布魯菌病相關(guān)性肝損害

文 馮鐵柱 主任醫(yī)師

布魯菌病是一種由布魯菌感染引起的人畜共患傳染性疾病，簡(jiǎn)稱布病。其主要的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)痛、腰痛、肝脾淋巴結(jié)腫大。因其多次反復(fù)發(fā)生的菌血癥、毒血癥及變態(tài)反應(yīng)，病理?yè)p害部位廣泛，可以引起全身各個(gè)臟器損害的表現(xiàn)，其中肝損害是常見(jiàn)的表現(xiàn)之一。同時(shí)較長(zhǎng)時(shí)間的抗菌治療，尤其是應(yīng)用聯(lián)合利福平的抗菌治療方案，由藥物引起的肝損害也比較常見(jiàn)。

一、布魯菌病相關(guān)性肝損害的發(fā)生情況

布魯菌病相關(guān)性肝損害首先為布魯菌病本身引起的肝臟損害，其次為抗菌藥物尤其是利福平引起的肝臟損害。有資料顯示布魯菌病患者肝臟腫大比例為16.0%，肝功能異常比例占44.5%。另一項(xiàng)72例布病人群的研究顯示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高比例為69.4%、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高比例為66.67%。一項(xiàng)359例布魯菌病的臨床研究顯示：肝臟腫大的發(fā)生率分別為18.6%。有113例出現(xiàn)肝功能異常(31.5%)，以ALT和AST升高為主?？偰懠t素（TBil）升高的程度較輕，發(fā)生的比例僅為16.8%。急性布魯菌病更容易發(fā)生肝損害。一項(xiàng)研究布魯菌病合并肝臟損害時(shí)肝臟超聲改變的文獻(xiàn)顯示：急性期病例的聲像圖表現(xiàn)為肝臟形態(tài)飽滿、輕度腫大，實(shí)質(zhì)呈彌漫性的偏低回聲，肝內(nèi)管道回聲增強(qiáng)，彩色血流正常。亞急性期病例肝臟大小尚正常，肝實(shí)質(zhì)回聲呈彌漫性增強(qiáng)不均勻，彩色血流顯示較稀疏。因?yàn)椴剪斁『喜⒏螕p害常見(jiàn)且損害明顯，文獻(xiàn)中可見(jiàn)到布病誤診為多種肝臟病的報(bào)道：如誤診為藥物性肝炎、活動(dòng)性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等。

利福平聯(lián)合多西環(huán)素的治療方案是《布魯菌病診療專家共識(shí)》推薦的治療方案。利福平在治療結(jié)核病和布病中有較好的療效，但利福平有較多甚至嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中肝損害占其所有不良反應(yīng)的33.2%。有資料顯示，利福平聯(lián)合多西環(huán)素的治療方案，在布病合并乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性的患者中肝損害的發(fā)生率為63.3%，而未合并HBsAg陽(yáng)性的布病患者肝損害的發(fā)生率近為10.0%。提示布病合并乙型病毒感染的病例，利福平與多西環(huán)素的聯(lián)合治療方案，更容易出現(xiàn)肝臟損害。

二、布魯菌病相關(guān)性肝臟損害的機(jī)制

布病急性期和亞急性期引起肝損害的機(jī)制為細(xì)菌及毒素起主要作用。慢性期則以遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主，可出現(xiàn)由上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等組成的肉芽腫。在肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓中均可有類似病變，也可波及肝、脾、腦、腎等的小血管及毛細(xì)血管，導(dǎo)致血管內(nèi)膜炎、血栓性脈管炎、臟器的漿液性炎性反應(yīng)和壞死等，各個(gè)累及器官系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致了相應(yīng)癥狀。利福平引起肝損害的機(jī)制：利福平是一種肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使細(xì)胞色素P450的活性增高。通過(guò)膽汁排泄的過(guò)程可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位，使其與葡萄糖醛酸的結(jié)合受到干擾，引起血液中總膽紅素增高，出現(xiàn)黃疸等癥狀。利福平可能對(duì)過(guò)氧化物酶增值體激活受體γ信號(hào)通路、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、花生四烯酸相關(guān)蛋白等有關(guān)，還可能與其對(duì)人肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞造成損傷有關(guān)。

三、布魯菌病相關(guān)性肝損害的治療

對(duì)于布病合并肝臟損害的患者，甘草酸二胺可以起到明顯的保護(hù)作用。一項(xiàng)214例布病人群合并肝損害的對(duì)比研究顯示，異甘草酸鎂對(duì)預(yù)防布魯菌病肝損害有明顯的臨床療效。其他對(duì)防治布魯菌病相關(guān)性肝損害有較好作用的藥物有：谷胱甘肽、雙環(huán)醇片、水飛薊賓。在給患者選用聯(lián)合利福平的方案治療時(shí)，出現(xiàn)下列情況之一者，應(yīng)考慮停用利福平等肝損害藥物：（1）血清ALT或AST＞8×正常值上限（ULN）；（2）ALT或AST＞5×ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3×ULN，且TBil＞2×ULN或INR ＞1.5；（4）ALT 或AST＞3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。

四、布魯菌病相關(guān)性嚴(yán)重肝損害的預(yù)防

布魯菌病本身可以引起肝功能異常，布魯菌病抗菌治療尤其是聯(lián)合利福平的治療方案，更容易出現(xiàn)肝功能損害，對(duì)布魯菌病患者治療前常規(guī)檢查肝功能及凝血功能，在布魯菌病治療期間，囑患者注意觀察乏力、食欲、惡心、嘔吐、尿色加深等表現(xiàn)，出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)時(shí)，及時(shí)檢查肝功能及凝血功能。即使患者沒(méi)有明顯乏力、消化道癥狀等表現(xiàn)，也需要每1～2周檢查一次肝功能。有資料顯示利福噴丁治療肺結(jié)核時(shí)的藥品不良反應(yīng)少，安全性高，肝損害程度較低。因此臨床應(yīng)加強(qiáng)利福噴丁對(duì)布魯菌抗菌活性的研究，如果其對(duì)布魯菌抗菌活性高，且肝損害輕，不失為布魯菌病治療提供一種理想的選擇。內(nèi)蒙古衛(wèi)生計(jì)生委下發(fā)的由內(nèi)蒙古地方病研究所研究制定的布病診療方案，即包括多西環(huán)素聯(lián)合利福噴丁的治療方案。

總之，布魯菌病本身的肝臟損害發(fā)生率較高且損害明顯，聯(lián)合利福平的治療方案，也容易發(fā)生肝細(xì)胞的損害，臨床上應(yīng)注意早期發(fā)現(xiàn)肝損害并給予及時(shí)保肝等治療，必要時(shí)更換不含利福平的治療方案，以防止重癥肝損害的發(fā)生。