早期進(jìn)展性骨肉瘤發(fā)生率與預(yù)后的單中心回顧性研究

王鳳偉 王臻 李靖 龍作堯 魯亞杰 李明輝 陳國景 石磊 黃海 劉冬 姬傳磊 黃孟全

骨肉瘤是一種來源于間葉組織的原發(fā)惡性骨腫瘤，常見于兒童和青少年，20 歲以下人群發(fā)病率約 8.7 / 100 萬人，具有異質(zhì)性高、預(yù)后較差等特點(diǎn)[1]。自 1979 年 Rosen 等[2]提出新輔助化療的概 念，骨肉瘤的長期生存率從 20% 提高至 60%～80%，經(jīng)過 40 余年的發(fā)展和完善，已形成了新輔助化療 (術(shù)前化療)、手術(shù)和輔助化療 (術(shù)后化療) 的治療模式[3]。

然而，對于化療療效差、轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，其治療仍是臨床工作中亟待解決的難題。根據(jù)大樣本量的回顧性及前瞻性研究結(jié)果顯示，僅 45%～61% 的骨肉瘤患者在新輔助化療后腫瘤病理壞死率 ≥ 90%，而這也是影響總生存率 (overall survival，OS) 的重要因素之一 (P= 0.02)[4-7]。另外骨肉瘤的預(yù)后影響因素還包括復(fù)發(fā)時(shí)間間隔、是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位等[8-10]。在臨床治療中，以實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (response evaluation criteria in solid tumor，RECIST 1.1) 作為療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，在治療及隨訪過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，即為進(jìn)展性骨肉瘤 (advanced sarcoma)，此類患者預(yù)后普遍較差；而在筆者的臨床工作中，發(fā)現(xiàn)在新輔助或輔助治療期間腫瘤進(jìn)展的患者不僅在整體骨肉瘤患者中所占比例不容忽視，而且由于疾病進(jìn)展時(shí)間較短，其生存預(yù)后更差，因此筆者將這類患者定義為早期進(jìn)展性骨肉瘤 (early advanced osteosarcoma，EAOS)，具體定義為：(1) 新輔助化療期間進(jìn)展或轉(zhuǎn)移；(2) R0 切除后并在輔助化療期間內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。由于病理壞死率評估結(jié)果不完全，因此僅納入新輔助和輔助化療期間影像學(xué)進(jìn)展的骨肉瘤患者，通過回顧性研究，為臨床治療提供參考并探索治療方案。

資料與方法

一、一般資料

2017 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院經(jīng)治的骨肉瘤患者累計(jì) 70 例，年齡 6～37 歲，平均 (17.56± 7.58) 歲；男 38 例，女 32 例；腫瘤部位：脛骨 30 例，股骨 36 例，肱骨 2 例，骨盆 2 例。根據(jù)病理亞型，68 例為普通型骨肉瘤，僅 2 例為小細(xì)胞型骨肉瘤。所有患者確診后立即給予新輔助化療。

新輔助化療方案為：異環(huán)磷酰胺 (IFO，10～ 12 g / m2) 與阿霉素 (ADM，60 mg / m2) + 順鉑 (DDP，100～120 mg / m2) 交替使用化療 4 次后手術(shù)，手術(shù)均為 R0 切除。術(shù)后根據(jù)術(shù)前化療效果制訂輔助化療方案。

二、療效評估

所有患者術(shù)后均定期進(jìn)行臨床及影像學(xué)隨訪，腫瘤原發(fā)部位采用 X 線片、MRI、CT 等方法進(jìn)行檢查，肺部行胸部 CT 警惕腫瘤肺轉(zhuǎn)移?；煰熜гu估采用 RECIST 1.1，評價(jià)結(jié)果分為完全緩解 (complete response，CR)，部分緩解 (partial response，PR)，穩(wěn)定 (stable disease，SD) 以及進(jìn)展 (progressive disease，PD)。

三、數(shù)據(jù)分析

無進(jìn)展生存期 (progression-free survival，PFS) 表示患者經(jīng) R0 切除后至腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間；OS 表示自患者確診至死亡的時(shí)間；EAOS 發(fā)生率表示 EAOS 在同時(shí)期整體骨肉瘤患者中的占比。數(shù)據(jù)分析使用 SPSS 18.0 軟件進(jìn)行分析，采用 Kaplan-Meier 生存曲線及 Log-rank 檢驗(yàn)方法對患者生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P< 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

