聶青和：慢性乙肝的“治愈”，路漫漫，但未來(lái)可期

本刊記者:陳詞

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聶青和：男，漢族，醫(yī)學(xué)博士、博士后。空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）全軍感染病診療中心、國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科、唐都醫(yī)院傳染病科主任醫(yī)師，空軍軍醫(yī)大學(xué)傳染病學(xué)教研室教授、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師。曾任第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病科副主任。主要學(xué)術(shù)研究方向?yàn)閭魅静W(xué)臨床與實(shí)驗(yàn)研究，以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》、《嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）基礎(chǔ)與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學(xué)》、《實(shí)用肝病學(xué)》專著2部。主編多媒體光盤(pán)《SARS影像學(xué)圖譜》，參加42部學(xué)術(shù)專著編寫(xiě)。參編國(guó)外學(xué)者主編國(guó)外出版的學(xué)術(shù)著作1部（英文）。現(xiàn)任國(guó)家科技部、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委重大項(xiàng)目、重點(diǎn)專項(xiàng)評(píng)審專家、項(xiàng)目驗(yàn)收專家，國(guó)家教育部博士學(xué)位畢業(yè)前評(píng)審專家、畢業(yè)后抽檢評(píng)審專家，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)評(píng)審專家，全軍醫(yī)療成果、科技進(jìn)步獎(jiǎng)評(píng)審專家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)全國(guó)委員，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì)常委，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床教育學(xué)分會(huì)常委，陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。現(xiàn)任《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》等10家學(xué)術(shù)專業(yè)雜志編委，《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》副主編、《實(shí)用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng)。

記者問(wèn)：聶教授，您是乙肝領(lǐng)域的資深專家，能否請(qǐng)您談一談目前乙肝病毒感染的現(xiàn)狀？

聶青和教授：乙肝疫的苗接種，在一定程度上遏制了新出生兒童乙肝病毒（HBV）感染的流行趨勢(shì)，但隨著HBV感染標(biāo)志物檢測(cè)的推廣，還會(huì)有越來(lái)越多的HBV感染者被診斷。以美國(guó)為例，目前人群的乙肝病毒攜帶率大約在0.3%～0.5%。但據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心估計(jì)，全美大約有68%的乙肝病毒感染者并不知道自己的感染狀況。世界衛(wèi)生組織（WHO）推測(cè)全球有超過(guò)2.9億慢性乙肝病毒感染者，這個(gè)數(shù)值似乎每年都在增加，與乙肝病毒感染相關(guān)的死亡病例每年超過(guò)80萬(wàn)。

我國(guó)HBV慢性感染者約為7000萬(wàn)左右，而實(shí)際感染者可能有1億人，其中慢性乙肝患者超過(guò)2800萬(wàn)。HBV是國(guó)內(nèi)肝癌的首要病因，約占92%以上，而肝癌則是世界上癌癥相關(guān)死亡病因的第二位。

記者問(wèn)：國(guó)內(nèi)乙肝的治療現(xiàn)狀如何？

聶青和教授：很多人可能認(rèn)為國(guó)外治療乙肝比國(guó)內(nèi)先進(jìn)，事實(shí)并不是這樣。目前，國(guó)內(nèi)乙肝的治療跟國(guó)際上是同步的。

治療乙肝使用的抗病毒治療辦法，主要有兩大類，分別是使用干擾素注射治療和口服抗病毒藥治療。

長(zhǎng)效干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)是免疫治療，療程有限，可以停藥，但是副作用大，價(jià)格昂貴，目前只在小范圍的患者中使用。而口服抗病毒治療，主要是抑制乙肝病毒的復(fù)制，往往需要長(zhǎng)期服藥，不能停藥。

現(xiàn)有抗病毒治療方案的缺點(diǎn)，阻礙了一部分人接受抗病毒治療，導(dǎo)致我國(guó)九成以上的慢性乙肝病毒感染者沒(méi)有接受抗病毒治療。有相當(dāng)一部分人，由于一直在等待治愈的藥物而耽誤了病情，逐漸進(jìn)展為肝硬化和肝癌。

