GMP中間體生產廠房驗證URS的編寫要點

楊睿雅，梁 毅

（中國藥科大學 國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198）

1 概述

在原料藥的生產過程中，GMP的要求隨著工藝的進行，從原料藥生產的早期步驟到最后的步驟、精制和包裝，愈發(fā)嚴格[1]。對于化學合成的原料藥，國際上一般把起始物料首次進入反應過程的時刻作為實施GMP的起點[2]，隨后的步驟包括中間體的生產、分離和純化、物理過程和包裝，GMP的要求不斷增加。根據ICH Q7的定義，中間體是原料藥（Active pharmaceutical ingredients，API）生產階段中獲得的產品，在成為API前，需經進一步的分子改變或純化。在實踐中，醫(yī)藥中間體根據對最終原料藥質量的影響程度，可分為非GMP中間體和GMP中間體。ICH Q7中提及的“中間體”是指企業(yè)確定的原料藥生產開始以后所生產的中間體，即GMP中間體。GMP中間體應在GMP條件下生產，當中間體和原料藥由不同的企業(yè)進行生產時，應由原料藥企業(yè)對GMP中間體生產企業(yè)進行質量審計，以確保最終原料藥的質量。

GMP中間體需在GMP的條件下生產。GMP實施的四個要素包括硬件、軟件、人員和工作現場。硬件設施是藥品生產的基本條件，用于藥品生產的廠房設施能否被合理設計，與藥品質量息息相關。硬件設施的“質量”應通過確認與驗證活動進行控制。我國2010版《藥品生產質量管理規(guī)范》（簡稱《規(guī)范》，下同）第一百三十九條規(guī)定，“企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認”?！按_認”是指“證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動”。在實施過程中，驗證V-模型中的用戶需求說明（User Requirement Specification，URS）是驗證生命周期的起點。2010版《規(guī)范》附錄11“確認與驗證”要求企業(yè)“對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及相關法律法規(guī)要求制定用戶需求”。制定URS的目的是達到符合GMP規(guī)范、安全及環(huán)保等要求，符合國際通用標準及國家相關標準要求，符合生產工藝或產品要求等。

GMP中間體的質量關系到最終API的質量。GMP中間體通常在一般生產區(qū)即非潔凈廠房內進行生產，鑒于中間體生產工藝復雜、易燃易爆、有毒有害等的特點[3]，對中間體生產廠房設計的探討大多關注于EHS方面，但GMP要求同樣重要。本文基于GMP中間體生產的特殊性，對GMP中間體生產廠房URS的編寫進行探討，以指導GMP中間體生產企業(yè)開展工作，保障最終原料藥的質量。

2 廠房驗證URS編寫框架

廠房驗證的URS是從用戶角度對廠房所提出的要求或期望。廠房驗證URS的編寫需結合GMP要求、EHS要求、項目功能定位、工藝、產能等因素綜合考慮，要點如下：①項目背景（項目的功能定位、設計依據標準等）；②產品和工藝要求；③廠址選擇；④總平面布置；⑤車間布置（包括各工序潔凈等級；火災危險性類別；耐火等級；生產、輔助生產、生活和行政部分布局；工藝設備的平、立面布置；人流物流規(guī)劃等）；⑥管道布置；⑦建筑結構；⑧室內裝修；⑨電氣設計；⑩給水排水；11暖通系統(tǒng)；12氣動工程；13消防；14倉儲區(qū)設計；15質控區(qū)設計；16輔助區(qū)設計；17系統(tǒng)施工要求；18系統(tǒng)驗證要求；19文件要求。

下文針對GMP中間體生產的特點，對廠址選擇要求、廠區(qū)總體布局要求、車間布置要求進行討論。

3 GMP中間體生產廠房URS編寫要點

3.1 廠址選擇要求

廠區(qū)位置的選擇是企業(yè)實施GMP的基礎，它是一項較為復雜的、需要考慮多種因素的工作，需對技術經濟方案進行比較后才能確定。廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險，符合區(qū)域總體規(guī)劃和環(huán)境影響評價的要求，符合國家現行土地管理、環(huán)境保護、水土保持等法規(guī)有關規(guī)定，滿足安全生產與衛(wèi)生需求。

