達(dá)格列凈對肥胖相關(guān)性2型糖尿病伴NAFLD患者肝纖維化的影響

王彩燕，黃建偉，韋玉和

（江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院內(nèi)科，江蘇 武進(jìn) 213002）

非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 是指患者在無長期、過量飲酒史的情況下，出現(xiàn)的以肝細(xì)胞脂肪過量貯積和肝臟脂肪變性為主要特征的一組臨床綜合征。此病已經(jīng)成為我國發(fā)病率最高的慢性肝臟疾病，同時也是導(dǎo)致普通體檢者出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常的主要原因[1]。有調(diào)查結(jié)果[2]顯示，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者是NAFLD的高發(fā)人群。NAFLD在T2DM患者中的發(fā)病率可達(dá) 55.5%左右。另有調(diào)查結(jié)果[3]顯示，NAFLD在肥胖相關(guān)性2型糖尿病（obesity-related type 2 diabetes，OR-T2DM）患者中的發(fā)病率更高，可達(dá)60%～70%。OR-T2DM患者在罹患NAFLD后，不僅會出現(xiàn)血糖指標(biāo)升高的情況，還會出現(xiàn)血壓指標(biāo)、肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)異常的情況，從而增加其治療的難度。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium -glucose linked transporter-2，SGLT-2) 抑制劑，具有抑制葡萄糖重吸收、降甘油三酯（triacylglycerol，TG）、降血壓、降尿酸、改善肝功能等作用，因此非常適合OR-T2DM伴NAFLD的患者使用[4-5]。本次研究主要探討達(dá)格列凈對OR-T2DM伴NAFLD患者肝纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象為2019年1月至2019年12 月期間江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院收治的104例OR-T2DM伴NAFLD患者。這104例患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）病情符合《中國2型糖尿病防治指南》( 2017年版)中規(guī)定的OR-T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2）病情符合《中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組非酒精性脂肪肝病診療指南》（2018年更新版）中規(guī)定的NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。3）年齡為25～70歲。4）糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1C）的水平≥7.5%。5）體重指數(shù)(body mass index ，BMI)≥25 kg/m2。6）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase ，ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase， AST)的水平超過正常值，但在正常值上限的2.5倍以內(nèi)。7）簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）患有1型糖尿病或成人隱匿性免疫性糖尿病。2）女性患者處于妊娠期或哺乳期。3）合并有嚴(yán)重的心、腦、腎功能障礙。4）合并有嚴(yán)重的感染性疾病或患有惡性腫瘤。5）生活不能自理或治療依從性不佳。6）合并有糖尿病急性并發(fā)癥。7）患有病毒性肝炎或自身免疫性肝病。將這104例患者分為觀察組和對照組，每組各52例患者。兩組患者的基線資料見表1。兩組患者的基線資料相比，P＞0.05，存在可比性。在本次研究的過程中，觀察組患者中有1例（1.92%）患者脫離研究，對照組患者中有3例（5.77%）患者脫離研究，兩組患者中脫離研究的人數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P＞0.05。本次研究獲得了江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 方法

兩組患者均使用二甲雙胍緩釋片進(jìn)行常規(guī)治療。二甲雙胍緩釋片的用法為：口服，2000 mg/次，1次/d。在進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給觀察組患者加用達(dá)格列凈，給對照組患者加用格列齊特。達(dá)格列凈的用法為：口服，10 mg/次，1次/d。格列齊特的用法為：口服，30～60 mg/次，1次/d。兩組患者在使用上述藥物治療效果不理想的情況下，可根據(jù)餐后2小時血糖（2-hour post-meal blood glucose，2hPBG）的水平，加用拜糖平進(jìn)行治療。拜糖平的用法為：口服，50～150 mg/次，1次/d。兩組患者在治療期間均不使用保肝藥和調(diào)脂藥，其治療時間均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療12周后，觀察并比較兩組患者空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）的水平、2hPBG的水平、HbA1c的水平、血尿酸的水平、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）的水平、TG的水平、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein ，LDL-C）的水平、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein，HDL-C）的水平、收縮壓（systolic blood pressure ,SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure ，DBP）、BMI、血清ALT的水平、AST的水平、Ⅳ型膠原（Collagen Ⅳ，C-Ⅳ）的水平、透明質(zhì)酸（yaluronic acid，HA）的水平、層黏蛋白（laminin，LN）的水平，同時觀察兩組患者發(fā)生低血糖的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者各項血糖指標(biāo)和血尿酸水平的比較

