走向世界的中國(guó)創(chuàng)新藥物

劉少華

今年1月，中國(guó)藥企百濟(jì)神州宣布與全球制藥巨頭諾華就百澤安（替雷利珠單抗）在海外多個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，總交易額超過(guò)22億美元，創(chuàng)下目前國(guó)內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高紀(jì)錄。

一款本土自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，在國(guó)際市場(chǎng)賣(mài)出高價(jià)，過(guò)去這是“天方夜譚”，如今卻已成為一種常態(tài)。僅過(guò)去一年來(lái)，類(lèi)似體量的合作就有多次。中國(guó)多款創(chuàng)新藥的水準(zhǔn)，已經(jīng)得到發(fā)達(dá)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的多次認(rèn)可。

過(guò)去，中國(guó)很多好的藥物要靠進(jìn)口。如今，中國(guó)自主研發(fā)的藥物正在出口，成為世界各國(guó)的“進(jìn)口藥”。這巨大的變化背后，發(fā)生了什么？

處在歷史上最高排名中

作為中國(guó)創(chuàng)新的重要組成部分，中國(guó)創(chuàng)新藥正越來(lái)越多地走向世界。

記者從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局獲悉，從數(shù)據(jù)上來(lái)看，中國(guó)自主創(chuàng)新的新藥申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量持續(xù)增加，2017年、2018年、2019年分別受理1類(lèi)創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)402件、448件、528件，申請(qǐng)總量連續(xù)3年保持高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，1類(lèi)創(chuàng)新藥上市注冊(cè)申請(qǐng)品種數(shù)連續(xù)3年達(dá)到或超過(guò)10個(gè)（10個(gè)、25個(gè)、16個(gè)）。2018年以來(lái)，共有35個(gè)1類(lèi)創(chuàng)新藥品獲批上市。

中國(guó)創(chuàng)新藥在世界上的水平，正穩(wěn)步躋身前列。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖表示，目前衡量一個(gè)國(guó)家創(chuàng)新藥的水平有兩個(gè)指標(biāo)：一是在研申報(bào)的藥物有多少，二是審批的新機(jī)制藥物有多少。前者，中國(guó)排名全球第二;后者，中國(guó)排名全球第三。

“就全球來(lái)說(shuō)，中國(guó)作為一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，創(chuàng)新藥水平已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步?！彼稳鹆卣f(shuō)，這是改革開(kāi)放四十多年來(lái)累積的結(jié)果，目前我們處在歷史上最高的排名中，穩(wěn)居全球前三。

中國(guó)創(chuàng)新藥正在改變歷史。2019年11月15日，百濟(jì)神州創(chuàng)新藥物澤布替尼獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為第一個(gè)在美獲批上市的中國(guó)本土自主研發(fā)抗腫瘤藥物。

中國(guó)各大藥企的藥物，都紛紛走出了國(guó)門(mén)。比如，豪森藥業(yè)的第三代EGFR-TKI（肺癌靶向藥的一種）藥物阿美樂(lè)、銀谷制藥用于治療過(guò)敏性鼻炎的鼻噴霧劑必立汀、凱因科技的國(guó)產(chǎn)1類(lèi)丙肝新藥可洛派韋、三生國(guó)健的賽普汀、智飛生物用于結(jié)核病診斷的融合蛋白宜卡……

海外對(duì)中國(guó)藥物的認(rèn)可，直接體現(xiàn)在“真金白銀”的合作上。2020年8月，中國(guó)信達(dá)生物宣布與美國(guó)禮來(lái)制藥擴(kuò)大達(dá)伯舒（○內(nèi)加“R”）（信迪利單抗注射液）的戰(zhàn)略合作，授予禮來(lái)信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，合作費(fèi)用超過(guò)10億美元;2020年9月，中國(guó)天境生物自主研發(fā)、用于治療多種癌癥的創(chuàng)新型CD47單克隆抗體，以最高可達(dá)19.4億美元的金額，將大中華區(qū)以外的國(guó)家及地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的許可權(quán)授予美國(guó)艾伯維公司;2020年10月，基石藥業(yè)將舒格利單抗及CS1003兩款腫瘤免疫治療藥物授權(quán)美國(guó)EQRx公司，用于在中國(guó)以外地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，合作費(fèi)用最高可達(dá)13億美元……

瑞士諾華制藥全球藥品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)學(xué)官蔡正華認(rèn)為，中國(guó)新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入到真正以原研藥物創(chuàng)新為引領(lǐng)的發(fā)展階段。