對于廠區(qū)自然環(huán)境條件的選擇，可以從空氣環(huán)境、水質、氣候、蟲害等角度提出要求。環(huán)境空氣功能應達到《環(huán)境空氣質量標準》（GB 3095）二類區(qū)標準。由于制藥用水的品質要求是根據藥品質量的工藝要求確定的，因此，廠區(qū)位置的水質條件要求與產品工藝和制水系統(tǒng)的處理能力有關。一般應要求具備自來水管網系統(tǒng)，其水質應符合國家“生活飲用水衛(wèi)生標準（GB 5749）”。在氣候方面，廠址盡量選在氣候適宜，溫濕度不會過高或過低的地方。如在濕度比較大的地方建廠可能會給廠房設施的防霉工作帶來挑戰(zhàn)。另外，選址應能盡量避免鼠害和蟲害。

對于廠區(qū)社會環(huán)境條件的選擇，首先根據醫(yī)藥工業(yè)總圖運輸設計規(guī)范（GB 51047）的要求，廠址應位于城鎮(zhèn)或居住區(qū)的全年最小頻率風向的上風側。通過評估生產過程中是否可能散發(fā)有害氣體，以及事故狀態(tài)下是否會泄漏或散發(fā)有毒、有害、易燃、易爆氣體或液體，進一步縮小廠址的選擇范圍。

在振動和噪聲控制方面，由于廠區(qū)周圍環(huán)境產生的振動和噪聲可能影響擬采購的儀器或設備的使用，或影響產品的生產過程，因此應給出相關儀器或設備的振動和噪聲控制要求，并要求對擬定廠址周圍振源和噪聲源的影響作出評價，以確定該場地用于建設的適宜性。

在交通道路方面，選址宜使物料供應和產品運輸交通便利、通訊方便，具備人流、物流分開的道路，盡量靠近原料來源和用戶。在動力供給方面，選址應確保水、電、氣和其他動力的供給（兩路進電確保電源）。在安全生產方面，廠區(qū)應保持和相鄰企業(yè)及其他設施的安全距離（包括衛(wèi)生要求距離，防火、防爆要求距離等）。此外，應要求選址盡量保證消防通道順暢便捷，便于消防車輛及時到達。洪水、潮水和內澇威脅以及企業(yè)長遠發(fā)展的余地等也可納入考量。

3.2 廠區(qū)總體布局要求

廠區(qū)的總體布局要求可以從總平面布置、豎向設計、廠區(qū)道路設計、管線綜合設計以及綠化設計五個方面進行考慮?；谥虚g體及API生產過程中的特點，廠房的總體布局、道路設置，包括建筑高度和建筑間距等，應首先考慮滿足消防安全的要求。

廠區(qū)一般按照生產、倉儲、質量控制、行政、生活和輔助功能進行劃分和總體布局。運輸量大的車間、倉庫等布置在貨運出入口及主干道附近。在滿足生產、操作、安全和環(huán)保的基礎上，工藝流程應集中布置和控制。經過評估，中間控制實驗室可設在生產區(qū)內。接著可對生產設施、倉儲設施、公用設施、生產管理及其他設施的布置提出要求。原料倉庫應靠近生產車間，按物料流向布置，縮短原料及成品的運送距離，盡量避免原材料和產成品的二次倒運?；瘜W危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施；貯存化學危險品的建筑物不得有地下室或其他地下建筑。易制毒品應設專用倉庫，并有防盜措施。公用設施的布置，宜接近負荷中心或靠近主要用戶，也可布置在生產廠房內，包括變電站、循環(huán)水冷卻設施、三廢處理區(qū)、雨水收集池和消防水收集池、壓縮空氣站、冷凍站、氮氧氣站等。注意三廢處理等有較嚴重污染的區(qū)域應置于廠區(qū)全年最小頻率風向的上風側。生產管理、生活服務設施應位于廠區(qū)全年最小頻率風向的下風側。廠區(qū)出入口數量不宜少于2個并應分開設置人流、貨流出入口。總體布局還應考慮各類振源振動對儀器、設備等的影響。

豎向設計要求可以考慮建筑物室內外地坪高差。對于廠區(qū)道路設計的要求應注意人流物流分開，盡量避免折返迂回運輸，并給出全廠年運輸量需求。管線綜合設計的需求應考慮有可燃性、爆炸危險性、毒性及腐蝕性介質的管道敷設問題，此類管道宜采用地上敷設，且不應穿越與其無關的建筑設施等。