治療前，兩組患者FBG、2hPBG、血尿酸的水平及HbA1c相比，P＞0.05。治療12周后，兩組患者FBG、2hPBG的水平及HbA1c均較治療前有明顯的下降，但組間相比，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血尿酸的水平均低于治療前，且觀察組患者治療前后血尿酸水平的差值低于對照組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者各項血糖指標(biāo)和血尿酸水平的比較（±s ）

表2 治療前后兩組患者各項血糖指標(biāo)和血尿酸水平的比較（±s ）

組別（n=52） FBG（mmol/L） 2hPBG（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 8.58±1.43 5.77±0.65 2.81±0.92 16.32±2.05 8.44±1.12 7.87±3.25對照組 8.71±1.79 5.68±0.57 3.03±0.98 15.74±2.12 8.81±1.31 7.93±3.51 t值 0.433 0.735 1.158 1.384 1.511 1.39 P值 0.666 0.464 0.249 0.169 0.134 0.168組別（n=52） HbA1C（%） 尿酸（μmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 8.23±0.45 6.50±0.46 1.73±0.72 388.52±59.43 376.68±44.46 11.83±8.86對照組 8.29±0.36 6.34±0.56 1.95±0.81 388.26±48.75 381.58±52.87 1.12±1.84 t值 0.734 1.564 1.437 0.758 0.502 8.29 P值 0.465 0.121 0.154 0.45 0.617 0.001

2.2 治療前后兩組患者各項血脂指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的各項血脂指標(biāo)相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血清TG的水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清TG的水平及治療前后血清TG水平的差值均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者各項血脂指標(biāo)的比較（±s ）

表3 治療前后兩組患者各項血脂指標(biāo)的比較（±s ）

組別（n=52） TC（mmol/L） TG（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 5.62±0.90 5.42±0.87 0.20±0.15 3.11±0.57 1.96±0.43 1.15±0.62對照組 5.80±0.93 5.58±0.86 0.22±0.19 3.02±0.53 2.57±0.49 0.45±0.34 t值 0.984 0.925 0.585 0.813 6.624 6.961 P值 0.328 0.357 0.559 0.418 0.001 0.001組別（n=52） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）觀察組 治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值對照組 3.98±0.94 3.57±0.85 0.41±0.25 1.13±0.24 1.19±0.33 0.06±0.10 t值 4.11±1.02 3.69±0.88 0.42±0.27 1.13±0.35 1.16±0.42 0.03±0.08 P值 0.663 0.694 0.192 1.043 0.389 1.652

2.3 兩組患者治療前后血壓指標(biāo)、BMI和肌酐水平的比較

治療前，兩組患者SBP、DBP、BMI和肌酐水平的水平相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者SBP、DBP、BMI均較治療前有所下降，其中觀察組患者的BMI及治療前后SBP、DBP、BMI的差值均低于對照組患者，P＜0.05。治療后，兩組患者肌酐的水平及治療前后肌酐水平的差值相比，P＞0.05。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血壓指標(biāo)、BMI和肌酐水平的比較（±s ）

表4 兩組患者治療前后血壓指標(biāo)、BMI和肌酐水平的比較（±s ）

組別（n=52） SBP（mmHg） DBP（mmHg）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 142.78±11.04 137.83±13.34 4.95±2.98 84.50±8.63 84.27±7.84 0.23±0.34對照組 144.22±12.21 141.92±10.56 2.31±1.74 83.67±8.54 85.42±9.12 1.75±1.36 t值 0.619 1.696 5.382 0.483 0.677 7.735 P值 0.537 0.093 ＜0.001 0.63 0.5 ＜0.001組別（n=52） BMI（kg/m2） 肌酐（mmol/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 28.28±1.54 27.24±1.32 1.04±0.67 86.74±7.53 85.79±8.15 0.95±0.72對照組 28.56±1.48 28.17±1.51 0.39±0.46 87.136±7.62 86.89±6.87 0.75±0.35 t值 0.926 3.283 5.634 0.409 0.728 1.755 P值 0.357 0.001 0.001 0.683 0.468 0.082

2.4 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平相比較，P＞0.05。治療12周后，兩組患者血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ的水平均低于治療前，且觀察組患者血清AST、ALT、HA、LA的水平及治療前后血清AST、ALT、HA、LA及C-Ⅳ水平的差值均低于對照組患者，P＜0.05。詳見表5。

