32例晚期肺癌免疫治療短期療效及安全性分析

田田 徐軻 李明 張志紅

肺癌發(fā)病率及死亡率在惡性腫瘤中排首位，由于缺乏相對敏感性及特異性檢查手段，肺癌確診時(shí)往往已處于晚期，失去最佳手術(shù)機(jī)會[1]。晚期肺癌含鉑雙藥化療有效率僅20%左右[2]，隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代到來，靶向治療為驅(qū)動(dòng)基因突變患者帶來生存獲益[3-5]。對于驅(qū)動(dòng)基因陰性或經(jīng)靶向治療后進(jìn)展患者，免疫治療成為新的治療手段。前期臨床研究表明肺癌患者接受免疫治療獲得了無進(jìn)展生存期(Progression Free Survival PFS)及總生存期(Overall Survival OS)的優(yōu)勢，且不良反應(yīng)與化療相比未見明顯增加。但不同于臨床研究，臨床實(shí)際中受患者年齡、體力評分等各因素影響，其有效性及安全性可能與臨床研究所報(bào)道產(chǎn)生一定偏差，現(xiàn)就將我院2019年1月至2020年12月接受免疫治療的32例晚期肺癌作出如下總結(jié)。

資料與方法

一、一般資料

本研究為回顧性研究，共分析安徽省腫瘤醫(yī)院呼吸腫瘤科32例晚期肺癌臨床資料。通過查閱電子病歷方式收集患者年齡、性別、吸煙史、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncolog y Group, ECOG)評分、病理、治療方案等信息。并通過住院病歷、門診系統(tǒng)、電話隨訪患者不良反應(yīng)及近期療效。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均為組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺癌 (2)均為美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第八版分期為Ⅲb期或Ⅳ期；(3)均接受帕博利珠單抗或度伐利尤單抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過程中接受中藥治療者；(2)臨床資料不完善者。

三、治療方案

14例接受帕博利珠單抗(默沙東，進(jìn)口藥品注冊號JS20150049)200mg/次,靜脈滴注，每3周1次；18例接受度伐利尤單抗(阿斯利康，進(jìn)口藥品注冊號JS20190002)10mg/kg，靜脈滴注，每3周1次。均采取帕博利珠單抗或度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合化療的治療方案。

四、短期療效評估

接受免疫治療2周期后開始評估，臨床療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版本評估，分為：完全緩解(Complete Response, CR)、部分緩解(Partial Response,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable Disease,SD)以及疾病進(jìn)展(Progressive Disease,PD)?？陀^緩解率ORR為CR+PR例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率DCR為CR+PR+SD例數(shù)/總例數(shù)。

五、不良反應(yīng)隨訪

采取查閱住院、門診電子病例或電話隨訪方式，詳細(xì)記錄患者接受免疫治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良事件按照美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteriaf or Adverse Events, NCI- CTCAE)5.0版分級評估。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用中位數(shù)、最大值和最小值，計(jì)數(shù)資料為頻數(shù)和百分比，帕博利珠單抗和度伐利尤單抗療效差異采用卡方檢驗(yàn)。PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析法。認(rèn)為P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、經(jīng)免疫治療晚期肺癌人群特征分析

一共納入32例晚期肺癌為研究對象，男性28例，女性4例；大部分ECOG評分為≤1分(27例，84.4%)；21例患者既往有吸煙史(65.6%)；其中小細(xì)胞癌14例，鱗癌10例，腺癌6例，腺鱗癌1例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；分期以Ⅳ期為主(28例，87.5%)；一線使用免疫抑制劑為14例，二線及以后為18例；其中接受帕博利珠單抗14例，度伐利尤單抗18例；大部分為聯(lián)合用藥(30例，93.8%)。32例患者其中7例合并原發(fā)性高血壓病，2例合并肺氣腫、肺大泡，2例合并2型糖尿病，1例合并慢性阻塞性肺病，1例合并乙型病毒性肝炎，均未合并自身免疫性疾病或其他惡性腫瘤(見表1)。