結(jié) 果

一、骨肉瘤患者早期進(jìn)展情況

本組 70 例骨肉瘤患者中，EAOS 患者 19 例，占 27.14%。年齡 8～29 歲，平均 (16.42±5.70) 歲。男 12 例，女 7 例；腫瘤部位：股骨 11 例，脛骨 7 例，骨盆 1 例。所有患者均完成 R0 切除，其中 1 例新輔助化療后無保肢條件，行截肢手術(shù)；余 18 例均成功保肢，于腫瘤切除后重建肢體骨缺損，重建方法包括：腫瘤型假體置換 10 例，異體骨重建 4 例，3D 打印金屬假體重建 4 例。

按照治療進(jìn)展的時(shí)期區(qū)分，8 例在新輔助化療期間病情進(jìn)展，2 例完成術(shù)前新輔助化療后手術(shù)，余 6 例未完成足量化療、提前手術(shù)；9 例在術(shù)后輔助化療過程中轉(zhuǎn)移，其中 7 例肺轉(zhuǎn)移，2 例遠(yuǎn)隔骨轉(zhuǎn)移；2 例手術(shù)部位局部復(fù)發(fā)，合并肺轉(zhuǎn)移。

二、骨肉瘤患者的治療

術(shù)后均進(jìn)行輔助化療，化療方案根據(jù)術(shù)前化療效果決定。對于術(shù)前化療效果為 CR、PR 或 SD 的患者，術(shù)后沿用原化療方案；術(shù)前已發(fā)生 PD 的患者，術(shù)后均采用 IFO 聯(lián)合依托泊苷與 ADM 聯(lián)合 DDP 交替化療 8～12 次。每 2 次化療后復(fù)查，觀察復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移情況。局部復(fù)發(fā)首選 R0 切除，后續(xù)可繼續(xù)原方案化療，或聯(lián)合血管靶向藥物。肺轉(zhuǎn)移的患者根據(jù)肺部病灶大小及數(shù)量采取不同的干預(yù)措施：< 1 cm 或多發(fā)的病灶，可通過靶向藥物阿帕替尼或安羅替尼聯(lián)合輔助化療進(jìn)行治療 (n= 6)；直徑 > 1 cm 的單個(gè)病灶建議先采用伽馬刀局部處理，后期靶向藥物阿帕替尼或安羅替尼聯(lián)合輔助化療進(jìn)行治療 (n= 3)。

三、EAOS 患者術(shù)后生存情況

19 例 EAOS 患者隨訪 6～34 個(gè)月，平均 (18.53±9.14) 個(gè)月，EAOS 患者的 Kaplan-Meier 生存曲線結(jié)果顯示：中位術(shù)后 PFS 為 11 個(gè)月；中位 OS 為 19 個(gè)月。術(shù)后 6 個(gè)月無進(jìn)展生存率為 54.71%，術(shù)后 12 個(gè)月無進(jìn)展生存率為 32.83%。術(shù)后 1 年 OS 為 68.42%，術(shù)后 2 年 OS 為 39.08% (圖 1，2)。

圖1 EAOS 患者的 PFS 曲線Fig.1 PFS curve of EAOS patients

圖2 EAOS 患者的 OS 曲線Fig.2 OS curve of EAOS patients

討 論

自 20 世紀(jì) 70 年代以來，大劑量甲氨蝶呤 (HDMTX)、DDP、ADM 及 IFO 已經(jīng)形成了骨肉瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[11]。作為骨肉瘤化療療效的病理學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤細(xì)胞壞死率 (tumor cell necrosis rate，TNR) ≥ 90% 顯示化療有效[11]，但無論在回顧性還是前瞻性研究中，結(jié)果卻不盡如人意。2009 年，Bacci 等[6]回顧分析了 884 例骨肉瘤患者腫瘤樣本，化療有效率為 61% (541 / 884)；Ferrari 等在 2012 及 2014 年的前瞻性研究中，化療有效率僅為 45% (110 / 244) 和 51% (87 / 171)[4,7]，而且表明，盡管 TNR 不影響患者的無事件生存時(shí)間，但 TNR ≥ 90% 患者的 5 年 OS 明顯高于其他患者 (88%vs.73%，P= 0.02)[4]。Spraker-Perlman 等[8]對復(fù)發(fā)性骨肉瘤的復(fù)發(fā)后生存期進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，不良預(yù)后因素包括轉(zhuǎn)移 (HR 1.47，95%CI1.13～1.93，P= 0.0041)，多器官轉(zhuǎn)移 (HR 1.89，95%CI1.28～2.77，P= 0.0012)，1 年內(nèi)復(fù)發(fā) (HR 1.78，95%CI1.34～2.37，P< 0.0001) 等。對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，完整的手術(shù)切除是提高患者預(yù)后的主要方法，然而對于不可切除病灶的患者，單純的化療或放療目前尚存爭議[13-15]。本研究中，EAOS 占同期骨肉瘤的 27.14%，其預(yù)后明顯較差。因此，EAOS 是臨床中不容忽視的一類骨肉瘤患者，如何提高其化療療效以及進(jìn)展后的治療是有待進(jìn)一步探索的。