開(kāi)展以中國(guó)為主的全球臨床研究

在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳教授看來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥物走到今天，來(lái)自于多年的積累。

沈琳表示，20世紀(jì)90年代初她第一次參與臨床試驗(yàn)時(shí)，方式還非常原始;逐漸的，中國(guó)醫(yī)生開(kāi)始參加國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究;再后來(lái)，越來(lái)越多成為臨床研究牽頭人。如今，沈琳在內(nèi)的許多專(zhuān)家，已經(jīng)成為一些創(chuàng)新藥物全球臨床試驗(yàn)的牽頭人，參與到全球新藥的研發(fā)過(guò)程中。

沈琳認(rèn)為，大量海歸人才回到中國(guó)，以及大量跨國(guó)企業(yè)及其專(zhuān)業(yè)人員將重點(diǎn)放到中國(guó)，對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展有非常大的促進(jìn)作用。

百濟(jì)神州總裁吳曉濱是這一過(guò)程的見(jiàn)證者。這位生物醫(yī)藥的海歸人才曾任職于多家跨國(guó)藥企，如今成為中國(guó)創(chuàng)新藥物的重要參與者，見(jiàn)證、參與了中國(guó)制藥水平的迅猛提升。

吳曉濱指出，經(jīng)過(guò)多年積累后，中國(guó)創(chuàng)新藥在近幾年迅速發(fā)展，讓國(guó)外創(chuàng)新藥不再一邊獨(dú)大。尤其在迭代創(chuàng)新方面，中國(guó)有非常強(qiáng)大的實(shí)力，新產(chǎn)品層出不窮，大大緩解了看病貴、看病難的老問(wèn)題?！艾F(xiàn)在凡是國(guó)外有的新藥，我們要么已經(jīng)研發(fā)出來(lái)了，要么兩三年內(nèi)肯定可以。”

吳曉濱認(rèn)為，有兩點(diǎn)變化至關(guān)重要。一是創(chuàng)新藥的專(zhuān)利不再是美國(guó)、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家專(zhuān)屬，中國(guó)已經(jīng)擁有大量專(zhuān)利;二是如今中國(guó)藥物是按照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)研發(fā)的，這是世界統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，證明中國(guó)藥品與歐美相比一點(diǎn)都不差。

在中國(guó)獲得廣泛認(rèn)可的創(chuàng)新藥，也正越來(lái)越多走向世界。

作為消化道腫瘤專(zhuān)家，沈琳認(rèn)為，中國(guó)人研究創(chuàng)新藥物，具有強(qiáng)烈的現(xiàn)實(shí)意義。比如中國(guó)高度重視消化系統(tǒng)腫瘤中的食管癌、胃癌、肝癌等的治療，開(kāi)展以中國(guó)為主的全球臨床研究，大大幫助了中國(guó)患者，更為世界作出了中國(guó)貢獻(xiàn)。

沈琳說(shuō)，在實(shí)踐中，中國(guó)制藥企業(yè)會(huì)更多關(guān)注中國(guó)人群的需求，相關(guān)藥物研發(fā)成功后，也在從中國(guó)走向世界。反過(guò)來(lái)，這倒逼了跨國(guó)企業(yè)基于中國(guó)的臨床需求和醫(yī)療市場(chǎng)做研發(fā)。

以抗PD-1/PD-L1單抗（癌癥免疫治療的一種）藥物為例，最早進(jìn)口藥在國(guó)內(nèi)售價(jià)每年都要50萬(wàn)元左右，在百濟(jì)神州、恒瑞制藥、信達(dá)藥業(yè)、君實(shí)生物等多家國(guó)內(nèi)藥企制造出自己的產(chǎn)品后，伴隨著醫(yī)保談判，相關(guān)進(jìn)口藥物出現(xiàn)了大幅降價(jià)，甚至有些藥物不到10萬(wàn)元即可終生使用，大大減輕了患者負(fù)擔(dān)。

加速創(chuàng)新，差異創(chuàng)新，全球創(chuàng)新

全球管理咨詢(xún)公司麥肯錫的報(bào)告認(rèn)為，監(jiān)管改革正持續(xù)推進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展。

2015年8月，《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《意見(jiàn)》）正式發(fā)布，開(kāi)啟了一場(chǎng)影響深遠(yuǎn)的改革。

