中藥泡浴治療新生兒ABO溶血性黃疸的效果及對(duì)貧血的影響*

傅靜 ，阮為勇 ，陳園園

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇南京 210028

2 江蘇省中醫(yī)藥研究院 江蘇南京 210028

3 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 陜西咸陽(yáng) 712000

新 生 兒 溶 血 ?。ǎ╤emolytic disease of newborn，HDN）[1]是指由于母嬰血型不合，母體血中產(chǎn)生免疫抗體IgG通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒循環(huán)，發(fā)生同族免疫反應(yīng)而引起溶血的疾病。其中以ABO血型不合最為常見(jiàn)，約占國(guó)內(nèi)HND的85.3%[2]。由于溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞大量破壞，釋放非結(jié)合膽紅素，形成黃疸，過(guò)高的游離膽紅素還可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)生膽紅素腦病，造成永久性腦損傷，甚至死亡[3]；因?yàn)榧t細(xì)胞破壞增加，生成不足，易并發(fā)新生兒貧血，患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、心跳加快、肝脾腫大，甚至全身水腫，對(duì)新生兒未來(lái)的身體發(fā)育及免疫功能均會(huì)帶來(lái)影響[4]。所以，ABO-HND是新生兒高膽紅素血癥及貧血的重要病因之一，西醫(yī)治療上盡快阻斷溶血，積極換血，加快膽紅素代謝，兼顧紅細(xì)胞生成，已獲得了卓越的成效。中醫(yī)方面，早在隋代巢元方《諸病源候論》中就提出“小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下小兒體皆黃，謂之胎疸也”，辨證陽(yáng)黃、陰黃不同，治以清熱利濕退黃和溫中化濕退黃為主，近十幾年來(lái)，在妊娠期[5]、新生兒期[6]使用中西醫(yī)結(jié)合防治HDN也取得一定的成果。中藥泡浴簡(jiǎn)便易操作，藥效易吸收，避免經(jīng)口服用，在兒科應(yīng)用廣泛，本研究初步探討運(yùn)用中藥泡浴聯(lián)合西醫(yī)治療ABO-HND黃疸的臨床效用及對(duì)貧血的影響，以期為黃疸治療提供新方法，為貧血改善提供新思路。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用新生兒學(xué)》（第4版）[7]中新生兒ABO溶血性黃疸的有關(guān)內(nèi)容擬定。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)兒科學(xué)》（第2版）[8]的胎黃篇中濕熱郁蒸型擬定。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的足月兒；②新生兒Apgar評(píng)分≥8分；③家長(zhǎng)家長(zhǎng)知情并簽字同意相關(guān)治療；④需排除存在先天性缺陷患兒以及低出生體重兒；⑤需排除皮膚有潰破感染、患有缺氧缺血性腦病、心肝腎中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥患兒，以及病情嚴(yán)重需換血治療的患兒；⑥需排除母親患有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病以及妊娠期貧血的患兒。該研究項(xiàng)目已通過(guò)江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2 一般資料

共60例，均選自2017年3月—2019年2月于江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院治療者，按住院時(shí)間先后隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各30例。治療組男16例，女14例；生理產(chǎn)21例，剖宮產(chǎn)9例；首胎 15例；胎齡（272.27±6.72）d；出生體重（3270.50±344.85） g；黃疸出現(xiàn)時(shí)間（M=2）d；入院日齡（M=3）d。對(duì)照組男13例，女17例；生理產(chǎn)18例，剖宮產(chǎn)12例；首胎19例；胎齡（273.07±7.15）d；出生體重（3360.67±332.96） g；黃疸出現(xiàn)時(shí)間（M=2）d；入院日齡（M=2）d。以上2組一般資料，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

3 治療方法

2組均予西醫(yī)基礎(chǔ)治療：給予新生兒充分喂養(yǎng)、監(jiān)護(hù)、保暖等常規(guī)措施，維持水電解質(zhì)平衡，積極治療原發(fā)病，置于新生兒黃疸治療箱（浙江寧波戴維醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）中予藍(lán)光照射，間斷照光時(shí)間視黃疸反彈情況而定，盡早給予1次靜注人免疫球蛋白（pH4）（江西博雅生物制藥股份有限公司） 1g/kg，6～8h內(nèi)靜脈滴注，口服5d雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004） 0.5 g/次，2 次 /d，口服 5d 苯巴比妥鈉片（山西云鵬制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023928） 5mg/（kg.d），3 次 /d。