目前，靶向治療和免疫治療已在骨肉瘤的治療中嶄露頭角，尤其是靶向治療在骨肉瘤的多線治療中展現(xiàn)出優(yōu)于二線化療的療效[16]。Duffand 等[17]進(jìn)行的二期臨床研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼可延長轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的 PFS 至 16.4 周，遠(yuǎn)超對照組的 4.1 周， 總生存期則從 5.9 個(gè)月延長至 11.3 個(gè)月，3 級以上不良反應(yīng)發(fā)生率為 24% (7 / 29)；Xie 等[18]也表明阿帕替尼在晚期骨肉瘤的治療中，PR 率可達(dá) 35.14% (13 / 37)，中位 PFS 為 4.5 個(gè)月，最常見的以上 3 級不良反應(yīng)為氣胸 (6，16.00%)，傷口開裂 (4，10.80%) 以及蛋白尿 (3，8.10%)。而 Grignani 等[19]進(jìn)行的索拉菲尼聯(lián)合依維莫司治療晚期骨肉瘤的二期臨床顯示，患者的中位 PFS 為 5 個(gè)月，中位 OS 為 11 個(gè)月，且 P-ERK1 / 2 和 P-RPS6 雙陽性的患者獲益明顯，為晚期骨肉瘤的治療提供了新的方法。安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等磷酸化抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、遷徙、轉(zhuǎn)移等，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果[20]。Tang 等[21]報(bào)道了安羅替尼治療 29 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的骨肉瘤的療效，結(jié)果顯示疾病控制率可達(dá) 79.3% (23 / 29)，中位 PFS 為 4.83 個(gè)月，不劣于瑞戈非尼和索拉菲尼 (4.1 和 4.0 個(gè)月)[17,22]；所有患者都發(fā)生了不良反應(yīng)，3 級及以上發(fā)生率為 54.76%，低于阿帕替尼的 78.38%[18]。大量的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑對骨肉瘤的細(xì)胞及動物模型展現(xiàn)出較好的腫瘤抑制效果[20,23]，并且大樣本量的臨床試驗(yàn)也證明其可以成為化療失敗的骨肉瘤患者有效的治療方法[21]。因此，單用靶向治療或與化療聯(lián)合的治療模式可以為 EAOS 患者提供有效的治療方案，需要更深入的理論研究和臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證 (圖 3)。

圖3 EAOS 患者 a：化療前；b：新輔助化療后，腫瘤進(jìn)展；c：術(shù)后 4 個(gè)月肺轉(zhuǎn)移；d：安羅替尼治療后 7 個(gè)月進(jìn)展；e：更換阿帕替尼后，3 個(gè)月進(jìn)展Fig.3 A patient with EAOS a: MRI before neoadjuvant chemotherapy; b: Tumor progressed after neoadjuvant chemotherapy; c: Lung metastasis 4 months after surgery; d: The PFS after anlotinib management of 7 months; e: The PFS after apatinib management of 3 months (anlotinib resistance)

本研究尚存在以下局限性：(1) 回顧性研究； (2) 單中心數(shù)據(jù)；(3) 樣本量偏小，數(shù)據(jù)存在一定的偏倚；(4) EAOS 的準(zhǔn)確性和科學(xué)性還有待進(jìn)一步完善；(5) 如何早期篩選 EAOS 患者？是否需要靶向治療介入新輔助化療？尚無定論。還要進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究，以分析 EAOS 患者在骨肉瘤患者中的比例和預(yù)后。

綜上所述，骨肉瘤應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)律完整的化療方案進(jìn)行，然而預(yù)后較差的 EAOS 在骨肉瘤中的比例不容忽視，如何提高其長期生存率目前缺乏理想的解決方案。由于酪氨酸激酶抑制在晚期骨肉瘤中展現(xiàn)出了卓越的療效，因此其在 EAOS 中應(yīng)用是值得探索的。以及如何早期篩選 EAOS 患者，酪氨酸激酶抑制與化療聯(lián)合的可行性和有效性，都有待進(jìn)一步的研究。