記者問(wèn)：目前乙肝口服抗病毒藥的主要問(wèn)題在哪？如何解決？

聶青和教授：口服抗病毒藥，除了以上說(shuō)的需要長(zhǎng)期服藥之外，還有一個(gè)不足之處是無(wú)法直接降低乙肝表面抗原（HBsAg）滴度。乙肝表面抗原滴度水平的高表達(dá)，不但能夠影響患者的免疫系統(tǒng)功能的正常執(zhí)行，還可能誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死和炎癥，從而成為肝硬化和肝癌發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。

更大的困難在于，HBV感染后能在肝細(xì)胞核內(nèi)與宿主的基因組重組，產(chǎn)生共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA（ccc DNA）和其他的一些基因整合序列，而現(xiàn)有的藥物無(wú)法有效清除它們，這是乙肝病毒反復(fù)感染的源頭所在。

所以，新一代的藥物首要的目標(biāo)，是能夠有效的降低乙肝表面抗原，恢復(fù)機(jī)體的免疫系統(tǒng)的功能，讓患者不再長(zhǎng)期服藥。這是一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的、或許能夠追求到的目標(biāo)，也就是所謂的功能性治愈。目前的“標(biāo)準(zhǔn)治療”是不能有效清除ccc DNA。

記者問(wèn)：聶教授所說(shuō)的新藥，能否舉幾個(gè)例子？

聶青和教授：為了避免做廣告的嫌疑，舉例的過(guò)程中會(huì)把研發(fā)的公司以英文字母代替。

A公司研究、開(kāi)發(fā)的RNAi療法，其產(chǎn)品代號(hào)為JNJ3989，這是一款每月皮下一次的注射藥物，科學(xué)家將這種藥物和另一種核苷類似物聯(lián)合應(yīng)用，在治療慢性乙肝患者的臨床試驗(yàn)中取得了積極的效果。試驗(yàn)的38名有效果的患者當(dāng)中，15名患者在接受治療392天時(shí)，將乙肝病毒表面抗原滴度維持在比初始治療時(shí)降低一次方的水平，這些患者的乙肝表面抗原滴度平均降低了兩次方。

B公司的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，慢性乙肝患者接受了為期4周的反義寡核苷酸療法。在療程結(jié)束后，服用核苷酸類似物治療，研究人員對(duì)他們進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪。結(jié)果表明，在接受該療法治療之后的患者中，乙肝表面抗原水平都有所降低，平均降低2.5次方，其中，3名患者降低的幅度超過(guò)3次方。

C公司和D公司合作開(kāi)發(fā)了一種皮下注射藥的臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果表明，藥物能夠抑制整合DNA和cccDNA介導(dǎo)的乙肝表面抗原表達(dá)。24名患者的治療時(shí)間，長(zhǎng)短不等，從12周到28周，乙肝表面抗原滴度降低了1～1.5次方。

這只是新藥研發(fā)的一個(gè)方面，重點(diǎn)是針對(duì)乙肝表面抗原滴度的下降，而這正是目前所使用的藥物的短板，從臨床試驗(yàn)的效果上來(lái)看，很值得期待。

記者問(wèn)：請(qǐng)問(wèn)聶教授，最近還有新藥加入研究嗎？您個(gè)人對(duì)這些新藥有何看法？

聶青和教授：乙肝的新藥研發(fā)從沒(méi)停止過(guò)，將會(huì)一直持續(xù)探索，但是短期內(nèi)如果僅僅依賴新藥，想獲得乙肝的臨床治愈，可能性不是很大。

全球乙肝新藥從總體上分為兩個(gè)大類：直接抗病毒和間接抗病毒藥。

直接抗病毒藥，通常是指靶向HBV并干擾其復(fù)制過(guò)程的藥物，比如，目前上市的恩替卡韋、富馬酸替諾韋二吡呋酯（TDF）和和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）就是這樣的藥物。遺憾的是目前尚無(wú)有效清除ccc DNA的藥物。