面對(duì)當(dāng)時(shí)的局面，《意見(jiàn)》直言不諱地指出了問(wèn)題所在：“與此同時(shí)，藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批中存在的問(wèn)題也日益突出，注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高，審評(píng)過(guò)程中需要多次補(bǔ)充完善，嚴(yán)重影響審評(píng)審批效率;仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距;臨床急需新藥的上市審批時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員不能申請(qǐng)藥品注冊(cè)，影響藥品創(chuàng)新的積極性。”

在改革過(guò)程中，中國(guó)不斷積累經(jīng)驗(yàn)，探索出不少行之有效的路徑。緊鑼密鼓的改革，吸引了大量資本、人才加入到醫(yī)藥創(chuàng)新的行列中。到2017年，中國(guó)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）。

2017年10月，中辦、國(guó)辦印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，明確要求為促進(jìn)藥品醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和技術(shù)創(chuàng)新，提高產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力，滿足公眾臨床需要，深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新。

不少業(yè)內(nèi)人士表示，這場(chǎng)改革開(kāi)啟了醫(yī)藥創(chuàng)新的春天。

國(guó)家藥監(jiān)局有關(guān)負(fù)責(zé)人表示，實(shí)施藥品審評(píng)審批制度改革，核心就是鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新發(fā)展，推進(jìn)藥品高質(zhì)量發(fā)展，更好地滿足臨床用藥急需。

該負(fù)責(zé)人介紹，具體來(lái)說(shuō)包括五點(diǎn)。一是改革臨床試驗(yàn)管理。實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)60日到期默認(rèn)制，參照國(guó)際通行做法，科學(xué)制定接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的指導(dǎo)原則，允許申請(qǐng)人在境內(nèi)外同步開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)，鼓勵(lì)境內(nèi)外同步上市。二是加快上市審評(píng)審批。建立和完善優(yōu)先審評(píng)審批制度，簡(jiǎn)化經(jīng)典名方類(lèi)中成藥審批管理，支持中藥傳承和創(chuàng)新。優(yōu)化關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度，提高藥用原輔料、包裝材料研發(fā)申報(bào)效率并改為登記備案，激發(fā)創(chuàng)新活力。三是促進(jìn)創(chuàng)新和仿制發(fā)展。公布通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品目錄，推進(jìn)化學(xué)藥品分類(lèi)注冊(cè)改革。四是落實(shí)藥品上市許可持有人主體責(zé)任。明確藥品持有人全生命周期的主體責(zé)任，建立藥品持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)制度，嚴(yán)厲查處持有人不履行直接報(bào)告責(zé)任的行為。五是提升技術(shù)支撐能力。完善技術(shù)審評(píng)制度，初步建立以審評(píng)為主導(dǎo)、以檢查檢驗(yàn)為支撐的技術(shù)審評(píng)體系。加強(qiáng)審評(píng)檢查能力建設(shè)，試點(diǎn)政府購(gòu)買(mǎi)藥品審評(píng)服務(wù)改革，制定建立職業(yè)化專(zhuān)業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍的意見(jiàn)，加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），積極參與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制定。

改革成效非常顯著。如今，優(yōu)先審評(píng)成為常態(tài)。截至目前，已有1263個(gè)藥品納入優(yōu)先審評(píng)品種名單。

據(jù)麥肯錫咨詢(xún)公司統(tǒng)計(jì)，從2016年至2020年，在新藥上市申請(qǐng)中，獲得優(yōu)先審評(píng)的創(chuàng)新藥占比，從14%上漲到了73%。

隨著國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的不斷累積，中國(guó)研究者的臨床試驗(yàn)?zāi)芰φ谶M(jìn)一步提升。這幾年，中國(guó)臨床試驗(yàn)中心和研究者數(shù)量正持續(xù)增加。

在麥肯錫報(bào)告看來(lái)，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新正呈現(xiàn)加速創(chuàng)新、差異創(chuàng)新和全球創(chuàng)新三大趨勢(shì)，既不斷縮小同全球的研發(fā)差距，又逐漸顯現(xiàn)出差異化創(chuàng)新成果，同時(shí)成果不斷獲得海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

這是中國(guó)對(duì)全人類(lèi)健康的關(guān)愛(ài)

突如其來(lái)的新冠肺炎疫情，讓很多人第一次意識(shí)到，中國(guó)生物制藥原來(lái)已經(jīng)取得如此巨大的進(jìn)步。

5月7日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表聲明宣布，將中國(guó)國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所研發(fā)的新冠疫苗列入“緊急使用清單”（EUL）。6月1日，中國(guó)科興控股生物技術(shù)有限公司研發(fā)的新冠疫苗，同樣被列入這一清單。

