高的MLR與遠處轉(zhuǎn)移的比例相關(guān)，且MLR低分組患者的無進展生存期和總生存期較長，MLR對小細胞肺癌治療效果及預(yù)后評估有一定價值[24]。

國外有研究表明，肺血栓栓塞是肺癌住院患者除腫瘤本身外的第二大死亡原因，肺血栓栓塞極大程度地降低了肺癌患者的生存率，增加了治療費用[25]。崔凱等[26]的研究選擇238例肺癌患者，根據(jù)住院期間是否發(fā)生急性肺栓塞分為肺栓塞組和對照組(未發(fā)生肺栓塞)，其中肺栓塞組患者的MLR顯著高于對照組，MLR是肺癌患者合并肺栓塞的獨立危險因素，且隨著MLR的升高，患者中位生存期明顯縮短。

2.3MLR與社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP) CAP是一種常見的發(fā)病率、死亡率較高的呼吸道感染性疾病[27]。單核細胞在機體中可以分化為樹突狀細胞，并在感染過程中發(fā)揮功能，如單核細胞可通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子和一氧化氮合酶增強自身活性，進而吞噬細菌[28]。當(dāng)細菌入侵機體時，骨髓中粒細胞/巨噬細胞前體產(chǎn)生大量單核細胞，進一步參與特異性免疫和非特異性免疫。研究表明，CAP患者的MLR升高，且MLR對CAP有較高的診斷價值，同時MLR與CAP患者的C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及體溫顯著相關(guān)[27]。Wang等[29]根據(jù)英國國家早期預(yù)警評分將152例克雷伯菌肺炎患者分為嚴(yán)重感染組(≥7分)和正常感染組(<7分)，結(jié)果顯示，嚴(yán)重感染組患者的MLR明顯高于正常感染組患者，且MLR是嚴(yán)重克雷伯菌肺炎的獨立預(yù)測因子，MLR水平與英國國家早期預(yù)警評分呈正相關(guān)。但該研究未表明MLR是否與急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分 Ⅱ 具有相關(guān)性。在重癥肺炎患兒外周血中，MLR水平高于普通肺炎患者及健康兒童，且重癥肺炎死亡組患兒MLR高于存活組，表明MLR對于判斷重癥肺炎患兒的病情嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后有重要意義[30-31]。

2.4MLR與支氣管哮喘 支氣管哮喘是全球范圍內(nèi)最常見的慢性氣道炎癥性疾病之一。據(jù)估計，目前全球約有3億支氣管哮喘患者，我國支氣管哮喘患病人數(shù)約為3 000萬，患病率為1%～4%，各年齡段均可發(fā)病[32]。在臨床工作中，支氣管哮喘患者多因急性發(fā)作或急性發(fā)作伴感染就診，因此尋找臨床上較易獲得的血清學(xué)指標(biāo)用于評估支氣管哮喘患者疾病狀態(tài)是目前研究的重點。MLR作為臨床上較易獲得的指標(biāo)，在支氣管哮喘中的研究較少。支氣管哮喘患者外周血單核細胞水平高于健康者，這可能與哮喘患者體內(nèi)整合素α4基因的差異表達有關(guān)[33]，哮喘患者體內(nèi)整合素α4水平下調(diào)可導(dǎo)致外周血中單核細胞數(shù)量增多[34]。Niessen等[35]運用流式細胞術(shù)區(qū)分支氣管哮喘患者痰液和外周血中的單核細胞，結(jié)果顯示，支氣管哮喘患者痰液及血液中單核細胞數(shù)量增加，提示支氣管哮喘發(fā)作時單核細胞被大量招募到氣道。支氣管哮喘急性發(fā)作期患者外周血中MLR顯著升高，這可能與支氣管哮喘急性發(fā)作時氣道炎癥與全身炎癥加劇有關(guān)，且與單純支氣管哮喘急性發(fā)作患者相比，合并肺部感染的支氣管哮喘急性發(fā)作期患者外周血中的MLR相對更高[36]。張曉雪等[37]研究表明，MLR與支氣管哮喘患兒的肺通氣功能無明顯相關(guān)性，但對于接受布地奈德霧化吸入后的重癥支氣管哮喘患兒，MLR水平與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明MLR可作為評估小兒支氣管哮喘療效的指標(biāo)。