3.1 治療組 在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予自擬中藥泡浴方 （茵陳蒿20 g，梔子10 g，大黃2 g，野菊花10g，桑葉 10g，雞內(nèi)金 8 g，枳殼 8g）加 500 mL 水煮沸 30 min后過(guò)濾去渣倒入藥浴池中，加適量潔凈水，控制水溫38 ～ 40℃，每天 08：00泡浴 1 次，每次 15 min，5d 為1個(gè)療程。

3.2 對(duì)照組 在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，每日08：00予清水泡浴1次，每次15 min。泡浴過(guò)程中2組均貼好臍部防水貼，結(jié)束后擦干，做臍部、臀部等常規(guī)護(hù)理，5d為1個(gè)療程。

4 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療第5天抽取患兒空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血樣送檢本院檢驗(yàn)科，精確記錄血清總膽紅素（TBIL）、RBC、HGB值，EPO值則應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（試劑盒為ab119522，Abcam）測(cè)定；住院期間需每天兩次嚴(yán)密監(jiān)測(cè)經(jīng)皮膽紅素值，及時(shí)處理，同時(shí)記錄光療時(shí)間（h）和住院天數(shù)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，用（±s）表示，若不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)，用M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

療效觀察

1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]擬定。顯效：患兒皮膚及鞏膜黃染明顯消退，發(fā)熱煩躁、奶量及吸吮情況、嘔吐、大便秘結(jié)、小便顏色等明顯好轉(zhuǎn)，TBIL<119.7μmol/L；有效：患兒皮膚及鞏膜黃染部分消退，發(fā)熱煩躁、奶量及吸吮情況、嘔吐、大便秘結(jié)、小便顏色等部分好轉(zhuǎn)，119.7 ≤ TBIL ≤ 171 μmol/L；無(wú)效：患兒皮膚及鞏膜黃染無(wú)明顯消退，發(fā)熱煩躁、奶量及吸吮情況、嘔吐、大便秘結(jié)、小便顏色等無(wú)明顯改善，TBIL> 171 μmol/L。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 治療組有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ζ=-2.136，P=0.033），見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 治療前后2組TBIL比較 治療前2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療后2組均有明顯下降（P<0.01），且治療組顯著低于對(duì)照組 （t=50.59，P=0.044），見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后TBIL比較（±s）

表2 2組治療前后TBIL比較（±s）

組別 例數(shù) 治療前/μmol·L-1 治療后/μmol·L-1治療組 30 271.34±56.52 116.50±28.78對(duì)照組 30 274.64±39.77 136.04±43.06

2.3 治療前后2組光療時(shí)間及住院天數(shù)比較 治療組光療時(shí)間（Ζ=-2.123，P=0.034）、住院天數(shù)（Ζ= -2.735，P=0.006）明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 2組光療時(shí)間及住院天數(shù)比較[M（P25，P75）]

2.4 治療前后2組RBC、HGB、EPO比較 治療前2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），2組治療后均較前明顯下降（P<0.01），且治療后組間比較，治療組RBC（t=2.125，P=0.038）、HGB（t=2.127，P=0.038）顯著高于對(duì)照組，EPO顯著低于對(duì)照組（t=-2.327，P=0.024），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后RBC、HGB、EPO比較（±s）

表4 2組治療前后RBC、HGB、EPO比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 RBC/×1012·L-1 HGB/g·L-1 EPO/mIU·mL-1治療組 30 治療前 4.78±0.80 165.63±12.74 1.05±0.21治療后 4.18±0.84 155.23±14.54 0.63±0.16對(duì)照組 30 治療前 4.82±0.69 167.5±12.99 0.98±0.27治療后 3.79±0.56 146.7±16.47 0.73±0.15