過(guò)去，很多人說(shuō)起國(guó)產(chǎn)藥、進(jìn)口藥，會(huì)認(rèn)為有質(zhì)量之別。如今，大量中國(guó)藥物已經(jīng)與世界先進(jìn)水平一致。

當(dāng)然，要提升中國(guó)創(chuàng)新藥物的水平，使其更好地走向世界，還有許多工作要做。

對(duì)此，國(guó)家藥監(jiān)局有關(guān)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，接下來(lái)還需要完善法規(guī)體系建設(shè)，持續(xù)加強(qiáng)能力建設(shè)，鼓勵(lì)和引導(dǎo)藥品創(chuàng)新研發(fā)，并加快上市審評(píng)審批，推進(jìn)中藥守正創(chuàng)新。

以完善法規(guī)體系建設(shè)為例，目前《中醫(yī)藥法》《藥品管理法》《疫苗管理法》等新制修訂法律已相繼實(shí)施，《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等規(guī)章也已進(jìn)入實(shí)施階段，轉(zhuǎn)化實(shí)施ICH指導(dǎo)原則等技術(shù)指導(dǎo)原則體系建設(shè)正在快速推進(jìn)，需要抓緊完善后續(xù)配套措施的研究制定和發(fā)布實(shí)施，保障各項(xiàng)舉措落到實(shí)地。

作為臨床專(zhuān)家，沈琳認(rèn)為，未來(lái)中國(guó)要走在世界藥物創(chuàng)新前列，需要增強(qiáng)對(duì)創(chuàng)新的容忍度?！昂芏嘣紕?chuàng)新是有風(fēng)險(xiǎn)的，我們一定要營(yíng)造一種創(chuàng)新的土壤，為真正的創(chuàng)新者提供支持。這個(gè)領(lǐng)域發(fā)展迅速，需求量巨大，哪怕讓藥物有效率提高一個(gè)百分點(diǎn)也值得努力，更應(yīng)當(dāng)容忍失敗?！?/p>

必須培養(yǎng)更多人才。沈琳直言，如今無(wú)論醫(yī)院還是企業(yè)，都因?yàn)樾袠I(yè)“井噴式”發(fā)展而出現(xiàn)了大量的人才缺口，需要通過(guò)一個(gè)又一個(gè)的項(xiàng)目培養(yǎng)人才。

在創(chuàng)新藥水平與日俱增的同時(shí)，作為人類(lèi)命運(yùn)共同體的一員，中國(guó)也在承擔(dān)更高的國(guó)際責(zé)任。宋瑞霖介紹，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等正在推動(dòng)中國(guó)創(chuàng)新藥走向“一帶一路”國(guó)家。

宋瑞霖說(shuō)，全球具備自主創(chuàng)新藥物研發(fā)能力的國(guó)家不多，這一領(lǐng)域長(zhǎng)期被歐美發(fā)達(dá)國(guó)家所控制。例如，此次疫情期間，全球能獨(dú)立研發(fā)疫苗的國(guó)家就很少。這種現(xiàn)狀，導(dǎo)致廣大發(fā)展中國(guó)家只能長(zhǎng)期使用仿制藥，而全球新藥專(zhuān)利期一般有10到15年時(shí)間，這意味著發(fā)展中國(guó)家要比發(fā)達(dá)國(guó)家晚10到15年才能用到這些藥。

“來(lái)自中國(guó)的創(chuàng)新藥正在打破這種格局。”宋瑞霖表示，中國(guó)藥物價(jià)格低，但質(zhì)量完全不低于發(fā)達(dá)國(guó)家藥物，這為很多國(guó)家提供了全新的選擇機(jī)會(huì)。

吳曉濱也認(rèn)為，“一帶一路”沿線國(guó)家給了中國(guó)創(chuàng)新藥企一個(gè)巨大的機(jī)會(huì)。如今，歐美創(chuàng)新藥對(duì)于很多發(fā)展中國(guó)家來(lái)說(shuō)都是天價(jià)，許多病人需要“砸鍋賣(mài)鐵”才用得起。來(lái)自中國(guó)的藥物，可以徹底改變這種格局。

接下來(lái)要做的，是中國(guó)與“一帶一路”國(guó)家建立起雙方的質(zhì)量互認(rèn)機(jī)制，而目前這方面還相對(duì)空白。宋瑞霖說(shuō)：“我們要送出去的不光是中國(guó)的藥品，還是中國(guó)對(duì)于全人類(lèi)健康的關(guān)愛(ài)?！?/p>