表1 32例接受免疫治療晚期肺癌人群特征分析

二、短期療效

截止至隨訪日期，32例患者均接受2個(gè)周期以上的免疫治療，都完成至少1次腫瘤評估。其中10例患者達(dá)到PR，14例患者達(dá)到SD，8例患者出現(xiàn)PD，無患者達(dá)到CR。ORR為：31.2%(10/32)，DCR為：75.0%(24/32)?；颊呓邮芘敛├閱慰古c度伐利尤單抗在療效上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。具體(見表2)。32例患者中肺部腫瘤消退最高達(dá)80.0%(與基線相比)，為1例二線經(jīng)帕博利珠單抗單藥治療的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，療效評估達(dá)PR后一共接受15次維持治療，在治療過程中未出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。接受度伐利尤單抗的患者肺部腫瘤消退最高達(dá)78.0%，為1例晚期小細(xì)胞肺癌。具體(見圖1)。32例患者PD-L1(Programmed cell Death Ligand-1)高表達(dá)(≥50%)6例，PD-L1低表達(dá)(1%～50%)為6例；PD-L1陰性(<1%)7例；狀態(tài)不明為13例。采用Spearman相關(guān)分析顯示PD-L1狀態(tài)與肺部腫瘤變化并無顯著相關(guān)性(P>0.05)，具體(見圖2)。

表2 32例晚期肺癌免疫治療近期療效[n(%)]

圖1 32例晚期肺癌免疫治療后肺部腫瘤變化

圖2 32例患者肺部腫瘤變化與PD-L1狀態(tài)

三、安全性

在所有接受免疫治療的32例患者中,28例患者出現(xiàn)任意級別irAEs，其發(fā)生率為87.5%(28/32)。其中1～2級riAEs發(fā)生率為59.4%(19/32)，3～5級為28.1%(9/32)。所有級別irAEs最常見為疲勞(50.0%，16/32)，3～5級最常見為免疫相關(guān)性肺炎(9.4%，3/32)，其次為免疫相關(guān)性肝損害(轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素增高)、甲狀腺功能減退、心肌炎、疲勞等。具體(見表3、圖3)。其中出現(xiàn)2例因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡的病例，分別為1例晚期肺腺鱗癌，一線接受帕博利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑化療，2個(gè)療程療結(jié)束后效評估PR。在接受第3療程治療過程中出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，予以激素沖擊治療無效死亡；1例晚期小細(xì)胞肺癌，一線接受度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷、卡鉑化療，2療程后療效評估PR，在第2療程結(jié)束10天后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素急劇增高，考慮免疫相關(guān)性肝炎，予以糖皮質(zhì)激素沖擊后癥狀未見改善，經(jīng)搶救無效死亡。

表3 免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)匯總[n(%)]

圖3 任意級別irAE比較

討 論

肺癌在經(jīng)歷傳統(tǒng)含鉑雙藥化療后,現(xiàn)如今已迎來了全新的免疫治療的時(shí)代。前期研究顯示免疫抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌ORR為47.6%～60%，二線ORR為16.6%[6-7]。本次研究中32例晚期肺癌患者其ORR為31.2%、DCR為75.0%，ORR低于臨床研究所報(bào)道一線療效，但明顯優(yōu)于二線療效，考慮其原因可能為納入患者中有較大一部分為二線及后線治療所致。此次研究中1例低分化神經(jīng)內(nèi)分泌患者在使用帕博利珠單抗后腫瘤病灶縮小80.0%，目前已維持治療15周期，且治療過程中未見相關(guān)并發(fā)癥，生存狀態(tài)良好，基本回歸社會。在免疫治療療效預(yù)測因子方面，前期有研究發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效與PD-L1表達(dá)呈一定的相關(guān)性，PD-L1表達(dá)越高，臨床獲益越明顯[8]，但在另一項(xiàng)研究checkmate159則發(fā)現(xiàn)經(jīng)免疫單藥新輔助治療后，獲得病理緩解(Major Pathological Response,MPR)的患者其PD-L1表達(dá)無明顯差異性[9]。而對于本次研究中，32例患者其PD-L1的表達(dá)與臨床療效同樣也無明顯相關(guān)性。但本次樣本量小，且部分患者PD-L1狀態(tài)不明，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏差。