廠區(qū)綠化對于凈化空氣、調節(jié)溫濕度和日曬、防止水土流失等具有重要意義。根據《醫(yī)藥工業(yè)總圖運輸設計規(guī)范》（GB 51047），廠內綠地率一般不應小于15%，且不應大于20%。不同建筑或設施周圍的綠化要求有所不同，因此樹種選擇、種植方式、最小間距等方面應注意區(qū)分。

3.3 車間布置要求

車間布置首先需要根據實際生產的產品特性、工藝等因素，評估廠房設施設備能否多產品共用。綜合考慮產品的爆炸性、光/紫外線敏感度、吸濕性、流動性、可清潔性、化學反應能力和EHS高風險等提出細化的設計需求。生產區(qū)和貯存區(qū)都應留有足夠的空間，以避免污染、交叉污染、混淆、差錯等的發(fā)生。車間布置應滿足《工業(yè)企業(yè)設計衛(wèi)生標準》（GBZ1）、《工業(yè)企業(yè)噪聲控制設計規(guī)范》（GB/T 50087）、《化工企業(yè)安全衛(wèi)生設計規(guī)范》（HG 20571）、《建筑設計防火規(guī)范》（GB50016）等規(guī)范和標準要求。以下從人流物流規(guī)劃、平面布局設計、設備布置三個方面進行探討。

3.3.1 人流物流規(guī)劃

車間布置首先應防止人流物流的混雜和交叉污染。在物料的流動性允許的情況下，物料的傳輸推薦利用重力作用在密閉的系統(tǒng)或管路中進行，以減少或避免生產工序間的操作。URS中可給出車間客梯和貨梯的設置需求，并說明其用途。

3.3.2 平面布局設計

在平面布局設計方面，工藝布局應按生產流程要求做到布置合理、緊湊、便于操作，操作單元的邏輯流安排合理，避免交叉往返。GMP的核心在于防止污染和交叉污染，因此生產防護級別的確定是車間布置的一項重要工作。ICH Q7 5.15規(guī)定，“應盡量使用封閉或密閉的設備。當使用開放性設備或設備處于開放狀態(tài)時，應當采取適當的預防措施將污染的危險性降至最低?！蔽覈?010版《規(guī)范》附錄1“原料藥”第七條也有類似的規(guī)定。另外，“原料藥”附錄第三條要求，“非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環(huán)境應當按照D級潔凈區(qū)的要求設置”。GMP中間體通常在一般生產區(qū)（非潔凈區(qū)）進行生產，但其生產過程是可能存在暴露工序的，對于GMP中間體生產過程的防護級別，各國法規(guī)未做出具體要求。建議可以參考ISPE指 南Volume1-Active Pharmaceutical Ingredients（Second Edition/June 2007）[4]結合具體的產品生產過程，對潛在污染進行風險評估，以判斷防護級別并確定具體的防護措施。

ISPE指南將原料藥生產的防護級別分為三級，分別為一級——一般的（general）、二級——保護的（protected）和三級——受控的（controlled）。防護級別需要根據外部污染評估的結果確定。外部污染來自于原料藥或中間體暴露時所處的外部環(huán)境。生產操作可能暴露的（exposed/open）、密閉的（not exposed/closed）或者短時暴露的（briefly exposed/briefly open）。如果在操作過程中工藝容器僅僅敞開了非常短的時間（幾秒鐘），比如取樣或者投料等，可以認為這種操作屬于短時暴露。外部污染評估流程見圖1（針對非無菌原料藥）。

圖1 外部污染評估流程圖

污染評估問題1用于判斷風險發(fā)生的可能性（表1），在表1中只要有一個問題回答為“是”意味著風險發(fā)生的可能性較高。投料、轉移物料、取樣、托盤干燥器出料等是比較常見的可能暴露的操作。

表1 污染評估問題1——判斷風險發(fā)生的可能性

任何外部污染都可能對API的質量造成影響，污染評估問題2用于判斷風險影響（關鍵的還是非關鍵的）（表2）。若表2中的Q3回答為“是”，意味著風險影響為“關鍵的”；若對Q1或Q2的回答為“是”，意味著風險影響為“關鍵的”的可能性較高。對于外部污染，關鍵性操作往往發(fā)生在或緊隨著最終API的分離過程。