討 論

ABO-HND黃疸歸屬于中醫(yī)學(xué)“胎黃”“胎疸”范疇。《幼科鐵鏡》曰：“胎黃，由妊母感受濕熱，傳于胞胎，故兒新生，面目通身皆黃如金色，壯熱便秘，溺赤?！币蛴谠心杆伢w濕盛或內(nèi)蘊(yùn)濕熱之毒遺于胎兒，或新生兒感受濕熱邪毒，濕從熱化，蒸溢肌膚，發(fā)為陽(yáng)黃，若日久濕郁化火，內(nèi)陷厥陰，見(jiàn)嗜睡、神昏、驚厥、角弓反張等胎黃動(dòng)風(fēng)之變證，則病情危矣，故需盡早予以清熱利濕之法。因新生兒臟腑嬌嫰，相較于藥物內(nèi)服，中藥外治[10]在安全性、實(shí)用性等方面具有一定優(yōu)勢(shì)，中藥泡浴[11]可以加快新陳代謝，有效成分易透過(guò)新生兒皮膚吸收，發(fā)揮功效，同時(shí)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，加快排便，減少肝腸循環(huán)[12-13]。本研究所擬中藥泡浴方化裁于《傷寒論》中的茵陳蒿湯，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明茵陳蒿湯[14]具有保肝的作用。方中君藥茵陳蒿清利脾胃肝膽濕熱，為治療黃疸之要藥，其主要化學(xué)成分[15]是香豆素類(lèi)、黃酮類(lèi)、有機(jī)酸類(lèi)等，可提高肝臟攝取、輸出膽紅素的能力，同時(shí)促進(jìn)膽囊收縮，加快膽紅素排泄；梔子清利三焦之火，引濕熱從小便而去；生大黃清化腸道濕熱，導(dǎo)瘀熱從大便而下；枳殼散結(jié)逐水，雞內(nèi)金健脾消食；野菊花、桑葉清熱解毒入肝經(jīng)，辛香發(fā)散促滲透，諸藥通過(guò)泡浴，協(xié)同增效，共同達(dá)到清熱利濕退黃的功效[16]。

ABO-HND 導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加，易出現(xiàn)貧血，我國(guó)目前仍延用1989年小兒血液會(huì)議中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即新生兒HGB<145g/L，可診斷為新生兒貧血。古麗等[17]報(bào)道108例新生兒ABO溶血病患兒的貧血發(fā)生率高達(dá)71.3%，尤其在12h內(nèi)出現(xiàn)黃疸者，HGB下降更明顯。張春蓮相關(guān)性分析研究發(fā)現(xiàn)[18]新生兒ABO溶血性黃疸出現(xiàn)時(shí)間與貧血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但首次出現(xiàn)黃疸時(shí)間越早，則入院時(shí)總膽紅素水平和血紅蛋白水平越低，所需光療時(shí)間也更長(zhǎng)。結(jié)合本研究，治療后2組患兒RBC、HGB水平均明顯下降（P<0.05），首先考慮溶血導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞速度加快；其次，一般新生兒RBC、HGB于生后數(shù)小時(shí)上升，隨后1周左右降至臍血水平，以后再逐漸下降至2～3個(gè)月，入組患兒入院時(shí)已為生后2～4d，即使5d療程后，也正處于生理性下降區(qū)間，故治療后數(shù)值均下降。但治療組RBC、HGB下降幅度明顯小于對(duì)照組（P<0.05），推測(cè)中藥泡浴治療可能有延緩ABO溶血、推后貧血出血時(shí)間的作用，具體機(jī)制有待發(fā)現(xiàn)。EPO是由腎臟和肝臟分泌的唾液糖蛋白類(lèi)激素，是刺激骨髓造血系統(tǒng)生成紅細(xì)胞的最主要的因子。本研究中2組新生兒治療后血清EPO水平均顯著下降（P<0.05），一方面方面原因可能是新生兒EPO水平自出生后至4～6周處于生理性下降期；另一方原因可能是ABO-HND易并發(fā)感染，而感染、心肌等損傷時(shí)，促使缺氧誘導(dǎo)因子 （H1F）介導(dǎo)產(chǎn)生EPO，增加紅細(xì)胞以提高組織供氧[19]，本研究中部分患兒入院前存在輕度感染，誘導(dǎo)EPO產(chǎn)生，經(jīng)積極治療后，感染情況明顯改善，EPO水平也隨之下降。至于治療組EPO水平下降幅度明顯大于對(duì)照組（P<0.05），我們前期研究已證實(shí)中藥浴方可顯著降低EPO水平[20]，但具體藥物作用機(jī)制尚不明確，考慮與EPO及其受體起負(fù)反饋調(diào)節(jié)紅細(xì)胞數(shù)量的作用[21]有關(guān)，故治療組RBC、HGB下降幅度更小，EPO下降幅度更大，二者負(fù)相關(guān)影響，這也解釋了治療組可延緩溶血、推后貧血的部分原因。

總之，中藥泡浴聯(lián)合西醫(yī)治療新生兒ABO溶血性黃疸療效明確，安全易操作，值得臨床廣泛推廣，對(duì)于降低EPO水平、推后貧血出現(xiàn)時(shí)間的機(jī)制，可能與負(fù)反饋?zhàn)饔糜嘘P(guān)，還有待進(jìn)一步探索。