免疫抑制劑在獲得良好的臨床療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)同樣也不容忽視。不同于傳統(tǒng)化療所帶來的惡心、嘔吐、血細(xì)胞下降等常見不良反應(yīng)。因免疫抑制劑主要為抑制T細(xì)胞的活性，因此在治療的過程中可能會造成自身免疫系統(tǒng)活性的增高，進(jìn)而帶來全身多系統(tǒng)的損害[10]。前期文獻(xiàn)報(bào)道，免疫抑制劑聯(lián)合化療所有級別irAEs發(fā)生率為98%～99.8%，3級以上irAEs發(fā)生率為62%～67.2%，致死性不良反應(yīng)發(fā)生率為5%～6.7%。最常見為內(nèi)分泌、皮膚相關(guān)不良反應(yīng)，3～5級不良反應(yīng)則以免疫性肺炎、肝炎、心肌炎為主[11]。此次研究的32例患者任意級別irAEs發(fā)生率為87.5%，其中3～5級為28.1%，致死性為6.3%。所有級別中最常見不良反應(yīng)為疲勞(16，50.0%)、免疫相關(guān)性皮膚損害(9，28.1%)，大部分為1～2級，僅出現(xiàn)1例3級以上疲勞，予以糖皮質(zhì)激素對癥處理后癥狀迅速改善。3級上不良反應(yīng)主要為免疫相關(guān)性肺炎(3，9.4%)、免疫相關(guān)性肝炎(2，6.3%)。此次研究并未出現(xiàn)前期未曾報(bào)道的不良反應(yīng)。

有文獻(xiàn)報(bào)道免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率約為3%～5%，3級以上發(fā)生率為1.5%，通常出現(xiàn)在免疫抑制劑使用后數(shù)月[12]。臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難，部分患者可能伴有發(fā)熱。體格檢查可見呼吸急促，兩肺聞及velcro啰音。肺部CT多以兩肺多發(fā)磨玻璃狀、斑片狀陰影為主。此次觀察的32例患者有6例(18.8%)出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎，其中有3例(9.4%)為3級以上。發(fā)生率高于臨床研究報(bào)道。有回顧性研究報(bào)道，真實(shí)世界中免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率顯著高于臨床研究[13]。這與此次研究結(jié)果相一致。此6例患者均出現(xiàn)咳嗽、咳痰，2例出現(xiàn)喘息、呼吸困難，1例出現(xiàn)發(fā)熱。大部分患者予以糖皮質(zhì)激素處理后癥狀改善，肺部陰影消散。其中1例患者出現(xiàn)4級免疫相關(guān)性肺炎，予以大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后療效不佳，迅速發(fā)展為呼吸衰竭，后經(jīng)搶救無效死亡。有報(bào)道提出對于肺癌免疫治療其免疫相關(guān)性肺炎明顯高于其他實(shí)體瘤，可能與肺癌患者既往抽煙及肺部其他慢性疾病相關(guān)[14]。而該患者既往合并有慢性阻塞性肺病史，且存在大量吸煙史(40包年)，臨床特點(diǎn)及疾病發(fā)展與前期研究相符。這提示肺癌合并大量吸煙史且有肺基礎(chǔ)疾病患者在使用免疫抑制劑時(shí)應(yīng)警惕免疫性肺炎的發(fā)生。

免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生率約為5%～10%，3級以上為1%～2%，聯(lián)合治療的發(fā)生率顯著高于免疫抑制劑單藥治療，發(fā)生的時(shí)間在免疫抑制劑使用后數(shù)周至數(shù)月不等[15]。臨床癥狀通常比較隱匿，以納差、乏力為主，部分患者可完全無臨床癥狀，出現(xiàn)膽紅素增高可見有明顯皮膚、鞏膜黃染。此次研究共5例(15.7%)者出現(xiàn)免疫相關(guān)性肝損害，其中3級以上為2例(6.3%)，發(fā)生率較免疫單藥相比稍有增高，可能與患者均聯(lián)合化療相關(guān)。值得注意的是，2例3級以上的病例均為轉(zhuǎn)氨酶伴有膽紅素增高。其中1例小細(xì)胞肺癌患者在使用度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷、卡鉑化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素急劇增高，迅速死亡。而單純轉(zhuǎn)氨酶增高的患者予以糖皮質(zhì)激素治療后癥狀均得到緩解，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至正常水平。這提示我們出現(xiàn)膽紅素增高時(shí)應(yīng)引起臨床高度重視，在激素沖擊治療不佳情況下應(yīng)積極進(jìn)行多學(xué)科會診。

總體而言，此次觀察的32例經(jīng)免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌，其療效與前期報(bào)道相類似；不良反應(yīng)發(fā)生率較前期研究無明顯增高，且未出現(xiàn)之前未曾報(bào)道的不良反應(yīng)，安全性良好。但免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率明顯高于臨床研究，這值得臨床引起重視，對于存在免疫相關(guān)性肺炎高危因素的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用免疫抑制劑。綜上，肺癌免疫治療具有較好的臨床療效及安全性，但本次研究樣本量較小，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的偏差，期望后期有更大樣本的研究以進(jìn)一步探討免疫治療在晚期肺癌中的作用及安全性。