表5 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標(biāo)的比較（±s ）

表5 治療前后兩組患者各項肝功能和肝纖維化指標(biāo)的比較（±s ）

ALT（IU/L）組別（n=52） AST（IU/L）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 64.53±13.46 54.43±12.47 10.09±6.87 70.42±12.12 57.83±13.45 12.58±8.76對照組 66.21±11.97 59.72±11.98 6.49±3.87 68.43±11.87 63.74±14.03 4.69±3.55 t值 0.659 2.02 3.211 0.829 2.151 6.177 P值 0.511 0.046 0.002 0.409 0.034 0.001組別（n=52） HA（ng/mL） LA（ng/mL）治療前 治療12周后 差值 治療前 治療12周后 差值觀察組 85.22±20.71 70.71±11.25 15.52±11.22 78.97±15.65 67.24±10.57 11.72±9.21對照組 80.16±18.65 75.28±10.14 4.88±2.79 74.87±16.24 73.16±9.35 1.72±2.34 t值 1.282 2.131 6.448 1.129 2.035 7.374 P值 0.203 0.036 0.001 0.262 0.045 0.001組別（n=52） C-Ⅳ（ng/mL）治療前 治療12周后 差值觀察組 78.56±17.26 66.24±15.57 12.32±9.56對照組 75.23±18.43 71.29±14.06 3.93±2.77 t值 0.933 1.823 5.908 P值 0.353 0.071 0.001

2.5 兩組患者發(fā)生低血糖情況的比較

治療期間，觀察組患者人均低血糖的發(fā)生次數(shù)為(1.44±1.08）次/月，對照組患者人均低血糖的發(fā)生次數(shù)為(1.53±1.17)次/月，二者相比，P＞0.05。治療期間，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的低血糖。

3 討論

NAFLD是OR-T2DM患者常見的并發(fā)癥。導(dǎo)致ORT2DM患者并發(fā)NAFLD的原因包括以下兩個方面：1）ORT2DM患者常存在胰島素抵抗。這種情況會導(dǎo)致其血液中游離脂肪酸的含量增加，從而使大量的脂肪酸被肝臟攝取并儲存，進(jìn)而形成NAFLD[1，7]。2）肥胖是引起 NAFLD 的獨立危險因素。有調(diào)查資料顯示[8-9]，BMI＜25 kg/m2的人患NAFLD的幾率僅為16.4%，BMI＞30 kg/m2的人患NAFLD的幾率為75.8%，BMI＞40 kg/m2的人患NAFLD的幾率高達(dá)96%。鑒于OR-T2DM和NAFLD之間的因果關(guān)系，臨床醫(yī)生在對OR-T2DM伴NAFLD患者進(jìn)行治療時，應(yīng)盡量選擇具有抑制NAFLD進(jìn)展作用的降糖藥。

達(dá)格列凈是臨床上治療OR-T2DM伴NAFLD的常用藥。該藥屬于SGLT-2抑制劑。有研究[5,10]證實，達(dá)格列凈具有降低血清TG的水平、減少內(nèi)臟中脂肪的含量、增加血液中高密度脂蛋白膽固醇含量的作用。Eriksson等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不僅能降低OR-T2DM患者的BMI，減少其腹部脂肪的含量，還能降低其血清中ALT、AST和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等肝臟損傷標(biāo)志物的水平。HANNAH等[12-13]的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈具有降體重的作用。而NAFLD 患者的體重若能下降10%左右，就能有效地抑制甚至逆轉(zhuǎn)其脂肪肝和肝纖維化的進(jìn)程。史曉荻等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈具有改善血管內(nèi)皮功能和肝臟微循環(huán)的作用。這一作用對NAFLD患者的病情具有抑制作用。相關(guān)的動物研究[15-16]表明，達(dá)格列凈可有效地改善NAFLD患者肝臟脂肪變性的情況，從而抑制其病情的進(jìn)展。

在本次研究中，觀察組患者中有1例患者脫離研究。該例患者為女性，其脫離研究的原因為發(fā)生了尿路感染，需要使用會對本次研究結(jié)果產(chǎn)生影響的抗生素進(jìn)行治療。對照組患者中有3例患者脫離研究。其中有1例患者脫離研究的原因為在治療的過程中，其ALT及AST的水平升高并超過正常值的2.5倍。有1例患者脫離研究的原因為出現(xiàn)了嚴(yán)重的用藥反應(yīng)（胃腸道不適）。有1例患者脫離研究的原因為工作忙，不能及時完善相關(guān)資料。上述情況未對本次研究的結(jié)果產(chǎn)生影響。

本次研究的結(jié)果證實，用達(dá)格列凈對OR-T2DM伴NAFLD患者進(jìn)行治療可有效地降低其血壓、尿酸、血脂、肝功能指標(biāo)和肝纖維化指標(biāo)的水平，改善其BMI，抑制其肝纖維化的進(jìn)程。