2.5MLR與肺結(jié)核 結(jié)核病是一種高發(fā)病率、高死亡率的傳染性疾病[38]。結(jié)核分枝桿菌可影響機體造血系統(tǒng)的功能，慢性結(jié)核分枝桿菌感染可誘導(dǎo)造血干細胞增殖，進一步引起淋巴細胞及其他細胞比例的變化[39]。Wang等[40]研究表明，活動性結(jié)核患者外周血單核細胞絕對值中位數(shù)高于健康者，淋巴細胞絕對值中位數(shù)低于健康者，且活動性結(jié)核患者和健康者外周血中的MLR水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MLR<9%或>25%是活動性結(jié)核病的重要預(yù)測指標(biāo)，治療后活動性結(jié)核患者的MLR接近正常。涂陰肺結(jié)核屬于活動性肺結(jié)核，具有較強的傳染性，由于此類患者的痰標(biāo)本抗酸桿菌涂片陰性且胸部X線片表現(xiàn)不明顯，臨床較易漏診。翟榮榮[41]研究發(fā)現(xiàn)，涂陰肺結(jié)核患者外周血MLR水平高于非結(jié)核性肺部疾病患者，同時MLR診斷涂陰肺結(jié)核的靈敏度較高，聯(lián)合RNA恒溫擴增實時檢測技術(shù)診斷的準(zhǔn)確率更高，有望成為鑒別診斷涂陰肺結(jié)核與其他非結(jié)核疾病的輔助指標(biāo)。

2.6MLR與特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) IPF是一種病因不明的慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺病，主要發(fā)生于成人，纖維化組織的逐漸積累導(dǎo)致不可逆的肺損傷。未經(jīng)治療的IPF患者的生存期有限，為2～3年[42]。IPF是由肺泡上皮細胞反復(fù)微損傷引起的異常修復(fù)過程所致，修復(fù)和組織重塑進一步導(dǎo)致慢性炎癥，并最終導(dǎo)致纖維化[43]。由此可見，慢性炎癥在IPF的發(fā)生發(fā)展中也起到一定作用。IPF來源的肺肌成纖維細胞可高表達單核細胞趨化蛋白-1[31]，誘導(dǎo)單核細胞遷移，參與肺泡上皮細胞的損傷修復(fù)，進而導(dǎo)致肺纖維化。Zinellu等[42]選取了2016—2019年薩薩里大學(xué)呼吸科招募的73例新診斷的IPF患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IPF患者與健康者外周血MLR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且IPF患者的肺功能、肺彌散功能與MLR有關(guān)，第一秒用力呼氣量、一氧化碳彌散量與MLR呈負相關(guān)。以上研究結(jié)果提示，隨著IPF患者肺部纖維化的加重、肺功能及肺部彌散功能的減退，外周血中MLR升高。在一定范圍內(nèi)，MLR可預(yù)測IPF患者病情進展情況，但目前缺乏MLR與IPF預(yù)后方面的研究報道。

2.7MLR與肺栓塞 肺栓塞是一種危及生命的心血管疾病，發(fā)病率為(60～70)/10萬，具有較高的死亡率[44]。當(dāng)前研究認為，靜脈血栓形成和進展與炎癥反應(yīng)有關(guān)[45]。血栓形成早期，外周血中單核細胞增多，循環(huán)中的單核細胞在數(shù)小時內(nèi)黏附在活化的內(nèi)皮細胞上，并通過與血小板的相互作用以及循環(huán)組織因子、FXⅡ的暴露和激活引發(fā)并進一步誘導(dǎo)深靜脈血栓形成[46]。同時，在肺栓塞患者外周血中，炎癥反應(yīng)引發(fā)的細胞凋亡以及機體應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)類固醇水平的升高均可導(dǎo)致淋巴細胞水平降低[47]。這兩種炎癥細胞水平的改變進一步導(dǎo)致MLR變化。K?se等[48]關(guān)于肺栓塞與炎癥標(biāo)志物的研究表明，MLR是低危及中危肺栓塞患者的獨立預(yù)后因素。同時，MLR也可用于預(yù)測肺栓塞患者的短期死亡率[49]。但有學(xué)者認為，MLR作為衡量炎癥的指標(biāo)，易受腫瘤、創(chuàng)傷等因素的影響，在進行研究時應(yīng)納入上述影響因素[50]。

3 小 結(jié)

炎癥在各類呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用。MLR作為近年來新提出的炎癥指標(biāo)，相較于C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肺通氣功能及其他常用于呼吸系統(tǒng)輔助檢查的指標(biāo)，更易獲取，能夠較好地反映機體炎癥狀態(tài)的變化，對于判斷呼吸系統(tǒng)疾病患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測治療效果等有較高的價值，同時有助于對呼吸系統(tǒng)疾病患者高危人群進行預(yù)警，達到早期診斷、及時干預(yù)的目的。但MLR與呼吸系統(tǒng)疾病藥物治療后療效的研究較少，為了明確MLR在支氣管哮喘等其他常見肺部疾病中的確切臨床價值，仍需要進行大樣本、多中心、前瞻性研究。