表2 污染評估問題2——判斷風險影響

若風險影響為“關鍵的”的可能性較高，應考慮通過重新設計等方式消除風險（比如通過引入能夠去除外部污染的工藝）。若風險無法消除，應通過使用恰當的防護級別（措施）等方式盡量減緩風險帶來的影響。

判斷出的保護級別將被用于確定采用何種保護措施（如車間布置考慮、建筑材料選擇考慮等）對生產過程進行保護。下文僅討論對車間布置的要求。暴露工序可以采取的保護措施包括：在產品暴露的同一區(qū)域內只進行同一產品的同一操作；空間隔離；在敞開系統(tǒng)中采用防護設施（遮蓋物、隔離操作箱、隔離裝置等）；合理的管路設計（若無適當的保護措施，管道不直接位于敞開的人孔或出料口的上方）；過濾工藝氣體和工藝溶劑等。對于輔助區(qū)域的布置要求：①若在生產區(qū)內設置中間控制區(qū)域，應進行充分評估，確保生產操作不影響檢驗結果的準確性，檢驗操作對生產也不應有不利影響。應在中間控制區(qū)域與二級/三級防護區(qū)域之間設置中間區(qū)域。②物料分配間要求：若待分配物料將用于關鍵工藝步驟，且分配操作未在密閉系統(tǒng)中進行，則分配間應至少為二級防護。③取樣間要求：若未使用封閉系統(tǒng)取樣，則取樣間的保護級別應等于或大于其生產階段所需的保護級別。④盥洗室不得與生產區(qū)和倉儲區(qū)直接相通，但應便于到達。⑤維修間應當盡可能遠離生產區(qū)。⑥辦公室、休息室與二級防護的工藝流程區(qū)域之間應至少分隔一個中間區(qū)域（房間、走廊等）（三級為兩個，下同）。但需注意，辦公室、休息室等不應設置在甲、乙類廠房內。⑦非潔凈電梯與二級防護的工藝流程區(qū)域之間應至少分隔一個中間區(qū)域（房間、走廊等）。

需要說明的是，上述防護級別僅從GMP的角度討論問題，需要綜合EHS等需求最終確定防護措施。

平面布局設計還應根據各物料OEB級別（職業(yè)暴露等級）等數據確定職業(yè)防護措施。對于有爆炸危險的甲、乙類生產部位，宜布置在單層廠房靠外墻的泄壓設施或多層廠房頂層靠外墻的泄壓設施附近。甲乙類生產廠房不應設置在地下或半地下，員工宿舍嚴禁設置在廠房內。URS中還應給出車間定員表（行政管理、技術人員、車間分析人員、崗位操作工人、輔助工人；最大班人數；男女比例）、各功能間名稱及數量需求等。

3.3.3 設備布置

設備布置應當滿足設備的使用、清潔、消毒（如有）和維護等要求。若采用重力流設計，設備可采用三層式布置，比如將主要設備（如反應器）布置在上層，主要分離設備（如離心機）布置在中層，貯槽及干燥設備布置在下層，或其他類似設計[5]。設備布置應充分考慮工業(yè)衛(wèi)生要求，應能創(chuàng)造良好的采光條件，盡可能做到使工人背光操作；高大設備盡量避免靠窗設置，以免影響采光；在滿足工藝流程要求的前提下，高噪聲設備宜相對集中布置等。另外，為滿足蟲害控制要求，設備布置應能盡量避免灰塵在設備下方和周圍積累。

4 結語

質量源于設計。一個良好的URS是進行后續(xù)驗證工作的基礎。GMP中間體的質量與最終API的質量密切相關，中間體生產廠房的驗證工作是GMP實施的重要一環(huán)。對于GMP中間體的生產，應盡可能采用密閉化設備及操作，減少敞口式或打開設備進行操作的方式，以有效避免人員操作及環(huán)境對產品造成的污染。廠房驗證過程中應兼顧GMP要求、EHS要求、項目功能定位、工藝、產能等要求，最大限度地保障產品質量。