間接抗病毒藥物的作用原理，是利用和激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊HBV，這類藥物的靈感來(lái)源，是成人急性乙肝病毒感染的自愈過(guò)程，包括人們經(jīng)常聽(tīng)說(shuō)的治療性疫苗、激活先天免疫系統(tǒng)的化合物、誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的藥物、單克隆抗體以及利用最新的基因編輯技術(shù)合成的分子，等等。

記者問(wèn)：最后能否總結(jié)一下您個(gè)人對(duì)乙肝治愈的看法或思考？

聶青和教授：在乙肝新藥遲遲沒(méi)有突破的情況下，應(yīng)該多一些思路。急性乙肝自愈的過(guò)程和機(jī)制是值得我們更深入的研究，加以借鑒。

印象中，有一項(xiàng)對(duì)黑猩猩的研究，在急性HBV感染的自愈過(guò)程中，有很多途徑參與清除HBV，但幾乎所有感染的肝細(xì)胞均能被CD8+T細(xì)胞所清除，只有小部分感染HBV的細(xì)胞會(huì)最終存活下來(lái)，但感染之后所產(chǎn)生的抗HBs能夠防止新的細(xì)胞繼續(xù)感染。

類似的機(jī)制，幾乎自然地發(fā)生在每年成千上萬(wàn)的急性HBV感染人類當(dāng)中。這種乙肝病毒清除的狀態(tài)，目前還沒(méi)有可以利用的治療方法，能夠在慢性乙肝病毒感染患者當(dāng)中“再現(xiàn)”。這個(gè)結(jié)果提示，治療乙肝病毒感染并不一定需要完全清除病毒才能獲得長(zhǎng)期的病毒控制。

盡管如此，治愈性的HBV治療藥物，對(duì)慢性乙肝病毒感染者來(lái)說(shuō)，可能是達(dá)到理想目標(biāo)的更好辦法。如果能誘導(dǎo)出類似于急性HBV感染或部分慢性HBV感染自愈的類似反應(yīng)，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，或許是一個(gè)更安全的治療策略。

對(duì)于CHB的治愈，cccDNA的清除是最直接和有效的策略。目前的抗病毒藥即使長(zhǎng)期服用，也不能清除cccDNA，甚至在體外試驗(yàn)和動(dòng)物模型中都無(wú)法做到。通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子水平的動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，α干擾素可誘導(dǎo)APOBEC依賴的HBV DNA脫氨基作用，這引發(fā)了是否能導(dǎo)致cccDNA持續(xù)減少的關(guān)注。而使用CRISPR/Cas9或其他基因編輯的方法直接靶向cccDNA，在實(shí)驗(yàn)研究中顯示出有前途的結(jié)果，但如何精準(zhǔn)定位肝細(xì)胞、靶向失敗后的效應(yīng)如何避免等問(wèn)題，依然讓人擔(dān)心一些不可預(yù)料的后果。這些風(fēng)險(xiǎn)和困難的存在，使得靶向病毒或宿主蛋白的方法，在影響cccDNA的形成、穩(wěn)定和表達(dá)等方面，仍然需要進(jìn)一步研究。目前基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，使得了解HBV完整的復(fù)制過(guò)程成為可能。

我個(gè)人認(rèn)為以上這些成果和更多正在研究的結(jié)果，都將有助于慢性乙肝的治愈，而cccDNA的清除，可能是唯一有潛力達(dá)到安全、持久的HBV感染治愈的策略。

最后，以屈原的名句作個(gè)結(jié)尾吧：“路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索?！甭砸腋沃斡牡缆愤€很漫長(zhǎng)，可謂任重而道遠(yuǎn)，但是我們不應(yīng)該放棄，未來(lái)是值得期待的。